Этиология иммунокомплексных реакций. Причины задержки катаболизма и нарушения клиренса комплексов при патологии.
В основе любых ИК-патологии лежит нарушение элиминации комплексов и их задержка в организме. Очевидно, что причиной таких нарушений должно быть выпадение какого-либо из звеньев инактивационных процессов:
§ Дефект и нехватка С3 фрагментов комплемента. Может быть как врожденной, так и приобретённой, вызванной его недостатком. Комплемент может истощиться при обширных ожогах, тяжелых инфекциях, т.е., уйти на другие нужды. Голые, лишенные комплемента ИК не будут цепляться ни к эритроцитам, ни к макрофагам;
§ Нарушения экспрессии Fc-фрагментов иммуноглобулинов и CD16-рецепторов макрофагов. Такие патологии обусловлены генетическими дефектами и являются основным этиологическим звеном той самой системной красной волчанки;
§ Дефекты С R1-рецептора эритроцитов, приводящие к нарушению адгезии комплексов и их транспорта;
§ Отдельный механизм – это образование комплексов, содержащих аутоантитела к клеткам человека или бактериальных ИК, появляющихся за счет способности некоторых бактерий (стафилококк и стрептококк) связывать Fc-фрагменты проплывающих мимо иммуноглобулинов.
Следует помнить, что ничего не бывает без ничего, и для иммунокомплексных реакций нужны сами иммунные комплексы, т.е., наличие какого-либо антигена (хронические инфекции, аутоиммунные заболевания). Экзаменатор может задать коварный вопрос: «Выходит, чем больше антигена, тем сильнее иммунокомплексная патология?». Надо хитро улыбнуться и ответить – «Нет!». Потому что много антигена вызовет появление крупных комплексов, которые легче будет вывести из организма. Наоборот, мелкие ИК при низком титре антигена будут ускользать от макрофагов и беспрепятственно оседать на клетках организма.
|
|
|
Патогенез развития иммунокомплексных реакций
NB! Главное правило ИК-реакций – иммунокомплекс страшен только тогда, когда у него появляется возможность где-нибудь осесть, будь то эндотелий или что-либо другое. Циркулирующий в крови ИК не вызывает ровно никаких реакций.
Три столпа патогенеза ИК-реакций:
I. Воспаление. Вызывается действием комплемента, каскад которого приводит к выделению анафилотоксинов С3а и С5а. Это ещё больше привлекает макрофагов и нейтрофилов, которые, не в силах сожрать иммунный комплекс, толкаются вокруг него, и выделяют ударные дозы ФНО (макрофаги) и протеолитических ферментов (нейтрофилы).
II. Тромбоз. Вызван привлечением полчищ тромбоцитов, которые активируются ИК, и запускают тромбообразование и параллельно – фибринообразование.
III. Пролиферация. Собственно, это часть воспаления, но при ИК-реакциях она принимает более выраженные масштабы за счет тромбоцитарных факторов роста. Наблюдаются фиброплазия и ангиогенез, хорошо различимые в исходе ИК-реакций.
|
|
|
4. Разновидности иммунокомплексных реакций. Сравнительная характеристика и примеры иммунокомплексных реакций разных подтипов при болезнях.
Иммунокомплекс может осесть на эндотелиоцитах, в кровотоке, что приводит к ИК-васкулитам, или образоваться в ткани, где находится антиген, с которым пытается связаться ИК, циркулирующий в кровотоке. Такое взаимодействие становится причиной Артюс-подобных реакций.
Аллергические системные васкулиты
Есть определённые зоны в организме, где такие реакции развиваются чаще – это участки с высоким давлением и турбулентным кровотоком (почечные клубочки, ресничное тело глаза, клапаны сердца, бифуркации артерий, околосуставные и кожные сосудистые сети и т.п.).
o Сывороточная болезнь. Системный некротизирующий ИК-васкулит, развивающийся через несколько дней после однократного введения чужеродной сыворотки (к примеру, лошадиной противодифтерийной). Реакция вызвана наличием в крови чужеродного антигена и сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом, артралгией и кожной сыпью. Симптоматика исчезает после выведения ИК, но повторное введение ксеногенной сыворотки способно будет вызвать анафилактический шок;
|
|
|
o Все виды гломерулонефритов. Могут быть преобладающе иммунокомплекссными (как подострый с полулуниями) и смешанными антител-зависимыми. Причины здесь, как правило, экзогенные, и связанны с антигенной близостью стрептококка к тканям человека;
o Ревматоидные артриты. Причина – аутоантитела к Fc-фрагментам собственных иммуноглобулинов, которые откладываются в сосудах и суставных синовиальных оболочках. Это тяжелое заболевание, приводящее к сильным болям, деформациям мелких суставов, лихорадке, анкилозам и тромбозам;
o Системная красная волчанка. Аутоиммунное заболевание, вызванное наличием IgG к двухцепочечной ДНК, приводящее к образованию ИК, васкулитам, полисерозитам, артритам, нефропатии, эндокардитам и другим тяжелым нарушениям.
Артюс-подобные реакции
В основе этой патологии – нахождение антитела и антигена по разные стороны стенки сосуда, когда первые стараются диффундировать навстречу вторым. Романтическая встреча может произойти в ткани, периваскулярно, или прямо в сосудистой стенке, и повлечёт за собой полный набор иммунокомплексных реакций.
|
|
|
v Асептические постинъекционные инфильтраты. Относительно частое осложнение подкожного или внутрикожного введения антигенных или гаптенных лекарств (вакцин, в т.ч. против бешенства, когда инъекции многократны). Наблюдаются отек, краснота, инфильтрация, редко – геморрагические некрозы;
v Аллергические альвеолиты – заболевания, вызванные вдыханием антигена бактерий и грибов. Сам патологический процесс происходит при этом в стенках альвеол или рядом – в интерстиции. Как правило, это профессиональная патология: «Легкие фермера» - вдыхание грибка из покрытого плесенью измельченного сена; «Легкие птичника» - вдыхание актиномицетов из мельчайших частиц птичьего кала; «Легкие завсегдатая саун» или «Альвеолоцит кондиционеров» - за счет антигенов, содержащихся в воздухе;
v Бронхолёгочный аспергиллёз – комбинация ИК-реакций и анафилаксии, вызванная попаданием в организм грибков рода Aspergillus. Клинически это неотличимо от астмы и анафилаксических реакций.
