Изменения лейкоцитарной формулы
Процентное соотношение различных видов лейкоцитов называется лейкоцитарной формулой или лейкограммой. Исследование лейкоцитарной формулы имеет большое значение в диагностике, в оценке тяжести состояния и эффективности проводимой терапии. Лейкоцитарная формула изменяется при большинстве гематологических, инфекционных, воспалительных заболеваний, первичный диагноз лейкоза ставится также на основании изменений лейкоцитарной формулы. В крови здорового человека содержится: лимфоцитов 19-37%, моноцитов 3-11%, эозинофилов 0,5-5%, базофилов 0-1%, нейтрофилов палочкоядерных 1-6%, нейтрофилов сегментоядерных 47-72%.
Лейкоцитарная формула имеет возрастные особенности. Для новорожденного характерно повышенное содержание нейтрофилов, постепенно снижающееся, а содержание лимфоцитов увеличивается, и к 5-му дню их число сравнивается, составляя 40-44%. К концу первого месяца жизни устанавливается лейкоцитарная формула, характерная для всего первого года. В конце первого года жизни происходит уменьшение числа лимфоцитов и увеличение количества нейтрофилов, они становятся равными в возрасте 5-7 лет, а к 14-15 годам жизни ребенка лейкоцитарная формула детей приближается к лейкоцитарной формуле взрослых.
Процентное соотношение клеток крови у грудных детей легко изменяется не только в случае болезни, но и при сильном плаче, резких изменениях питания, при переохлаждении, перегревании.
|
|
|
Нейтрофильные гранулоциты - самая большая (47-72%) фракция лейкоцитов. Они являются микрофагами, то есть поглощают небольшие частицы. Гранулы нейтрофилов содержат активные в защите против бактерий и грибов ферменты, катионные белки, и дефенсины. После фагоцитирования нейтрофилы погибают. Погибшие нейтрофилы вместе с разрушенными клетками формируют гной. Нейтрофилы играют важную роль в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций и сравнительно меньшую - в защите от вирусных инфекций.
Увеличение количества незрелых нейтрофилов клеток (юных и палочкоядерных) называется «сдвигом влево» по Арнету. Этот феномен наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, особенно сопровождающихся лихорадкой; после радиационных поражений, при травмах, внутрисосудистом гемолизе, острых воспалительных процессах и интоксикациях. Резкий «сдвиг влево» происходит при хроническом миелолейкозе, вплоть до появления в крови единичных бластных клеток. Увеличение количества нейтрофилов с признаками дегенерации (более пяти сегментов) называют «сдвигом вправо». «Сдвиг вправо» наблюдается при дефицитах витамина В12, витамина С, фолиевой кислоты, а также заболеваниях печени и почек.
|
|
|
Сдвиги нейтрофильного ядра по Шиллингу: регенеративные и дегенеративные. Регенеративный сдвиг и сдвиг влево означают увеличение продукции нейтрофилов. Дегенеративный сдвиг свидетельствует о нарушении дифференцировки лейкоцитов, при этом возрастает количество палочкоядерных клеток без увеличения содержания юных и миелоцитов в результате блока последней стадии дифференцировки.
Повышение процента нейтрофилов в крови называется относительным нейтрофилезом (нейтрофилией). Снижение процента нейтрофилов в крови называется относительной нейтропенией. Для получения представления об истинном содержании лейкоцитов в крови необходимо знать абсолютное количество лейкоцитов в единице объема крови. Количество лейкоцитов, выраженное в абсолютных значениях, называется лейкоцитарным профилем. Повышение числа нейтрофилов в крови называется абсолютным нейтрофилезом, снижение количества нейтрофилов - абсолютной нейтропенией.
Нейтрофильный ответ (нейтрофилия, сдвиг влево) при остром воспалении и инфекциях всегда предшествует лимфоцитарному. При хронических воспалениях и инфекциях преобладает лимфоцитарный ответ (инфильтрация очага воспаления лимфоцитами, абсолютный или относительный лимфоцитоз в крови). Увеличение общего числа нейтрофилов (нейтрофилия, нейтрофилез) вызывают: острые бактериальные инфекции; воспаление или некроз тканей; стрессовые состояния; миелопролиферативные заболевания (миелолейкоз, эритремия); интоксикация.
|
|
|
Уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (нейтропения) наблюдается при батериальной и вирусной инфекции (тиф, паратиф, эндокардит, туберкулез, инфекционный гепатит, грипп); а также при малярии. Нейтропения возникает при тяжелых хронических неинфекционных заболеваниях: почечной недостаточности; тяжелой форме сепсиса; гемобластозах - острый лейкоз, хронический лимфолейкоз; апластической анемии; иммунных заболеваниях; недостаточности витамина В12 и фолиевой кислоты. Уменьшение количества лейкоцитов может вызвать приём некоторых лекарств (производные пиразолона, нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, особенно левомицетин, сульфаниламидные препараты, препараты золота), а также терапия с использованием противоопухолевых препаратов (цитостатики и иммунодепрессанты).
Агранулоцитоз – синдром, который характеризуется практически полным исчезновением из крови нейтрофильных гранулоцитов и развитием инфекционных осложнений. Чаще болеют женщины старше 40 лет. Смертность при агранулоцитозе составляет от 3 до 36%.
|
|
|
В 60% случаев агранулоцитоз вызывается побочным действием лекарств. Таких лекарственных препаратов известно около 300, но наиболее часто агранулоцитоз возникает при приеме ненаркотических анальгетиков, сульфаниламидов, антибиотиков, снотворных, цитостатиков.
