Пути преодоления тканевой несовместимости
Появляются все более новые селективные в отношении трансплантационного иммунитета иммуносупрессоры-блокаторы иммунофилинов – грибковые макролидные антибиотики (циклоспорины, рапамицин), но даже они не решают иммунологические проблемы. Поэтому при возможности прибегают и к антигенному подбору доноров, и к иммуносупрессивной терапии. На сегодняшний день единственный способ полностью обойти этот барьер: 1) изотрансплантаты (от однояйцевых близнецов и клонов); 2) аутотрансплантаты (от самого индивида).
Трансплантация в эксперименте
Клеточная терапия путем введения в организм пациента его собственных донорских фетальных или костномозговых стволовых клеток, которые затем дифференцируются на месте в клетки, подлежащие замещению.
· Собственные стволовые клетки у взрослых очень редки (1:2 000 000) и их трудно выделить.
· Фетальные тоти-потентные клетки сохраняют следовую экспрессию антигенов ГКГС и могу отторгаться
Поэтому сегодня исследования направлены на терапевтическое клонирование – введения ядер клеток пациента в ооциты, затем культивирование гибридных клеток до стадии бластоцисты, на которой используются как совместимые стволовые клетки.
Механизмы приживления и отторжения трансплантата
Механизм приживления
Трансплантат приживляется, только если все его антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКСrus/MHCeng) присутствуют у реципиента, иначе возникает реакция отторжения.
|
|
|
Набор антигенов ГКГС наследуется кодоминанто, всем локусам ГКГС свойственен множественный аллелизм (существование более двух аллеллей одного гена, как в групках кровки). Поэтому совпадение по гаплотипу (совокупность аллелей на локусах одной хромосомы) ГКГС у неродственников крайне маловероятно, у родственников вероятность близости по гаплотипу выше.
Исключением из правила приживления трансплантата является реакция «ТРАНСПЛАНТАТ против ХОЗЯИНА» (РТПХ). При РТПХ:
· Пересажен иммуноактивный трансплантат, сам содержащий Т-клетки
· Т-клетки трансплантата не отторгаются реципиентом в силу близости к собственным Т-клеткам хозяина (человеку, которому всадили трансплантат) или вследствие иммунодефицитности хозяина.
· В этом случае Т-клетки трансплантата повреждают ткани реципиента
e.g. Поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадкой костного мозга
РТПХ по клинике напоминает мультиорганный аутоиммунный процесс, с некрозами во многих органах и исходом в интерстициальный фиброз.
Механизм отторжения
В отторжении трансплантата участвует как гуморальный, так и клеточный иммунитет.
|
|
|
По срокам отторжение делят на:
1) Сверхострое (в первые сутки, решающая роль – реакция ГНТ и псевдоаллергия). Антитела к антигенам трансплантата могут провоцировать цитотоксическую; иммунокомплексную реакции против антигенов сосудов трансплантата, что ведет к васкулиту и ишемическому некрозу трансплантата. Способствуют предыдущие трансплантации, трансфузии, беременность
2) Острое (предшествующих антител к трансплантату нет, но Ig появляются после сенсибилизации и направлены против паренхиматозных клеток трансплантата, обусловливая их некроз. Может быть отложено на несколько недель или на месяцы. Но начавшись, процесс заканчивается за несколько дней. ГНТ + ГЗТ)
3) Подострое (от нескольких недель до месяцев)
4) Хроническое (от нескольких недель до месяцев)
Решающая роль при подостром, хроническом отторжении играют Т-лимфоциты. При отторжении активны цитотоксические апоптогенные CD4+ клетки, чья роль значительнее CD8 киллеров. В хроническом также играет роль гуморальный иммунитет.
Отторжение усиливается цитокинами, e.g. ИФН-γ, -α, -β, ФНО-α и -β, ИЛ-2. Они угнетают жизнедеятельность клеток трансплантата, активируют эффекторы цитотоксичности + усиливают экспресиию антигенов трнасплантата на клетках, что еще больше вовлекает цитотоксические эффекты.
|
|
|
Модель последовательности явлений при отторжении трансплантата – аллотрансплантация кожи:
1) Латентный период 5-6 дней:
· Вокруг трансплантата возникают воспалительные процессы
2) Отторжение на 7-12 день после первичной пересадки (отторжение по первичному типу)
Если реципиенту повторно пересадить трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее – за 5-6 дней (отторжение по вторичному типу/ «белое отторжение» - в этом случае латентный период отсутствует).
При первичном отторжении трансплантата различают 3 фазы гистологических изменений:
1) Приживление к 5-му дню после трансплантации (в этой фазе нет различий в приживлении ксено- и аллотрансплантатов)
2) Полная васкуляризация трансплантата к 8-му дню (в эпителии кожного трансплантата появляется вакуольная дегенерация, под эпителием очаги инфильтрации)
3) Воспаление усиливается с 11-го дня (увеличивается клеточная инфильтрация и врастание мелких сосудов, усиливается некротизация эпителиальных разрастаний у основания трансплантата; усиливается пролиферация тканей хозяина
При отторжении по первичному типу главные участники – мнононуклеары.
|
|
|
При вторичном типе мононуклеары, и полиморфно-ядерные гранулоциты (активированные лимфокинами ГЗТ).