67. Иммунодефицитные состояния. Принципы классификации. Первичные и вторичные иммунодефициты. Первичные иммунодефициты с преобладанием нарушений антителообразования. Простой вариабельный иммунодефицит.
Иммунодефицитные состояния – врожденные отклонения в развитии иммунной системы, которые приводят к недостаточности иммунного ответа.
Принципы классификации:
1. Первичные иммунодефициты - врожденные заболевания человека, в основе которых имеется дефект иммунной системы, наследственный или возникший под действием внутриутробных инфекционных агентов. Это редко встречающиеся нарушения. Происходит сбой отдельных компонентов иммунитета: клеточного (синдром Ди-Джоржио, синдром Вискотта-Олдрича), гуморального, комплиментарного и фагоцитного (хронический гранулематоз).
2. Вторичные иммунодефициты (иммунодепрессивные состояния) - нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых. Считается, что они не являются результатом какого-то генетического дефекта.
§ Приобретенные
§ Спонтанные
§ Индуцированные
Такой вид иммунодефицитных состояний возникает как следствие различных воздействий внешней среды на организм человека: радиации, иммуносупрессивной химиотерапии, а также при таких инфекциях, как ВИЧ. По сравнению с первичными, вторичные встречаются намного чаще, диагностировать их гораздо легче.
Первичные иммунодефициты с преобладанием нарушений антителообразования – иммунодефициты, развивающиеся из-за нарушений дифференцировки В-лимфоцитов и проявляющиеся нехваткой или грубыми отклонениями в спектре синтезируемых Ig. При этом клеточный иммунитет относительно сохранен.
Проявляются сниженной устойчивостью к инфекциям, вызванным капсульными бактериями («гноеродная флора» - стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки, синегнойная палочка и Heamophilus influenza и др.).
o Дефицит АТ, сцепленный с Х-хромосомой: вызван точковыми мутациями в гене bpk, кодирующем каталитическую субъединицу одной из цитоплазматических тирозинкиназ пре-В-клеток. => дефект созревания пре-В-лимфоцитов => зрелых В-лимфоцитов НЕТ.
В лимфоидных органах нет фолликулов и ПК (плазматических клеток), в ЛУ есть только МФ и Т-клеточные зоны. Миндалины гипоплазированы; однако количество лимфоцитов в крови почти нормальное. Предрасположенность к гноеродным, вирусным инфекциям. Иммунитет к грибкам и простейшим относительно сохранен. Дефицит опсониновых влияний => нарушение фагоцитоза (инвазии пневмоцист).
+ возможны аутоиммунные поражения
o Дефицит IgA – самый частый первичный иммунодефицит среди европеоидов.
Имеется дефект терминальной дифференцировки В-лимфоцитов: есть В-клетки с поверхностными IgA, но они проявляют фетальный фенотип и несут также IgM, не происходит переход в зрелые IgA-лимфоциты => лимфоциты не выделяют в кровь IgA => падает сывороточная концентрация IgA, отсутствует IgA в секретах организма.
Существует изолированный дефицит секреторного IgA, при относительно высоком сывороточном уровне этих АТ, он проявляется рецидивирующей диареей и кишечным кандидозом.
Нарушается соотношение АТ в крови: ↑IgE, ↑IgM, ↓IgG2/G4.
Болезни: рецидивирующие бакт.инфекции слизистых, ЛОР-органов и дыхательной системы, с анафилактическим компонентом, инфекционные диареи и бакт.поражения мочеполовой системы. Предрасположенность к анафилактическим реакциям, в т.ч. предастме, бронхиальной астме.
Синдром плохо поддается лечению, т.к. эффективных способов замещения секреторных АТ нет.
o Дефицит подклассов IgG (с 1го по 4). Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько ↓ количество IgG, причем инфекционный синдром не бывает тяжелым. Иногда + ↓IgA, IgM.
o Изолированный дефицит IgM: связан с наличием дефекта CD4 T-клеток, а не В-клеточной дифференцировкой.
Проявляется в виде тяжелейших бактериальных поражений Гр- возбудителями бронхолегочного аппарата, глаз, мозговых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис.
o Недостаточность АТ с избытоком IgM: нарушение конечной дифференцировки лимфоцитов, синезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют избыток IgM и IgD. По сути, дефект Т-В взаимодействия (отсутсвует лиганд gp39 на поверхноси Т-хелперов), и не происходи переключения В-клеток на синтез IgG и IgA.
Проявляется в виде бактериальных инфекций и аутоиммунных поражений, опосредованных аутореактивным макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтропения, ТЦ-пения).
o Преходящая гипогаммаглобулинемия грудных детей – аномалия, при которой продлевается физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Уровень IgG не восстанавливается к 10 месяцам. Причины те же, что в предыдущем случае (нет лиганда gp39).
Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответа в ограниченной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их АТ представлены IgG от матери, полученные через плаценту + АТ и молозивы из материнского молока. На 4-м месяце жизни происходит ↓АТ в сыворотке, т.к. истощается материнский пул, и ↓ проницаемость интестинального барьера (всасывание IgG происходит в кишечнике). Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития способности к их синтезу.
o Простой вариабельный иммунодефицит ( CVI -синдром) – гетерогенная группа нарушений гуморального иммунитета, проявляющихся замедлением перехода зрелых В-лимфоцитов различных классов в ПК. Манифестация – в зрелом возрасте (у подростков и молодых людей).
У взрослых самый частый первичный иммунодефицит.