Эозинофилы (0,5-5%) содержат в цитоплазме крупные красные или розовые гранулы. Они участвуют в реакциях, сопровождающихся гиперпродукцией IgЕ при аллергических, гельминтных и протозойных заболеваниях. Эозинофилы накапливаются в тканях, контактирующих с внешней средой - в лёгких, желудочно-кишечном тракте, коже, урогенитальном тракте. При аллергических заболеваниях эозинофилы нейтрализуют образующиеся в ходе этих реакций медиаторы воспаления.
Эозинопения (уменьшение числа эозинофилов в крови) часто наблюдается в начале воспаления. Увеличение количества эозинофилов выявляется при инфекциях — брюшном тифе, лептоспирозе, возвратном тифе, большинстве пиогенных инфекций; эозинопению вызывают адреналин, глюкокортикоиды, никотиновая кислота, никотинамид.
Увеличение числа эозинофилов в крови (эозинофилия) наблюдается при благоприятном исходе заболеваний воспалительной природы - «алая заря» выздоравления. Эозинофилия возникает при анафилактических реакциях и аллергических заболеваниях, паразитарных инвазиях (гельминты); гемобластозах, а также она сопутствует детским инфекциям (скарлатина, ветряная оспа).
Базофилы - самая малочисленная (0-1%) популяция лейкоцитов. В крупных фиолетовых гранулах базофилов содержатся кислые белки, например гепарин. Базофилы опосредуют аллергические анафилактические реакции. Увеличение количества базофилов (базофилия) наблюдается при пищевой аллергии, хроническом язвенном колите, злокачественных заболеваниях крови (хронический миелолейкоз, миелофиброз, эритремия, лимфогранулематоз)
Моноциты - крупные клетки (3-11%) с цитоплазмой серого цвета и почкообразным или складчатым ядром. Моноциты циркулируют в крови около 20 ч, а затем мигрируют в периферические ткани, превращаясь в макрофаги. Моноциты и макрофаги – представители системы мононуклеарных фагоцитов - обладают выраженной фагоцитарной активностью. Они осуществляют формирование и регулирование иммунного ответа, а также участвуют в процессах кроветворения и гемостаза, метаболизме липидов и железа. В очаге воспаления макрофаги фагоцитируют микробы, комплексы антиген-антитело, поврежденные клетки и продукты их разрушения, подготавливая очаг воспаления для регенерации.Моноциты секретируют более 100 биологически активных веществ.
Увеличение числа моноцитов в крови (моноцитоз) возникает при вирусных, грибковых, протозойных инфекциях; при гранулематозах (туберкулез, сифилис, бруцеллез); гемобластозах и других заболеваниях. Уменьшение числа моноцитов (моноцитопения) в крови развивается при гипоплазии костного мозга; после родов и тяжелых оперативных вмешательств.
Лимфоциты (19-37%) - главные клеточные элементы иммунной системы. Они образуются в костном мозге, тимусе и периферических лифоидных органах. Главная функция лимфоцитов состоит в узнавании антигена и участии в адекватном иммунном ответе организма. Они подразделяются на субпопуляции: Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK-лимфоциты (естественные или натуральные киллеры, англ. natural killer cell). Субпопуляции лимфоцитов выполняют различные функции: обеспечивают эффективный клеточный иммунитет (уничтожение опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами); формируют гуморальный ответ (синтез антител к чужеродным белкам - иммуноглобулинов разных классов); осуществляют регуляцию иммунного ответа (выделение цитокинов); обеспечивают иммунную память (способности организма к ускоренному и усиленному иммунному ответу при повторной встрече с антигеном).
Увеличение количества лимфоцитов (лимфоцитоз) наблюдается при вирусной инфекции, гемобластозах (острый и хронический лимфолейкоз), хронической инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез), а также при интоксикаци (тетрахлорэтан, свинец, мышьяк). Уменьшение количества лимфоцитов (лимфопения) развивается в начальной стадии инфекционно-токсического процесса, при тяжелых вирусных заболеваниях, туберкулезе, после приема кортикостероидов и цитостатиков. Лимфопения возникает при злокачественных новообразованиях, вторичных иммунных дефицитах, а также вследствие недостаточности кровообращения и почек.
Гемобластозы
Гемобластозы – опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной ткани; в зависимости от локализации первичного опухолевого процесса они подразделяются на лейкозы – новообразования первично костномозгового происхождения, и гематосаркомы (лимфомы) — первично локальные новообразования, возникающие вне кроветворной ткани (в лимфоузлах, селезенке).
Заболеваемость гемобластозами невысока (около 10 на 100 000 населения в год) и занимает 6—8-е место среди злокачественных новообразований. В развитых странах гемобластозы составляют около 1 % от всех причин смертности населения. Болеют люди всех возрастов, чаще мужчины.
Гемобластозы — заболевания клонального происхождения: лейкозные клетки представляют клон — потомство одной первоначально трансформированной кроветворной клетки. Гемобластозы подразделяются на лейкозы (острые и хронические) и лимфомы (лимфогрануломатоз - болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы).
