Клиническая фармакология глюкокортикостероидов
Глюкокортикостероиды — гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Фармакодинамика
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикостероиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс глюкокортикостероид—рецептор проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Основные эффекты глюкокортикостероидов
Водно-электролитный баланс. Замедление выделения из организма натрия и воды в результате увеличения реабсорбции в дистальных почечных канальцах, усиление выведения калия (минералокортикоидная активность). Эти эффекты более присущи природным глюкокортикостероидам (кортизону и гидрокортизону), менее — полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону).
Углеводный обмен. Повышение содержания глюкозы в крови из-за стимуляции глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.
Белковый обмен. Угнетение синтеза и усиление процессов распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.
|
|
|
Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по ку-шингоидному типу, так как в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса — липогенез.
Обмен кальция. Глюкокортикостероиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой. В результате могут развиваться остеопороз, гипокальциемия и гиперкальциурия.
Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. При надпочечниковой недостаточности снижается сердечный выброс, расширяются артериолы, ослабляется реакция на адреналин. В совокупности с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Противовоспалительное действие. Глюкокортикостероиды угнетают все фазы воспаления.
|
|
|
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. Глюкокортикостероиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикостероиды тормозят образование и нарушают кинетику Т- лимфоцитов, снижая их цитотоксическую активность, препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
Кровь. Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопе-нию и эозинопению, но стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
После завершения длительного курса глюкокортикостероидной терапии изменения в крови могут сохраняться 1—4 нед.
Эндокринная система. Введение глюкокортикостероидов сопровождается угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обусловлено отрицательной обратной связью. Глюкокортикостероиды снижают выработку половых гормонов в результате прямого подавления их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза.
Фармакокинетика
Всасывание. Глюкокортикостероиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость всасывания, но не уменьшает его степень.
|
|
|
Глюкокортикостероиды для инъекций выпускаются в виде различных эфиров. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы, оказывают быстрое и относительно кратковременное действие. В неотложных ситуациях являются препаратами выбора, их вводят внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 ч. Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, нерастворимые в воде, действие которых развивается медленно (несколько часов) и продолжается долго (несколько недель). Они предназначены для внутри- и околосуставного введения. При внутримышечном введении медленно всасываются с началом действия через 1—2 сут, максимумом через 4—8 дней и продолжительностью до 4 нед. (табл. 1, 2). Внутривенно их вводить нельзя.
Метаболизм. Глюкокортикостероиды метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов, причем природные быстрее, чем полусинтетические. Кортизон и преднизон сначала подвергаются пресистемному метаболизму с превращением в активные формы — гидрокортизон и преднизолон соответственно.
|
|
|
Распределение. В плазме крови глюкокортикостероиды связываются с белками (транскортин, альбумины), причем природные на 90%, а полусинтетические на 40—60%. Этим обусловлены более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикостероидов и их более высокая активность.
Экскреция. Экскреция неактивных метаболитов глюкокортикостероидов осуществляется почками. Природные глюкокортикостероиды имеют наиболее короткий Т1/2.
НЛР
При системной глюкокортикостероидной терапии могут развиваться разнообразные НЛР. Риск их появления повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикостероидов.
Современные методы применения глюкокортикостероидов (например, альтернирующая терапия), ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития НЛР, но и повысить эффективность терапии. Однако при любом лечении необходим контроль за развитием НЛР (наблюдение за массой тела, АД, электролитным составом крови, состоянием желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, органов зрения, определение глюкозы в крови и моче, контроль за развитием инфекционных осложнений).
Инфекционные осложнения терапии глюкокортикостероидами. Инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) чаще развиваются у пациентов с исходными нарушениями иммунитета. При их возникновении, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикостероидов или перевести больного на альтернирующую терапию.
Бактериальные инфекции (как правило, в форме пневмонии или септицемии) возникают наиболее часто. Основными возбудителями являются стафилококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы, что следует учитывать при выборе эмпирической антибактериальной терапии.
Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми пробами подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикостероидами они должны с профилактической целью принимать изониазид.
Вирусные инфекции. Применение глюкокортикостероидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций. При контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 ч должен получить специфический иммуноглобулин. Если курс терапии глюкокортикостероидами превышает 2 нед, то применять живые вирусные вакцины не рекомендуется.
Вторичная надпочечниковая недостаточность. К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикостероидами, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикостероидов.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 587; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!