Не сопровождается лимфопенией, чаще просто ↓ снижены концентрации всех АТ. Гиперпластический синдром, неказеозные гранулемы внутренних органов (персистенция неизвестной инфекции), характерны бактериальные инфекции, хронический лямблиоз кишечника, аутоиммунные синдромы, ↑ частота лимфом.
68. Первичные Т-клеточные иммунодефициты. Смешанные первичные иммунодефициты. Этиология, патогенез, виды и проявления тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности. Патофизиологические основы иммуностимулирующей терапии.
Проявления Т-клеточных дефицитов:
· склонность к хронически-прогрессирурующему/ тяжелому острому течению инфекций, вызванных условно патогенными м/о или внутриклеточными паразитами;
· снижение способности к ГЗТ;
· трансплантат против хозяина при гемотрансфузиях, пересадке тканей;
· заболевания, вызванные живыми ослабленными вакцинами;
· повышение частоты онкологических заболеваний;
· истощение, задержка физ. развития, хронические диареи.
К первичным Т-клеточным дефицитам относят:
ü синдром Ди Джорджи – врожденная гипоплазия тимуса. Сопровождается стигмами челюстно-лицевого дизэмбриогенеза, патологиями ССС, гипокальциемической гиперфосфатемической тетанией. Характеризуется отсутствием Т-клеточного иммунитета, при сохранной функции В-лимфоцитов. Трансплантация тимуса приносит лечебный эффект. В лимфоидных органах, периферической крови нет Т-лимфоцитов, но В-лимфоциты вырабатывают Ig. Инфекционный синдром: кандидоз, туберкулез, вирусные инфекции, интерстициальные пневмонии и т.д.
ü синдром Незелофа – изолированная гипоплазия тимуса и недостаточность Т-клеток, без сопутствующих челюстно-лицевых, сердечно-сосудистых, эндокринных патологий. Степень гипоплазии ниже, часто компенсаторная гипергаммаглобулинемия.
ü дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы, ПНФ: происходит накопление дезоксинуклеозидов (они не переходят в гуанин и гипоксантин) и тормозят синтез ДНК. Полной аплазии тимуса нет, однако есть значительное снижение числа Т-клеток. Сопровождается спастическими парезами, гипотонусом, гемоцитопенией.
ü синдром коротконогих карликов (хрящево-волосяная дисплазия): иммунологические нарушения аналогичны синдрому Ди Джорджи. Наблюдается карликовость с укороченными конечностями, сверхподвижность суставов, истончение волос;
ü кандидоз часто сопутствует Т-клеточным иммунодефицитам (особенно кожно-слизистый кандидамикоз);
ü врожденные аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы: нарушается тимическая негативная селекция, сохраняются аутореактивные Т-клоны.
Смешанные первичные иммунодефициты – иммунодефицитные расстройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител.
v Тяжелый комбинированный иммунодефицит, ТКИД: полное врожденное отсутствие всех специфических иммунологических функций. Возможно, имеется дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественниц. Наблюдается гипоплазия тимуса, периферических лимфоидных органов, отсутствуют лимфоциты и Ig. Тяжелейшая форма, без лечения не доживают до 2 лет. Формы ТКИД:
· Швейцарский тип (40%, аутосомно-рецессивный): нарушения иммунитета варьируют от полного отсутствия всех проявлений, до частичной сохранности нормальной киллерной функции и синтеза отдельных классов антител;
· Форма с дефицитом аденозиндезаминазы: накопление дезокси-АТФ и нарушение синтеза ДНК в лимфоидных клетках (схожа с клиникой дефицита ПНФ). Наблюдается хондродисплазия грудной клетки, степень дисплазии тимуса меньше, сопровождается гемолитической анемией;
· Форма ТКИД, сцепленная с Х-хромосомой: дефект тирозиновой протеинкиназы Т-лимфоцитов. Дефекты в генах ферментов рекомбиназ, необходимых для дифференцировки Т и В-лимфоцитов, приводят к нарушению всех иммунологических функций, требующих участия Т-лимфоцитов, НК-клетки при этом функционируют.
· Синдром Оменна клинически напоминает ТКИД, связан с пониженной активностью рекомбиназ. В-клеток нет, число Т-клеток сильно снижено, иммунный ответ снижен, но имеется гиперактивность эозинофилов и анафилактических механизмов;
· Ретикулярный дисгенез: ТКИД сочетанная с агранулоцитозом;
· Синдром голых лимфоцитов сопровождается нарушением экспрессии МНС на иммунокомпетентных клетках, нарушается селекция Т-хелперов, преобладают CD8+-клетки;
· Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов проявляется бактериальными инфекциями с нарушением заживления ран.
Имеются менее тяжелые формы первичных смешанных иммунодефицитов:
v Сидром Вискотта-Олдрича сопровождается тромбоцитопенией, эозинофилией, экзематозным дерматитом, дефицитом IgМ, избытком IgА и IgG; подгемобластозное заболевание;
v Синдром Луи-Бар (телеангиэктазия, смешанный иммунодефицит, неоплазмии, астазия-абазия): дефицит IgА, IgЕ, иногда IgG, анергия при пробах на ГЗТ. Причина: дефект фермента ДНК-топоизомеразы. Во всех тканях высокая частота возникновения мутаций, склонность к онкологическим заболеваниям, снижена радиорезистентность организма;
v Синдром Гуда (иммунодефицит с тимомой): развитие добро-/злокачественной опухоли тимуса + эозиинопения/панцитопения + кандидоз, миастения, полимиозит;
v Синдром Иова: неотвечаемость В-лимфоцитов на цитокины, дефект продукции цитокинов в Т-клетках. Атопический дерматит + стафилококковые холодовые абсцессы + кандидоз;
v Иммунодефицит при энтеропатическом акродерматите: нарушено всасывание цинка, необходимого для синтеза тимулина. Дерматит + хронический энтерит + неврологические расстройства.