Лейкозы
Этиология. Лейкозыявляются полиэтиологическими заболеваниями, которые вызываются экзогенными и эндогенными факторами. Наиболее часто происхождение лейкозов связывают с действием ионизирующей радиации, химических канцерогенов и вирусов. Установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза у детей. В клетках появляется кольцевидная хромосома - цитогенетический маркер радиационного поражения. Патогенная роль химических канцерогенов установлена экспериментально на животных и в результате наблюдения за пациентами, контактировавшими с бензолом, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование цитостатических препаратов(мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, левомицетин) может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза. В развитии гемобластозов человека доказано участие двух вирусов: вируса Эпштейна-Барра в возникновении лимфомы Беркитта и «вируса T-лимфоцитарного лейкоза - лимфомы человека», полученного из Т-клеток грибовидного микоза. В большинстве же случаев внедрение вирусных онкогенов в клетку вызывает ее иммортализацию (бессмертие), это способствует дальнейшим перестройкам генома, ведущим к злокачественной трансформации клеток.
Патогенез. Трансформация нормальных гемопоэтических клеток является результатом изменений в геноме. Инициирующую роль при этом в основном играютхромосомные нарушения, в результате которых протоонкоген становится онкогеном. Это первоначальное изменение генома (инициация) стимулирует последующие накопления онкогенов в клетке (промоция), приводящее к трансформации (так называемый многоступенчатый канцерогенез). Нестабильность генома лейкозных клеток, появление новых генетических дефектов, приводит к появлению в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, наиболее устойчивых к условиям среды при метастазировании и к лечению. Этим объясняют необратимый характер течения лейкозов, генерализацию процесса, что и составляет суть опухолевой прогрессии, свойственной злокачественному росту. Острые лейкозы с хромосомными изменениями протекают менее благоприятно, чем случаи с нормальным кариотипом.
При лейкозе опухолевая ткань первоначально разрастается в костном мозге и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. В результате у больных развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфопения, гранулоцитопения.
Метастазирование сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах — печени, селезенке, лимфатических узлах и др. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками — инфаркты, язвенно-некротические осложнения.
Клинические проявления при всех типах острых лейкозов схожие. Начало заболевания, как правило, внезапное. Тяжёлое состояние больного при поступлении в стационар может быть обусловлено выраженной интоксикацией, анемией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).
Возможно и постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (обусловленные увеличением лимфатических узлов).
Для лейкозов характерно развитие гиперпластических синдромов: болезненность костей (трубчатых, позвоночника, суставов); лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов, безболезненных при пальпации); увеличение печени и селезёнки и образование в этих органах очагов кроветворения; поражение ЦНС, а также лейкемиды кожи (специфические узелки).
Лейкозы подразделяют на острые и хронические.Деление основано не на длительности течения заболевания, а связано со степенью зрелости лейкозных клеток. Присутствие в крови и костном мозге бластных клеток присуще острым лейкозам. Название форм острого лейкоза происходит от названий нормальных предшественников опухолевых клеток: при остром лейкозе - лимфобластный, миелобластный и т.д.; при хронической форме - хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и т.д.
Точно идентифицировать бластные клетки по морфологическим признакам невозможно. Для диагностики заболевания применяют гистохимические методы – выявление в клетках с помощью специальных красителей различных компонентов: гликогена, липидов, ферментов; цитогенетический метод – позволяет выявлять хромосомные аберрации; иммунофенотипирование – определение на мембране клеток антигенов, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Применяется также метод выявления фермента - терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (ТДТ) - присутствующего в лимфобластах, в миелобластах его нет.
Наиболее значимыми для определения типа острого лейкоза являются: В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22); Т-клеточные антигены (CD2, CD3, CD4 и другие), а также ТДТ. Для острых лейкозов характерно наличие в крови большого количества бластных клеток (более 30 %, чаще 60-90 %); «лейкемический провал» — в лейкоцитарной формуле присутствуют самые недифференцированные клетки – бласты и зрелые сегментоядерные нейтрофилы с незначительным количеством других клеток.
Основными морфологическими признаками хронических лейкозов являются:абсолютное преобладание клеток одного какого-то гемопоэтического ряда; отсутствие бластных клеток в периферической крови, небольшое их количество в костном мозге; при миелолейкозе в крови присутствуют все переходные формы дифференцировки гранулоцитов.
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ, острый нелимфобластный лейкоз) — самый частый вид острого лейкоза у взрослых. Средняя частота возникновения составляет 2,5:100 000 случаев в год. Симптомы острого миелоидного лейкоза типичны. Встречаются несколько разновидностей ОМЛ, лечение и прогноз для них оказывается разным, уровень выживаемости на протяжении 5 лет 15-70% в зависимости от подвида. Лечение химиопрепаратами до получения ремиссии, затем поддерживающее химиолечение или пересадка костного мозга (рис.14.4).
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз. Без лечения это самый злокачественный вид лейкоза. Бластные клетки характеризуются обильной базофильной зернистостью, резко положительной реакцией на пероксидазу, цитогенетической аномалией t (15,17), секрецией тромбопластина, вследствие чего характерно развитие ДВС синдрома. В результате транслокации t (15,17) образуется новый химерный ген. Этот ген кодирует синтез белка, который блокирует дифференцировку на стадии промиелоцита. Ретиноевая кислота снимает этот блок, вызывая дифференцировку промиелоцитов в зрелые нейтрофилы, которые имеют короткий срок жизни. Ретиноевую кислоту сочетают с химиотерапией антрациклином. Наиболее новый метод лечения МЗ – использование триоксида мышьяка (рис.14.5).