Трансплантология прошла большой путь от Нобелевской премии А.Карреля (хирургический шов, позволяющий соединить кровеносные сосуды при трансплантации) и сконструирования совместно с авиатором Ч. Линдбергом насоса для перфузии in vitro переживающих органов.
73. Лихорадка. Стадии лихорадки. Кризис. Лизис. Этиология и патогенез. Роль экзо- и эндогенных пирогенных веществ в развитии лихорадки. Механизм изменения температуры тела в 1,2,3 стадии лихорадки. Состоянии теплопродукции и теплоотдачи в эти стадии.
Лихорадка – общий ТПП, ОТВЕТ ЦЕНТРОВ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ НА ЭНДОПИРОГЕНЫ (IL-1, TNF), СЕКРЕТИРУЕМЫЕ ЛЕЙКОЦИТАМИ В ХОДЕ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ.
Стадии лихорадки:
1. стадия подъема температуры
2. стадия стабилизации температуры на более высоком уровне, чем в норме
3. стадия снижения температуры
Причина лихорадки - пироген.
Механизм развития лихорадки - переход системы терморегуляции на новый, более высокий функциональный уровень.
Механизмы терморегуляции организма сохраняются и функционируют на более высоком уровне.
При лихорадке происходит изменение установочной точки температурного гомеостаза. Установочная точка - это та температура гипоталамуса, при которой уравновешены теплопродукция и теплоотдача.
Лихорадка является адаптивным, приспособительным процессом, она наносит минимальный ущерб гомеостазу в отличие от иных нарушений теплового обмена, так как ее механизмы основаны на временном смещении равновесии теплопродукции и теплоотдачи с последующим его восстановлением.
Пирогены:
- экзогенные (инфекционные, неинфекционные)
Инфекционные (компоненты инфекционных возбудителей): ЛПС Гр- бактерий, липотейхоевые кислоты, ПГ, экзотоксины, капсульные полисахариды бактерий.
Неинфекционные: белки, жиры, нуклеопротеины.
- эндогенные, цитокины самого организма. (ИЛ -1, ИЛ-6, ФНО, ИНТЕРФЕРОН y)
Экзогенные пирогены попадают в организм из вне и являются пусковым фактором к высвобождению эндогенных пирогенов, образующихся в макрофагах, гранулоцитах и лимфоцитах, опосредуя экспрессию генов, кодирующих их синтез. Лихорадку вызывают именно ЭНДОГЕННЫЕ ПИРОГЕНЫ (ЛЕЙКОГЕНЫ)
| ИЛ-1 | Главный медиатор иммунного ответа на чужеродные вещества. Причина продромального синдрома, триггер ответа острой фазы, снотворное действие, стимулятор стресса. Запускает синтез ФНО, ИЛ-6, КСФ..) |
| ИЛ-6 | Индуктор ответа острой фазы, стимулятор продукции АТ, роста тромбоцитов, стимулирует дифференцировку стволовых клеток полустволовые миеломоноцитарные. Влияет на дифференцировку B-лимфоцитов |
| ФНО | Стимлятор острофазного ответа, индуктор ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ. Стимулятор цитотоксичности гранулоцитов, апоптоза опухолевых и других клеток, индуктор адгезинов и коллагеназы. прокоагулянтов, фактора активации тромбоцитов, ангиогенеза, экспрессии ГКГС-1 |
| ИнтерферонY | Активатор макрофагов, активатор всех видов цитотоксичности, индуктор экспрессии ГКГС I и II класса, молекул клеточной адгезии. Торможение синтез цитокинов, Ig E. Противовирусный эффект. эндогенный пирогенный эффект, снижение синтеза белка. |
Патогенез.
При поступлении в кровь экзогенные пирогены стимулируют выработку лейкоцитами цитокинов ИЛ-1 и ФНО, которые индуцируют синтез ИЛ-6.
При местном воздействии экзогенных пирогенов местная выработка макрофагами цитокинов (ИЛ-1, ФНО) инициирует секрецию фосфолипазы А2, которая направляется в ЦНС и участвует в синтезе медиаторов лихорадки простагландинов.
Экзогенные пирогены (ЛПС) напрямую, достигнув гипоталамуса через TLR-рецепторы (TLR-4), инициируют продукцию ИЛ-1 и ФНО с последующим выделением ИЛ-6 и синтезом простагландинов
Стадия подъема температуры.
Накопление в организме дополнительного количества тепла за счет преобладания теплопродукции над теплоотдачей.
Пирогенные цитокины, синтезированные лейкоцитами, из крови проникают через ГЭБ и взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра терморегуляции. В результате активируется мембрансвязанная ФЛ А2 и включается каскад арахидоновой кислоты. Повышается активность ЦОГ, увеличивается количество PgE2. Дальнейший каскад реакций ведет к изменению обмена веществ в нейронах и снижению порога возбудимости холодовых рецепторов. Нормальная температура крови воспринимается как пониженная. Тем самым повышается температурная установочная точка центра теплорегуляции.
Повышенная теплопродукция обеспечивается рядом механизмов, который включает в себя активацию обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) и стимуляцию несократительного метаболического термогенеза.
Ограничение теплоотдачи происходит в результате уменьшения потоотделения и вазоконстрикции кожных сосудов за счет симпатических влияний
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 920; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!