Иммуностимулирующая терапия может проводится с использованием фарм. препаратов или с помощью иммунобиотерапии.
К препаратам-иммуномодуляторам относят:
· препараты иммуноглобулинов, содержащие естественные антитела к патогенам (заместительный механизм действия);
· пептидные препараты (пептиды тимуса и их аналоги);
· цитокины и их рецепторы (интерфероны, интерлейкины, растворимые рецепторы цитокинов);
· препараты бактериального происхождения (на основе компонентов клеточной стенки, нуклеиновых кислот) обладают способностью стимулировать врожденный иммунитет, а через него – адаптивный;
· другие синтетические препараты.
Иммунобиотерапия основана на применении и использовании с лечебной целью агентов биологической природы, преимущественно получаемых методами современной биотехнологии (моноклональные антитела, рекомбинантные цитокины, клонированные клетки, молекулы, созданные методами генной инженерии).
69. Иммунная защита от инфекционных агентов и ее негативные последствия. Особенности иммунной защиты от прионов, вирусов,бактерий,грибков, простейших и гельминтов. Роль патогенов в провокации неинфекционных аутоаллергических заболеваний. Этиология и патогенез ВИЧ – инфекции. Стадии. СПИД.
Негативные последствия иммунной защиты – аллергия, иммунодефицит, развитие инфекционно – токсического шока и аутоиммунные болезни.
Примеры:
1. Нейтрализация вирусов антителами может привести к появлению ИК заболеваний ( у мышей, экспериментально зараженных вирусом лимфоцитарного хориоменингита, развивается ИК гломерулонефрит).
2. При вирусных инфекциях уничтожаются собственные клетки,содержащие вирусные или вирус- индуцированные антигены.
3. Некоторые вирусы используют клеточные рецепторы гормонов для проникновения в клетки (вирус бенешства – АХ рецептор, ВЭБ – рецептор комплемента на В-клетках, вирус паротита). Иммунный ответ на те белки вируса, которые он использует для проникновения в клетку приводит к появлению аутоантиидиотипов ( они комплементарны определенному участку другого АТ, могут восприниматься как « аналоги» антигена), они могут взаимодействовать с рецепторами, используемыми вирусами для пенетрации и вызывать аутоиммунные рецепторные заболевания с блокадой или стимуляцией соответствующих рецепторов. Вирус паротита – СД I. При бактериальных инфекциях такое тоже возможно( н-р, общий эпитоп БТШ человека и бактерий).
4. Вирусы могут быть поликлональными активаторами лимфоцитов, что способствует неточной и избыточной работе иммунной системы, провоцируя синдром системного действия цитокинов и аутоиммунные заболевания (например, при инфекционном мононуклеозе).
5. Избыточный ответ на ЛПС бактерий может привести к развитию инфекционно – токсического шока (феномен Санарелли – он вводил кроликам убитых холерных вибрионов и вызывал развитие ИТШ, заметил, что даже введение других Гр- также его вызывает. Это отличает ИТШ от анафилаксии) . Пример ИТШ –менингококкциемия.
Особенности иммунного ответа на различные инфекционные агенты.
Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии. Их репродукция в организме возможна благодаря наличию в геноме человека последовательности, кодирующей белок PrP. Прионы преобразуют нормальный белок в протеазоустойчивую форму, так формируется один из видов амилоида, который откладывается в головном мозге в виде бляшек. Заражение ятрогенное ( трансплантации, нейрохирургия) или пищевым путем.
1. Для прионопатий характерен очень длительный инкубационный период с последующим быстрым прогрессированием и летальным исходом. Иммунная система толерантна к прионам, потому что в организме повсюду присутствует нормальный гомолог прионного белка. Измененный прионный белок не распознается иммунной системой как инфекционный агент.
Вирусы. Вызывают эффективный иммунный ответ в разных формах.
1. В местах внедрения вирусы атакуются Ig A и IFN, в т.ч., выделяемыми зараженной клеткой.
2. В фазе вирусемии вирусы возбуждают цитокиновый ответ и подвергаются действию циркулирующих Ig , т.е. АТ эффективно действуют лишь в виремической стадии, до того, как вирус стал внутриклеточным агентом. Они могут нейтрализовать вирусы, препятствуя их проникновению в клетку, могут оказывать опсонизирующий эффект, способствовать фагоцитозу и АЗКЦ против зараженных клеток, ингибировать ферменты, необходимые вирусам, активировать комплемент. Но это не всегда эффективно.
3. Зараженные вирусом клетки, экспрессируют вирусные АГи неоАГ( это новые АГ, возникающие в результате патологических процессов, в данном случае индуцированные вирусом; в норме не определяются). Такие клетки служат объектом атаки цитотоксических Т – ЛЦ, NK, К-клеток (это клетки, имеющие рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов), комплемента и фагоцитоза. Интерфероны способствуют появлению антигенпрезентирующих молекул и протеасом у зараженных вирусом клеток. Главная роль против зараженных клеток у CD 8+.
Бактерии.
1. В начальную стадию еще до развития первичного иммунного ответа естественные антибиотики нормальной микрофлоры кожи и слизистых и различные механические факторы не дают паразитическим МО закрепиться (лизоцим, кислота желудка и быстрые изменения pH в ЖКТ, мочевина мочи, мукоцилиарный аппарат, отшелушивание эпидермиса, целостность покровов, водно – липидная мантия Марчионини на коже – пленка на поверхности эпидермиса).
2. Еще до развития иммунного ответа некоторые части МО уже распознаются: ЛПС активируют альтернативный путь комплемента, а маннаны – лектиновый.
3. ЛПС-чувствительные рецепторы МФ, эндотелиоцитов взаимодействуют с лигандами и вызывают активацию сторожевой системы плазмы (в нее входят – свертывающая, противосвертывающая, калликреин –кининовая, комплемент), фагоцитоз и выработку цитокинов острой фазы –развивается лихорадка. В это время белки о.фазы и дефензины гранулоцитов оказывают бактерицидное действие.