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самое распространенное злокачественное заболевание у детей (заболеваемость составляет 1 на 50 00). Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Редко ОЛЛ поражает также и взрослых. Выделяют несколько фенотипических вариантов ОЛЛ: пре-В-клеточный тип, этот тип составляет 80% детских лейкозов; пре- T -клеточный тип,; В-клеточный тип (14.6).
При ОЛЛ у детей развивается интоксикационный синдром: появляется астения, лихорадка, быстрое снижение массы тела ребенка. Дисфункция костного мозга проявляется анемическим и геморрагическим синдромом. Инфильтрация печени и селезенки лейкозными клетками может стать причиной болей в животе, тошноты и анорексии. Лейкемическая инфильтрация, инфаркты костей вызывают боли в костях, переломы трубчатых костей или позвоночника.
Схемы лечения выстраиваются в зависимости от возраста, иммунофенотипа бластных клеток, раннего ответа на терапию, генотипических характеристик лейкемических клеток и кинетики исчезновения остаточной опухолевой популяции.
Хронический лимфолейкоз - второй по частоте лейкоз,он встречается в пожилом возрасте, у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Содержание лимфоцитов в крови доходит до 80% - 99%, увеличиваются лимфатические узлы, печень и селезенка. Масса селезенки может достигать нескольких килограммов. Заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Клетки аномального клона являются зрелыми лимфоцитами, в основном В-лимфоцитами (приблизительно в 95% случаев), реже Т-лимфоцитами. Функциональная неполноценность лимфоцитов приводит к возникновению у больных инфекционных и аутоиммунных осложнений (анемия, тромбоцитемия). Т-клеточные формы лимфолейкоза имеют более агрессивное течение (рис.14.7).
В мазках крови пациентов выявляются разрушенные лимфоциты - так называемые клеточные тени (тени Боткина-Гумпрехта).
На ранних стадиях заболевания лечение не проводится. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами. Лечение начинают в той стадии, когда заболевание может повлиять на качество жизни пациента. Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга. Прогноз при этой форме лейкоза отрицательный.
Существует группа редких опухолей, основным проявлением которых служит лимфоцитоз. К ним относится и волосатоклеточный лейкоз, B-клеточное новообразование низкой степени злокачественности. Клетки покрыты ворсинками, похожими на волосы (рис.14.8). Клинические проявления варьируют от бессимптомного лимфоцитоза и спленомегалии до тяжелых инфекций, обусловленных резкой нейтропенией.
Аналоги пуринов, особенно кладрибин, совершили переворот в лечении этого заболевания. Частота полных ремиссий при лечении кладрибином превышает 80%, полная ремиссия нередко достигается уже после первого курса и часто длится более 3 лет.
Хронический миелолейкоз – лейкозный клон возникает из полипотентной стволовой клетки, поэтому в патологический процесс вовлечены клеточные элементы всех рядов гемопоэза. Ph-хромосома обнаруживается почти во всех делящихся клетках миелопоэза, а также в бластных клетках при лимфобластных кризах. Филадельфийская хромосома (Ph'), названная в честь города в США, где она была впервые выявлена, - результат транслокации (9;22). При этой транслокации образуется новый ген-гибрид, белковый продукт которого обладает тирозинкиназной активностью (рис.14.9).
Пролиферирует в основном гранулоцитарный росток. Количество лейкоцитов в периферической крови составляет от 20 до 500×109/л с гиперрегенеративным сдвигом влево. Для миелолейкоза характерно увеличение содержания в крови базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), а также резкое снижение в лейкоцитах щелочной фосфатазы. Эти признаки позволяют дифференцировать миелолейкоз от миелоидной лейкемоидной реакции. Лейкоз медленно прогрессирует, моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую. В финальной фазе заболевания развивается так называемый бластный криз.
Лечение направлено на угнетение тирозинкиназы, продукта онкомодифицированного гена. В конце 1990 годов началось применение ингибитора тирозинкиназ STI-571. Он тормозит пролиферацию аномальных клеток. Современные более мощные ингибиторы тирозинкиназ dasatinib и nilotinib кардинально изменили судьбу больных.
В клиническом плане хронический лимфолейкоз, промиелоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз принято рассматривать как отдельные морфологические и клинико-патологические единицы, требующие различных терапевтических подходов.
Лейкемоидные реакции - патологические изменения состава крови, сходные с картиной крови при лейкозах. При этом происходит гиперплазия кроветворных клеток при нормальных соотношениях отдельных элементов в красном костном мозге. Лейкемоидные реакции могут быть миелоидного, эозинофильного, лимфоидного, моноцитарного типа, к ним также относятся симптоматические эритроцитозы.
Лейкемоидные реакции миелоидного типа напоминают хронический миелолейкоз. Это наиболее частый тип лейкемоидных реакций. Причинами могут быть инфекции, шок, ионизирующее излучение, интоксикации (приём сульфаниламидных препаратов, лечение глюкокортикоидами, уремия, отравление угарным газом). В периферической крови выявляют умеренный лейкоцитоз с гиперрегенераторным сдвигом нейтрофильного ядра влево, с токсической зернистостью и дегенеративными изменениями нейтрофильных гранулоцитов. Миелограмма характеризуется увеличением содержания молодых клеток нейтрофильного ряда, с преобладанием более зрелых элементов (миелоцитов, метамиелоцитов).