4. Образуются IgM , которые ограничивают инфекцию.
5. Большое значение имеет взаимодействие компонентов бактерий с Toll –подобными рецепторами фагоцитов.
6. Иммунный ответ отличается при инфекциях микробами разных групп: пептидогликан ГР+не поддается литическому действию комплемента : опсонизация компонентами комплемента и иммуноглобулинами с последующим фагоцитозом и лизисом под воздействием эндогенных окислителей фагоцитов. Гр- имеют ЛПС – активируется комплемент и разрушает МО, также может быть опсонизация и фагоцитоз. Против микобактерий большее значение имеет Т-клеточный иммунитет и макрофагальная АТ-зависимая цитотоксичность.
7. Иммуноглобулины обеспечивают следующие формы антибактериальной защиты – нейтрализацию бактериальных токсинов (столбняк), инактивацию факторов вирулентности и распространения ( гиалуронидаз), блокаду бактериальных рецепторов ростовых факторов (железо-связывающих белков), опсонизирующий эффект, литический эффект через комплемент, блокаду подвижности бактериальных органоидов движения, предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путем занятия соответствующих адгезивных молекул.
8. Клеточный иммунитет при бактериальной инфекции включает – цитотоксичность CD8+, NR, γδ –Т лимфоциты слизистых.
Грибы.
1. Защита основана на непроницаемости кожных покровов, десквамации эпителия, щелочной реакции некоторых слизистых.
2. Важна роль антибиотиков НФ.
3. Грибки могут быть внутриклеточными паразитами, они защищены прочными оболочками, которые препятствуют комплемент – зависимому лизису, выделяют протеазы, которые повреждают ткани.
4. Иммунный ответ против поверхностных микозов обеспечивают фагоциты, Т-киллеры, антителоопосредованная макрофагальная цитотоксичноть.
5. При глубоких микозах большое значение имеет гранулоцитарный фагоцитоз. Персистирование грибков на коже и слизистых приводит к подострым и хроническим ИК процессам и ГЗТ. Гуморальный иммунитет грибки также активируют(Ig G, Ig M) .
Паразиты.
1. Внутриклеточных простейших поражают киллеры. (Лейшманиоз). Важна роль Th1.
2. Против экстрацеллюлярных простейших (амебы) работают АЗКЦ и опсонин – зависимый фагоцитоз с участием IgG, IgM. Если простейшее выживает в фагоците, формируются гранулемы.
3. Для обеих форм простейших характерно участие Т-клеток. CD4+ (против кровяных форм малярийного плазмодия), CD8+( против печеночных форм).
4. Иммунитет против любых простейших усиливают цитокины- ил-2, ил-3, ФНО-α, особенно сильно активирует антипротозойные реакции ИФН-γ.
5. Иммунитет против паразитических червей отличается преобладанием участия Th2, Ил-4, 5, 13. Он обязательно приводит к активации IgE –зависимых механизмов и привлечению эозинофилов, базофилов. Гельминты располагают механизмами антигенной мимикрии, поэтому могут провоцировать не только развитие анафилаксии, но и иммунодефициты, ИК и аутоиммунные поражения.
Роль патогенов в провокации неифекционных аутоаллергических заболеваний.
1. Антигенная мимикрия патогенов индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью к собственным антигенам.
2. Микробные суперагенты вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам могут активироваться.
3. Деструкция ткани патогеном приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные ДК, которые транспортируют все АГ в периферические лимфоидные органы, если ДК вместо индукции толерантности к собственным АГ запустят иммунный ответ, возникнет аутоиммунное заболевание.
ВИЧ-инфекция передается половым путем, трансмиссивно через кровь и все ее продукты, кроме Ig, альбумина, антитромбина, с трансплантатами и спермой при искусственном осеменении, трансплацентарно.
Вызывает РНК- вирус из семейства ретровирусов. ВИЧ-1 более часто вызывает заболевание, чем ВИЧ-2.
1.Вирус имеет белок gp120, с помощью него он соединяется с CD4 и при участии другого белка – фьюзогена gp41 проникает в Т- лимфоциты и клетки макрофагальной линии.
2. ОТ (обладает большой мутабельностью) копирует геном вируса в виде ДНК.
3. Интеграза (катализирует ковалентную интеграцию вирусной ДНК в ДНК генома человека) позволяет копии вирусного генома встроиться в геном клетки хозяина.
4. Происходит синтез и сборка компонентов новых вирионов.
Патогенез.
1. Фаза острой вирусемии (2-4 недели) – освобождение цитокинов, активация клеток иммунной системы, напоминает мононуклеоз. В результате вирус оказывается внутри АПК и ЛЦ в лимфоидных органах, где медленно реплицируется, клинические проявления затухают.
2. Латентный период (до 15 лет)- в первые 6 мес. образуются АТ, функции CD4+ снижаются раньше, чем их число. Когда число СD4+ падает ниже 200 клеток на мкл начинается манифестная стадия СПИД.
3. Проявление СПИД – ассоциированного симптомокомплекса: персистирующая генерализованная лимфаденопатия, симптомы системного действия цитокинов и кожные грибковые поражения, а затем прогрессирующей сочетанной оппортунистической инфекции. Вследствие действия цитокинов больной худеет. ВИЧ менее цитопатогенен для МФ, поэтому он разносится ими по организму. ВИЧ также может проникать в глиальные клетки и нейроны, т.к. некоторые экспрессируют CD4+, а другие- галактозилцерамид – альтернативный входной рецептор для вируса.
Клинически заболевание подразделяют на 3 стадии. В зависимости от кол-ва CD4+ в 1 мкл крови добавляют цифры : 1( > 500), 2 ( 200-500) , 3 ( <200), н-р, А1 –А3, В1-В3, С1-С3:
А- бессимптомная; либо персистирующая более 3 мес. лимфаденопатия без видимых признаков других инф. заболеваний.
B- ротоглоточный кандидоз, цервикальная дисплазия, лихорадка и \или диарея длительностью более 1 мес., опоясывающий герпес, тромбоцитопения.
С-развитие полной клинической симптоматики СПИДа - кандидоз бронхов, трахеи, пищевода; цервикальный рак; криптококкоз; саркома Капоши; лимфома Беркитта; ЦМВ ринит с потерей зрения; инфицирование НТМБ; пневмоцистная пневмония; токсоплазмоз мозга; wasting syndrome.
70. Патофизиологические основы иммунодепрессантной терапии
Для подавления иммунного ответа используют подавление IL-1 и IL – 2. Для этого применяют глюкокортикоиды (ГК) - они идут в ядро и там блокируют синтез IL-1. Могут блокировать гены главного комплекса гистосовместимости и могут блокировать AP1, который отвечает за синтез IL-2. Таким образом, влияют на все этапы.
Сенсибилизация.
Аллергия (гиперчувствительность) - явление, в основе которого лежат типовые иммунопатологические процессы, развивающиеся в сенсибилизированном организме, в режиме вторичного иммунного ответа, при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию, имеющие своим итогом гиперэргическое воспаление. Антигены, провоцирующие аллергию, называются аллергенами.
Первичный иммунный ответ на аллерген – сенсибилизация. Её суть – выработка в ходе первичного иммунного ответа достаточного (для последующего развития аллергии) количества иммуноглобулинов (АТОИП – реакции) или сенсибилизированных Т-лимфоцитов (КОИП – реакции). Иммунопатологические реакции делятся на ГЗТ и ГНТ.
Признаки ГНТ быстро возникают при повторном контакте с антигеном (несколько минут – 4 часа) после сенсибилизации, хотя сам период сенсибилизации требует экспансии специфического клона В–лимфоцитов и выработки большого числа иммуноглобулинов (Ig), поэтому длится 7-12 дней. Механизм: антиген должен быть представлен А – клеткой как экзоцеллюлярный, в контексте белков ГКГС 2 класса, тогда его распознают Т-хелперы 2 типа и представят В-лимфоцитам. Поэтому реакции АТОИП ,преимущественно, развиваются если патоген (аллерген) не персистирует в А – клетке, а ,попадая туда, сразу разрушается под воздействием механизмов, завершающих фагоцитоз. Эти реакции пассивно переносятся сывороткой и в основном вызываются Ig (антителами). Антитела могут быть комплементарны клеточным и растворимым антигенам (экзо, эндо, ауто-антигенам).
Реакции ГЗТ обычно позднее возникают при повторном контакте сенсибилизированного организма с антигеном (48-72 ч.) несмотря на более короткий срок, необходимый для самого процесса сенсибилизации, заканчивающегося формированием специфического Т-лимфоцитарного клона и требующего всего 3-6 суток. Механизм: для развития ГЗТ антиген должен быть представлен А – клеткой как эндоцеллюлярный в контексте белков ГКГС 1 класса, его распознают Т – хелперы 1 типа и передают Т – эффекторам. Поэтому, реакции КОИП развиваются, если аллерген персистирует в антиген-представляющих клетках длительное время. Они могут переноситься лимфоцитами (адоптивный перенос), в них основную роль играют клетки – сенсибилизированные Т-лимфоциты.
Десенсебилизация
Специфическая десенсебилизация (Безредка А.А.) – способ снижения анафилактической реакции – путем дробного внутрикожного, а потом подкожного введения анафилактогенного аллергена. Это способствует продукции Т – хелперов 1 типа, супрессирующих анафилаксию своими цитокинами. Иммунологические изменения включают сначала подъем IgE, а затем подъём в образовании IgG и падение IgE. При ГЗТ она не работает, а при других ГНТ мало эффективна.
Неспецифическая десенсебилизация – фармакологичекими препаратами. Каскад дегрануляции: 2 молекулы IgE связываются аллергеном -> в молекуле Ig открывается тканеактивирующий фактор, который через FcRI рецептор активирует предшественника серинэстеразы -> серинэстераза активирует каскад, в результате которого образуется фосфатидилхолин. В то же время мембрана мастоцита становится проницаемой для кальция, который ,проходя через плазматическую мембрану, активирует фосфолипазу А2, которая, в свою очередь, превращает фосфатидилхолин в арахидоновую кислоту. Дальше арахидоновая кислота идет по 2м путям: простогландиновуму и лейкотриеновому. Из-за кальция и каскадов производной арахидоновой кислоты -> активируется протеинкиназа С -> увеличивается концентрация кальция в цитозоле –> запускается кальмодулин –чувствительная протеинкиназа. Совокупное действие вышеперичисленных протеинкиназ приводит к активации белка P, который служит фьюзогеном и расплавляет перигранулярные мембраны и обеспечивает слияние гранул с медиаторами в крупные вакуоли. Параллельно этому Кальций активирует микротрубочки, гранулы движутся к плазматической мембране, и фьюзогены сливают мембрану вакуоли с плазматической. Происходит дегрануляция.
На этот каскад можно подействовать фармакологически (аспирин - In ЦОГ, интал предупреждает повышение внутриклеточного кальция). Однако все пути каскада пересекаются, и полностью перекрыть всю реакцию нельзя. Т.е. неспецифическая десенсибилизация - снижение аллергической готовности воздействием на патохимическую и патофизиологическую стадию аллергии, либо иммуносупрессорами, воздействующими на лимфоцита клонально неизберательно (например, глюкокортикоидами).
Сывороточная болезнь
Типовой случай ИК-зависимого некротизирующего васкулита. Развивается через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки (у предрасположенных людей) (например, лошадиной противодифтерийной).