Лейкемоидные реакции эозинофильного типа. Причинами возникновения этого типа реакций служат в основном гельминты, реже коллагенозы, лимфогранулематоз, эндокринопатии. Характереным является лейкоцитоз до 40-50×109/л, эозинофилия (60-90%) за счёт зрелых форм эозинофилов. Исследование костного мозга позволяет дифференцировать этот тип реакции с эозинофильным вариантом хронического миелолейкоза.
Лейкемоидные реакции лимфоидного и моноцитарного типа наблюдаются при инфекционном мононуклеозе- вирусном заболевании, проявляющемся изменениями крови, реактивным лимфаденитом и увеличением селезёнки. В периферической крови наблюдают лейкоцитоз до 10-30×109/л. Содержание лимфоцитов достигает 50-70%, моноцитов - 10-40%, появляются плазматические клетки, атипичные мононуклеары, патогномоничные для данного заболевания.
Патология гемостаза
Система гемостаза выполняет в организме две важные функции: 1) собственно гемостатическую – остановку кровотечения при повреждении сосуда и 2) поддержание жидкого состояния крови (антигемостатическую). Гемостаз достигается взаимодействием между стенкой сосуда (сосудистый компонент), тромбоцитами (тромбоцитарный или клеточный компонент) и белками крови, входящими в состав свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем (плазменный или коагуляционный компонент).
Сосудистое звено (компонент) гемостаза. Спазм мелких сосудов— самая ранняя реакция на повреждение. Сначала сосудистый спазм возникает рефлекторно, а затем он усиливается и продлевается благодаря действию вазоконстрикторов, высвобождаемых тромбоцитами (тромбоксан А2, серотонин) и эндотелием (эндотелина-1).
Особая роль в реакции сосудистой стенки на травму принадлежит эндотелию. До повреждения эндотелий осуществляет антигемостатическую и антитромботическую функцию, а после травмы он превращается в гемостатическую площадку, фиксирующую тромбоциты, факторы свертывания крови для образования тромба.
Клеточное звено системы гемостаза. Тромбоцитам принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов. Их число в литре крови составляет 180 – 320 х 109/л. При контакте клеток с поверхностью поврежденного сосуда кровяные пластинки увеличиваются в размерах, на их поверхности образуются множественные псевдоподии, происходит сокращение белков и выброс из гранул секрета, содержащего биологически активные вещества. Тромбоциты “прилипают” к коллагеновым волокнам поврежденной сосудистой стенки (адгезия) благодаря своим гликопротеидным рецепторам (рис.14.10). В этом процессе участвует белок крови - фактор Виллебранда. Активированные в процессе адгезии тромбоциты секретируют вещества (агреганты), вызывающие появление на них рецепторов агрегации, обеспечивающих склеивание тромбоцитов при участии фибриногена (агрегация). Тромбоцитарный фактор тромбоксан А2 (ТхА2) - мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Ингибиторы циклооксигеназы (ключевого фермента синтеза ТхА2), такие как аспирин, ингибируют агрегацию тромбоцитов. Новейший подход к лечению тромбофилий – применение блокаторов тромбоцитарных рецепторов. Стадия секреции - активированные тромбоциты на протяжении всего процесса тромбообразования секретируют содержимое гранул через систему открытых каналов. Секретируемые вещества поддерживают спазм сосудов, способствуют агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Формируется так называемый белый или тромбоцитарный тромб.
Тромбоцитарный тромб закрепляется нитями фибрина, которые образуются в результате активации свертывающей системы крови. В результате возникает полноценная гемостатическая пробка, останавливающая кровотечение из мелких кровеносных сосудов. Образование тромба лишь временный этап остановки кровотечения, поскольку необходимо восстановление целостности поврежденного сосуда. Тромбоциты помогают этому, секретируя факторы роста, стимулирующие рост сосудов, и хемоаттрактанты, привлекающие к месту повреждения фибробласты из окружающей ткани.
Коагуляционное звено системы гемостаза. Свертывание крови – это каскад взаимосвязанных реакций, протекающих при участии протеолитических ферментов. Все компоненты свертывающей системы при нормальных условиях находятся в крови в неактивной форме. Проферменты быстро превращаются в ферменты путем отщепления одного или двух фрагментов, после чего обнажается активный центр фермента. Ферменты относятся к подклассу сериновых протеаз. Активные факторы свертывания образуются на фосфолипидах мембран клеток, главным образом, тромбоцитов. Фиксация факторов на мембранах осуществляется с помощью ионов Са. При отсутствии кальция кровь не свертывается. Для активации факторов свертывания необходим такжевитамин К. Антагонисты витамина К (дикумарин)являются ингибиторами свертывания.
Свертывание крови происходит в результате запуска трех последовательных стадий: 1) каскада химических реакций с участием факторов свертывания крови, завершающихся образованием активатора протромбина; 2) катализа активатором протромбина перехода протромбина в тромбин, 3) превращения фибриногена в нити фибрина под действием тромбина как фермента. Фибриновые нити играют роль сетчатого каркаса, улавливающего тромбоциты и другие клетки крови, а также белки плазмы при формировании кровяного сгустка в крупных сосудах.