Патогенез: распознали –> представили –> бласт трансформация –> плазматические клетки –> синтез IgG. По мере выработки Ig G,M,A происходит встреча антигена с антителом в токе крови. Если скорость кровотока падает или резко изменяется ток крови – иммунные комплексы оседают на клетках, при этом Fc фрагмент торчит в просвет сосуда, на нём оседает комплемент и образует поры в эндотелии => патофизиологическая стадия - васкулит. Другой механизм – АЗКЦ – антитело – зависимая клеточная цитотоксичность, повреждать будет не комплемент, а те клетки, которые видят торчащие Fc-фрагменты. Например, К – клетки (макрофаги, микрофаги, натуральные киллеры – кого больше – тот и будет действовать, чаще - нейтрофилы). Эти К- клетки имеют рецептор к Fc фрагменту (CD16). Порядок действий: нейтрофил распознал-> активировался-> выбросил содержимое гранул - > иммунологическое повреждение -> васкулит
Проявляется лихорадкой, увеличением селезенки и лимфоузлов, протеинурией, лейкоцитозом, артральгиями, кожной сыпью, гипокомплементэмией. Симптоматика возникает с появлением в кровотоке антител и сохраняется до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген. После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сывороточная болезнь оставляет повышенную чувствительность к белкам: повторная инъекция может дать анафилактический шок.
Для предотвращения возникновения можно использовать метод специфической десенсибилизации по Безредка А.А. (см. выше)
71. Аутоаллергия, соотношение с физиологическим аутоиммунитетом. Патогенез аутоиммунных расстройств, роль при патологи. Механизмы ограничения аутоиммунитета. Роль супрессии и антиидиотипических аутоантител. Роль аутоимунных факторов в патологии заболеваний эндокринной системы, системы крови, почек, нервной системы. Примеры аутоаллергических заболеваний с преобладанием ГНТ и ГЗТ-зависимых механизмов.
Новая концепция аутоиммунитета: умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены- это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций, и морфогенеза. Нарушение регуляции аутоиммунного ответа приводит к аутоаллергии. (Х.Р. Смит, А.Д. Стейнберг).
Основа аутотолерантности - это отрицательная селекция и делеция клонов, либо их функциональное выключение. Происходит пока лимфоциты незрелые. Концепция антенатальной толерантности возникла при открытии роли тимуса в дифференцировке Т-лимфоцитов (Дж. Миллер). Клональная элиминация в антенатальный период дополняется клональной анергией Т- и В-лимфоцитов при контакте Т- и В- предшественников со своими АГ (стадия их дифференцировки).
Элиминация аутореактивных незрелых Т-лимфоцитов в тимусе за счет того, что D-клетки тимуса синтезируют и презентируют развивающимся тимоцитам олигопептиды, соответствующий процессированной форме. CD8- положительные супрессорные Т-клетки экспрессируют в контакте АГ ГКГС 1 класса собственные АГ и устраняют аутореактивные незрелые Т-клетки (вето-эффект). Аутореактивные Т-клоны в тимусе погибают (клональная делеция или обрыв клонирования), по периферии иммунной системы есть немного аутореактивных Т-хелперов-индукторов и Т-киллеров-супрессоров, которые «молчат» за счет посттимических механизмов толерантности (клональное молчание), включающим антиидиотипическую, антигенспецифическую и неспецифическую супрессию.
Аутореактивные В-лимфоциты не проходят такой этап. Аутореактивные В-ЛЦ могут образовываться постнатально в результате соматического мутирования и приобретать аутореактивный потенциал при проникновении перекрестно- реагирующих экзогенных АГ. На них всегда есть немного аутоантител. То есть аутоиммунитет сдерживается самим аутоиммунитетом.
Аутотолерантности способствует изоляция и секвестрация внетимических АГ, отсутствие на соматических клетках в основном антиген представляющего аппарата- ГКГС 2 типа и повышение порога отвечаемости аутореактивных клеток с помощью иммуносупрессорных цитокинов и гормонов.
Аутоантитела есть у абсолютно здоровых людей. Они используются для иммунологической регуляции клеточных функций соматических и лимфоидных клеток, и контроля их пролиферации через рецепторы клеточной поверхности и цис-регуляторные элементы хроматина. Эти аутоантитела не могут вызывать повреждение собственных клеток. Часто они могут реагировать с аутоантигенами на эндокриноцитах (на их рецепторы, гормоны и ферментные комплексы). аутоАТ против ядерных АГ могут стимулировать синтез РНК и ДНК. В норме титры аутоАТ не высоки и поэтому не замещают действие эндокринной и гормональной регуляции.
При утрате толерантности к одному или нескольким аутоАГ возникает органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (миксидема, болезнь Аддисона, апластическая анемия). Если ко всем аутоАГ, то происходят мультисистемные аутоиммунные реакции (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). Высокие титры аутоАТ или аутореактивных Т-лимфоцитов приводит к аутоиммунным воспалениям (по ГЗТ-типу).
Патогенез аутоаллергии:
1. Из-за растормаживания активности аутоанактивных Т-хелперов или срыва их делеции и кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов. Этот механизм срабатывает при дефиците супрессорных влияний (при иммунодефиците, патологии тимуса, при дефекте представления аутоАГ D-клетками тимуса), аномальной экспрессии ГКГС 2 класса (при аутоиммунном тироидите, диффузном токсическом зобе, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях ЦНС, при инсулинозависимом сахарном диабете- когда клетки определенных органов начинают показывать свои АГ, когда в норме это не делают, индукторами аномальной экспрессии являются ИФН- гамма и альфа, ФНО), спонтанной активации аутореактивных Т-хелперов (за счет увеличения продукции цАМФ в Т-хелперах).
2. В обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера при стимуляции аутореактивных эффекторов. Механизм присутствует при прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными иммуностимуляторами, при перекрестой иммунореактивности (экзогенные патогены приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами макроорганизма).
Аутоиммунные ГЗТ реакции.
Пример- аутоиммунный тироидит Хасимото. Развивается увеличение щитовидной железы без гиперплазии, за счет лимфоцитарной инфильтрации и воспаления. Тироидные эпителиальные клетки экспрессируют АГ ГКГС 2 класса, представляют собственные пептиды лимфоцитам. СD8-клетки сенсебилизированы к тиреоглобулину и микросомальному антигену. Происходит индукция апоптоза фоликулярных клеток из-за экспрессии на их поверхности Fas и Fas-лиганда под влиянием цитокинов. Также есть Ig G к тиреоглобулину и пероксидазе, антинуклеарные факторы- то есть АТ к АГ ядер клеток. Индукции аутоиммунного тироидита способствует лечение ИФН альфа и гамма и ИЛ-2. Также доказано, что избыток йода может привести к аутоиммунному тироидиту.
Аутоиммунные ГНТ реакции.
Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА). Образуется много Ig G, Ig M к ЭЦ, развивается антителозависимая комплементопосредованная цитотоксичность. Холодовые АГА связаны с реакцией на полисахаридные ЭЦ АГ, аглютинация происходит при переохлождении, а также при сифилисе (описано впервые Й.Донатом и К.Ландштейнером), лимфоидном гемобластозе и микоплазменных инфекциях. Иногда холодовая АГА вызвана битермическими Ig G (связывают комплемент при холоде, а лизис ЭЦ при норм температуре). Тепловые АГА вызваны Ig G против с-эпитопа Rh- антигена, бывает при ревматизме, мононуклеозе, провоцируется лекарствами (хинидином и метил-ДОПА- они нарушают супрессорные функции ЛЦ и усиливают синтез АТ).
Пример- Лекарственная гемоцитопения- лекарственная аллергия- гиперчувствительность, вызванная медикаментами и их продуктами превращения. Лекарства в этом случае- гаптены (хинин, цефалоспорины). Проявляется как атопическая реакция, иммунокомплексные реакции, клеточные реакции и их комбинации: анафилактический шок, сывороточная болезнь. Сенсибилизация наступает при образовании комплекса из гаптена и собственных АГ на ЭЦ.
Пример- Цитотоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях:
· Синдром Гудпасчера- поражение базальных мембран почек и легких.
· Сверхострое отторжение трансплантата при несовместимости по ГКГС 1 класса и по экспрессируемых в почках АГ АВ0.
· При болезни Шенляйн- Геноха повреждается базальная мембрана капилляров.
Роль аутоиммунных факторов в патологии эндокринной системы:
Аутоиммунный хронический тиреоидит. Параллельное развитие ГНТ и ГЗТ против АГ щитовидной железы. Вырабатываются цитотоксические ЛЦ и аутоАТ , тиреоциты экспрессируют ГКГС 2 класса, что в норме не наблюдается.
Инсулин зависимый сахарный диабет. Диабетогенные вирусы индуцируют аутоиммунный цитолиз островковых В-клеток. Вирусная инфекция вызывает накопление ИЛ и интерферонов, что запускает экспрессию АГ ГКГС на В-клетках островков и ведет к аутопрезентации поверхностных АГ В-клеток и к последующему аутоиммунному цитолизу.
Аутоиммунные гемолитические анемии:
Механизм- цитотоксические аутоиммунные реакции.
1. АГА с неполными агглютининами. Ig G (реже Ig M) направлены против эпитопа Rh-антигена.
2. АГА с тепловыми гемолизинами. IgG против ЭЦ, гранулоцитов, ТЦ.
3. АГА с холодовыми АТ:
· Болезнь холодовой гемагглютинации (гемолитический акроцианоз Франка) с полными холодовыми агглютининами IgM. Связываются с ЭЦ при низкой температуре, при более высокой- диссоциируют, но комплемент остается на ЭЦ. ЭЦ фиксируют C3b-компонент системы комплемента, что повышает их чувствительность к фагоцитозу. Подвергаются внутриклеточному гемолизу.
· Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Ig M связываются с ЭЦ при низкой температуре и тут же происходит гемолиз.
4. АГА с холодовыми гемолизинами (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия). Холодовые Ig G (двухфазные АТ Доната-Ландштейнера) связываются с АГ Р на ЭЦ и адсорбирует комплемент, когда температура повышается активируется система комплемента и образуется «комплекс мембранной атаки».
Патология НС.
Возникающая при рассеянном склерозе демиелинизация- это результат аутоиммунного воспаления, опосредуемое Т-хелперами, проникающими внутрь ЦНС. Т-клетки взаимодействуют с АГ ГКГС 2 класса на поверхности астроцитов, активируют Т-хелперы, которые секретируют цитокины, вызывают активацию В-клеток и МФ. Происходи разрушение ГЭБ. Демиелинизация периферических нервов может быть запущена вирусными инфекциями, бактериальными токсинами, при недостатке В12.
Патология почек.
Гломерулонефрит (постстрептококковый гломерулонефрит, гломерулонефрит при малярии, гломерулонефрит, обусловленный вирусом гепатита В). При инфекции АГ поглощаются МФ, МФ воздействуют на Т-хелеры, которые обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-клеток в плазмотические клетки, которые синтезируют АТ. АТ связываются с АГ. Эти комплексы откладываются на стенках гломерулярных капилляров. В дальнейшем при осаждении иммунных комплексов активируется комплемент, который образует мембрано-атакующий комплекс С5-9, деполяризует белки базальной мембраны гломерул и вызывает ее лизис.
72. Трансплантация тканей в эксперименте и клинике. Механизмы и виды отторжения трансплантата, течение и фазы процесса. Тканевая несовместимость, пути ее преодоления. Реакция «трансплантат против хозяина», ее роль при патологии
Трансплантация в клинике. Пересадка кожи, роговицы, костной ткани, переливание крови стали рутинными процедурами. Пересадка почек вошла в широкую клиническую практику (85% пациентов живут более года после операции). Костный мозг, печень, легкие, сердце пересаживаются все с большим успехом (80% пациентов живут более года).
Главные проблемы в клинике: иммунологическая несовместимость 1) аллотрансплантатов (от индивида того же вида); 2) ксенотрансплантатов (от другого вида) с организмом хозяина.
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 976; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!