Свертывание крови может осуществляться с помощью двух взаимосвязанных механизмов – так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания. Образование сгустка в ответ на повреждение ткани осуществляется по «внешнему» пути свертывания, а на поврежденной сосудистой стенке при отсутствии повреждения ткани – по «внутреннему» пути свертывания.
Механизмы антигемостаза. Антикоагулянты. Процесс свертывания крови находится в постоянном равновесии между активацией и торможением. Для торможения в плазме имеются очень эффективные ингибиторы протеиназ. Главный ингибитор сериновых протеиназ системы свертывания - антитромбин III ,который связывается с активным центром фермента, восстанавливая форму неактивного профермента.Его действие усиливается гепарином. Тромбомодулин, расположенный на внутренней стенке кровеносных сосудов, инактивирует тромбин, образуя с ним комплекс. Протеолитическое разрушение факторов V и VIII в плазме осуществляет протеин С – К-витаминзависимый профермент. Этот белок в свою очередь активируется тромбином и, тем самым, реализуется самотормозящийся механизм свертывания крови.
Фибринолиз. Образующийся в результате свертывания крови фибриновый тромб растворяется благодаря действию плазмина (сериновой протеиназы), который в плазме крови находится в виде предшественника — плазминогена. Он может активироваться протеиназами различных тканей, например, активатором плазминогена из почек (урокиназой) и тканевым активатором плазминогена (ТАП) из эндотелия сосудов. Активность плазмина контролируется белком плазмы α2-антиплазмином, способным связывать и инактивировать активный плазмин. Урокиназа, ТАП и стрептокиназа бактерий являются фармакологическими препаратами, назначаемыми для рассасывания тромбов после инфаркта миокарда.
Гемостазопатии
Синдромы и патологические состояния, вызванные нарушениями механизмов гемостаза называются гемостазопатиями. Выделяют 3 вида гемостазопатий: геморрагический синдром, тромбофилическое состояние, тромбогеморрагический синдром.
1) Геморрагические синдромы – характеризуются склонностью к кровоточивости, повторным кровоизлияниям – спонтанным или после незначительных травм.
2) Тромбофилические состояния – характеризуются повышенной склонностью к тромбообразованию и свертыванию крови.
3) Тромбогеморрагический синдром, другое название - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), характеризуется фазовыми нарушениями в системе гемостаза. Вначале генерализованный микротромбоз и свертывание, вызванные чрезмерной активацией, затем истощение факторов свертывания, противосвертывающей системы, тромбоцитов, приводящее к невозможности свертывания – геморрагическому синдрому.
Геморрагические синдромы
В зависимости от ведущего звена нарушений системы гемостаза геморрагические синдромы подразделяются на вазопатии, тромбоцитопатии, коагулопатии.
Вазопатии - геморрагические нарушения гемостаза, вызванные наследственным или приобретенным поражением сосудистой стенки. Наиболее часто встречается болезнь Рандю-Ослера и геморрагический васкулит.
Болезнь Рандю-Ослера (наследственная телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз) обусловлена наследственной, передающейся по аутосомно-доминантному типу неполноценностью сосудистого эндотелия. Сосуды расширены, удлинены и легко повреждаются. На коже и слизистых оболочках больных наблюдаются телеангиэктазии, которые легко травмируются и дают массивные кровотечения.
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха или капилляротоксикоз) - вазопатия, поражающая преимущественно сосуды кожи, крупных суставов, брюшной полости и почек. Возникает вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, а также после введения вакцин и сывороток, переохлаждения и лекарственной непереносимости.
Патогенез заболевания связывается с отложением на сосудистой стенке циркулирующих иммунных комплексов, приводящих к повреждению эндотелия, формированию очагов воспаления, диапедезу эритроцитов, микротромбозу, а в случае генерализации возникает ДВС-синдром. У больных наблюдаются мелкоточечные, иногда сливающиеся геморрагические высыпания на коже, боли или воспаление (артрит) крупных суставов, абдоминальный (боли, кровавый стул и др.) и почечный (гломерулонефрит) синдромы.
Тромбоцитопатии – нарушения гемостаза могут быть обусловлены уменьшением числа тромбоцитов или их дисфункцией. Тромбоцитопении - наследственные или приобретенные формы патологии, для которых характерна тромбоцитопения меньше 100 х 109/л.
Существуют два основных механизма формирования тромбоцитопений: недостаточное образование или усиленное разрушение кровеных пластинок. Недостаточное образование тромбоцитов - частый спутник лейкозов, рака, апластической анемии, миелофиброза, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. Усиленное разрушение кровяных пластинок связано, как правило, с иммунным цитолизом. Аутоиммунный цитолиз лежит в основе тромбоцитопении при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП, старое название – болезнь Верльгофа). Происхождение гетероиммунной тромбоцитопении (гаптеновой) связано с медикаментами, играющими роль гаптенов. Тромбоцитопения может возникать из-за массивной кровопотери, применения некоторых лекарственных препаратов (например, гепарина). Кровоточивость обусловлена нарушением резистентности и проницаемости сосудов вследствие недостаточности трофической функции тромбоцитов.
Клинически тромбоцитопения проявляется кровоточивостью десен, носовыми, почечными и маточными кровотечениями, петехиальной сыпью, множественными различной величины кровоподтеками на коже.
В схамах лечения больных используются строидные гормоны (преднизолон), витамины (аскорутин, витамин С) и эпсилон-аминокапроновая кислота. В случае тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении и при неэффективности спленэктомии (удаление селезенки) применяются иммунодепрессанты.
Тромбоцитопатия – нарушение гемостаза, обусловленное врожденной наследственной или приобретенной неполноценностью тромбоцитов. Патогенез кровоточивости может быть связан с наследственным нарушением адгезии тромбоцитов вследствие дефекта тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда. Наследственное нарушение агрегации тромбоцитов обусловлено дефицитом/дефектом рецептора фибриногена или сниженным содержанием фибриногена в кровяных пластинках. Дефекты активации и/или секреции тромбоцитов вызваны нарушениями синтеза и высвобождения из гранул тромбоцитарных факторов.
Приобретенные тромбоцитопатии развиваются вследствие: нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - обусловлены эффектом экранирования тромбоцитарных рецепторов или фосфолипидов мембран (при уремии, циррозе печени, опухолях и паразитарных заболеваниях); потребления и структурного повреждения тромбоцитов при ДВС-синдроме; блокады тромбоцитов протеинами (гемобластоз); повреждающего действия лекарственных препаратов. В основном изменение функции тромбоцитов связано с нарушением образования тромбоксана А2, (ацетилсалициловая кислота, бутадион (фенил-бутазон), метиндол, реопирин и др.), повышением в тромбоцитах уровня цАМФ, нарушения транспорта ионов Са2+.
Клинически тромбоцитопатия проявляется кровоточивостью, как и при тромбоцитопении, однако количество тромбоцитов при этом, как правило, в пределах или выше нормы. Проба на длительность кровотечения положительная.
Коагулопатии
Коагулопатии – нарушение свертывания вследствие дефицита или дефекта структуры какого-либо фактора свертывания. Коагулопатии по происхождению бывают наследственными и приобретенными.
Гемофилии - рецессивно наследуемые заболевания, сцепленные с Х-хромосомой (гемофилия А - нарушение синтеза фактора VIII, или антигемофильного глобулина А), болезнь Кристмаса (гемофилия В - нарушение синтеза фактора IX, или антигемофильного глобулина В), аутосомно-рецессивно наследуемая болезнь - гемофилия С, обусловленная нарушением синтеза фактора XI, или антигемофильного глобулина С. Гемофилия А и В встречается у мужчин, женщины являются кондукторами болезни; гемофилия С поражает оба пола. На гемофилию А среди наследственных коагулопатий приходится 68-79 %, на гемофилию В - 6-13 %, гемофилию С - 1-2 %. Дефицит факторов приводит к замедлению образования кровяного сгустка (тромба), в сосудах, диаметр которых превышает 100 мкм.
Проявления гемофилии. Кровотечения и кровоточивость отмечаются с детства (длительное кровотечение из пупочной ранки, подкожные, межмышечные, внутрисуставные гематомы, кровотечения после травм и операций). Выраженность клинических проявлений зависит от степени дефицита фактора VIII. При его концентрации, составляющей примерно 5% от нормы, спонтанных кровотечений обычно не бывает. Вследствие кровотечений и частых переливаний крови (трансфузий) развиваются иммунные синдромы: появляются антитела к факторам VIII и IX (ингибиторная форма гемофилии), вторичный ревматоидный синдром, амилоидоз почек, аутоиммунные анемии. Именно гемофилией страдал наследник российского престола царевич Алексей. В царской семье ген гемофилии прослеживается от английской королевы Виктории (1819-1901) и ее потомства женского пола. Время свертывания крови по Ли-Уайту - более 12 мин.
Проявления дефицита фактора IX (гемофилия В) клинически неотличимы от дефицита фактора VIII. Это связано с тем, что оба фактора участвуют в свертывании на одном и том же этапе.
Лечение.Компенсация дефицита фактора при выполнении операций или при кровотечении. Факторы VIII и IX в настоящее время получают биотехнологическим способом.
Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия, атромбоцитопеническая пурпура, геморрагическая капилляропатия) - наследственная комбинированная геморрагическая гемостазопатия, встречающаяся у мужчин и женщин..
Болезнь Виллебранда наследуется по аутосомно-доминантному типу и она встречается примерно с частотой 1:1000. Заболевание характеризуется наличием аномального фактора Виллебранда. В результате этой наледственной аномалии снижается активность фактора VIII:С (антигемофильного глобулина), нарушается адгезия тромбоцитов, а также коагуляция крови. Поэтому у больных отмечается кровоточивость по микроциркуляторному типу (кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, носовые, десневые, почечные, желудочно-кишечные кровотечения, маточные кровотеченя) и макроциркуляторному (межмышечные и подкожные гематомы, кровоизлияния в суставы). Клинические проявления обычно минимальны, пока травма или операция не сделают их значимыми. Тест на время кровотечения резко положительный.
Лечение направлено на коррекцию содержания в крови фактора Виллебранда. При анемии осуществляются гемотрансфузии.
Приобретенные коагулопатии развиваются вследствие: нарушенного синтеза в печени зависимых от витамина К факторов (II,VII,IX,X); недостаточности витамина К; избыточного введения антикоагулянтов; образования аутоантител к факторам свертывания.
Тромбофилические состояния (тромбофилия, тромбоэмболическая болезнь) – патологические состояния, характеризующиеся повышенной склонностью к тромбообразованию. Тромбофилия – широко распространенная патология, теми или иными формами тромбофилии страдает около 40% взрослого населения.
Проявлениями тромбофилии служат множественные и рецидивирующие тромбозы различной локализации, часто возникающие после физического перенапряжения, хирургического вмешательства, травмы, в связи с беременностью. Нарушение кровотока при образовании тромба может приводить к тромбозам глубоких вен, инфаркту миокарда, инсульту, тромбоэмболии легочной артерии, нередко приводящие к летальному исходу. Микротромбозы сосудов плаценты могут привести к нарушению питания плодного яйца и самопроизвольному аборту.
Выделяют две основные группы тромбофилий. Тромбофилии, обусловленные нарушением клеточного состава и реологии крови, возникают при сгущении крови и избытке форменных элементов; изменении формы эритроцитов (серповидноклеточная анемия) и вследствие повышения вязкости плазмы. Тромбофилии вследствие первичных нарушений гемостаза обусловленны избытком прокоагулянтов или недостатком антикоагулянтов. Есть и другие факторы риска тромбоза: старческий возраст, ожирение, злокачественные опухоли, варикозно расширенные вены, гормональная терапия.
Наследственные тромбофилии. Дефект/дефицит антитромбина III, главного ингибитора всех сериновых протеаз, контролирующего все этапы свертывания крови. Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов, развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся резистентностью к гепаринотерапии.
Дефект фактора V - результат так называемой Лейденской мутации, в результате которой фактор V становится устойчивым к инактивации Это самая частая форма наследственной тромбофилии.
Терапия тромбофилий направлена на решение двух задач: профилактика тромбозов и лечение основного заболевания, приведшего к тромбофилии. Для предотвращения тромбозов используются тромболитики и антикоагулянты. При тромбофилиях с нарушением клеточного состава и реологии крови назначают дезагреганты и антикоагулянты. В терапии тромбофилии, обусловленной дефицитом антикоагулянтов и факторов свертывания, используют переливание большого количества свежей или свежезамороженной плазмы.
ДВС-тромбогеморрагический синдром. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС, тромбогеморрагический синдром) – тяжелейший неспецифический синдром, развивающийся вторично при различных видах патологии: акушерской, ИБС, гемолизе, почечной недостаточности (уремия), злокачественных опухолях, при хирургических операциях, в результате действия эндотелиотропных вирусов и бактерий и др.
ДВС синдром – одна из самых частых форм патологии гемостаза. Легкая форма рассеянного внутрисосудистого свертывания крови типична даже для здоровых новорожденных сразу после рождения. Особенно предрасположены к развитию декомпенсированного ДВС-синдрома недоношенные дети, скорее всего, вследствие низких уровней антитромбина III и плазминогена.
Патогенез. В основе патологии лежит генерализованная активация системы свертывания крови и образование множества сгустков и агрегатов клеток в сосудистом русле под влиянием поступления в кровь большого количества тромбопластических веществ. Главным инициатором ДВС является тканевой тромбопластин, он поступает в кровь из поврежденных тканей, секретируется эндотелиоцитами под влиянием цитокинов (фактора некроза опухолей, ИЛ-1 - «цитокиновый шторм»). Возможна активация свертывания по внутреннему пути или по двум путям одновременно. Генерализованная активация свертывания крови приводит к активации других компонентов «сторожевой» протеолитической полисистемы плазмы: калликреин-кининовой, плазминовой, системы комплемента. Кровь наводняется протеазами («протеазный взрыв»), продуктами распада белков. В сосудах образуются множественные сгустки и клеточные агрегаты, что приводит к потреблению факторов свертывания (фибриногена, V, VIII и др.), тромбоцитов и антитромбина III. Развиваются афибриногенемия и тромбоцитопения. Вначале активируется, а затем снижается фибринолиз. Усиливается антикоагулянтная активность вследствие появления продуктов деградации фибрина и фибриногена - ПДФ.
ДВС-синдром развивается стадийно: 1) гиперкоагуляция; 2) коагулопатия потребления; 3) несвертывание крови; 4) исход. Гиперкоагуляция характеризуется блокадой микроциркуляции множественными сгустками. В стадии коагулопатии потребления – наблюдается усиленное потребление плазменных факторов свертывания, тромбоцитов, антитромбина III; (одновременно тромбозы, инфаркты и кровоточивость). Стадия несвертывания крови характеризуется профузными кровотечениями, образованиемобширных кровоизлияний. Развиваются признаки полиорганной недостаточности. В 50 - 60% случаев – ДВС-синдром заканчивается летальным исходом, а при успешном лечении в восстановительном периоде отмечаются остаточные явления тромбозов, инфарктов, геморрагий.
Лечение ДВС-синдрома сводится к воздействию на основное заболевание и коррекции гемостатических и протеолитических изменений. Для устранения гиперкоагуляции используют гепарин, для улучшения микроциркуляции крови вводят реополиглюкин. Также используют плазму, антитромбин III, фибриноген, антипротеазы, сосудоукрепляющие средства.
Дата добавления: 2018-10-26; просмотров: 613; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!