Цитотоксическая (тканевая) гипоксия
Цитотоксическая (тканевая) гипоксия – возникает вследствие нарушения утилизации тканями кислорода при снижении активности ферментов дыхательной цепи. В основе патогенеза цитотоксической гипоксии – повышение напряжения кислорода и содержания гемоглобина в венозной крови при отсутствии гипоксемии и цианоза, а также нарушение способности тканей утилизировать кислород крови в связи с уменьшением эффективности биологического окисления. Данный вид гипоксии фактически является конечным этапом всех разновидностей гипоксии.
Различают первичную и вторичную эндогенную цитотоксическую гипоксию. Основными причинами первичной гипоксии может быть нарушение синтеза ферментов дыхательной цепи при авитаминозах В1, В2, РР; при разобщении окисления и фосфорилирования и/или инактивации дыхательных ферментов цитотоксическими веществами (нитритами, цианидами, барбитуратами, алкоголем и др.); при повреждении митохондрий токсинами, ионизирующей радиацией, продуктами свободно-радикального окисления. Наиболее ярко тотальная гистотоксическая гипоксии проявляется при отравлении цианидами. При первичной цитотоксической гипоксии усиление процессов окислительного фосфорилирования становится невозможным даже при высоком напряжении кислорода в митохондриях.
При вторичной цитотоксической гипоксии сохраняется структура ансамблей дыхательных ферментов и при падении напряжения кислорода в митохондриях их функция снижается обратимо.
|
|
|
Внутриклеточные механизмы гипоксии
Нарушения кислородного режима организма и метаболические изменения в органах и тканях тесно взаимосвязаны. Повреждающее действие гипоксии на клетки происходит в 2 этапа. Первый этап - связан с быстро развивающимся энергетическим дефицитом, поскольку кислород как субстрат последнего фермента в дыхательной цепи митохондрий – цитохромоксидазы, участвует в реакциях аэробного образования энергии. Второй этап – характеризуется нарушениями обмена кальция, ключевого регулятора внутриклеточных процессов.
Первый этап. Дыхательная электрон-транспортная цепь и система сопряжения окисления с фосфорилированием являются митохондриальным комплексом, который не только генерирует энергию, но и играет роль регулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды в митохондрии. При гипоксии страдают практически все энергозависимые реакции, (формирование мембранного потенциала, транспорт ионов, электрогенная функция клеток и другие), в том числе механизмы, опосредующие перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий. Поэтому нарушения работы митохондриального ансамбля дыхательных ферментов при гипоксии различного происхождения встречаются очень часто. Это явление в патологии получило название «биоэнергетической гипоксии».
|
|
|
Биоэнергетическая гипоксия
Биоэнергетическая гипоксия – это фазный процесс, в основе которого лежат последовательные нарушения свойств митохондриальных ферментных комплексов, опосредующие расстройства энергосинтезирующей функции дыхательной цепи (рис. 9.2).
Первая стадия (компенсированная) связана с инактивацией НАД-зависимого пути окисления. НАДН служит “входными воротами” и основным донором электронов для дыхательной цепи. В связи с тем, что помимо НАДН поставщиком электронов в дыхательную цепь является сукцинат, происходит компенсаторное усиление этого, сукцинатоксидазного, пути. Однако, поток электронов от НАДН к терминальному участку (цитохромоксидаза - а+а3) дыхательной цепи прерывается, а способность образования АТФ в первом пункте окислительного фосфорилирования утрачивается.
Вторая стадия (декомпенсированная) возникает при дальнейшем снижении поступления кислорода в клетки. Она проявляется подавлением межмолекулярного переноса электронов в области цитохромов b-с, расположенных в середине дыхательной цепи. Интенсивность дыхания и содержание АТФ начинают прямо зависеть от концентрации кислорода в клетках. Наблюдается выход из клетки ферментов цитозоля, активируются процессы свободнорадикального окисления, происходит подавление энергозависимых процессов и специфических функций клеток.
|
|
|
Третья (терминальная) стадия возникает в условиях практически полного отсутствия в среде кислорода и характеризуется ингибированием терминального комплекса дыхательной цепи - цитохромоксидазы, кинетические свойства которой определяют ее высокое сродство к кислороду.
Все стадии биоэнергетической гипоксии коррелируют с изменениями содержания АТФ и интенсивностью ведущих энергозависимых процессов в клетках. Нарушения функций дыхательных цепей в митохондриях при гипоксии долго остаются “в тени”, они предшествуют или развиваются параллельно с физиологическими и клиническими проявлениями кислородного голодания.
Следовательно, результатом первого этапа повреждающего действия гипоксии на клетки становится снижение уровня энергообеспечения метаболических реакций, ацидоз, накопление глутамата во внеклеточном пространстве, деполяризация клеточных мембран.
|
|
|
Второй этап. Второго этап повреждающего действия гипоксии проявляется нарушениями гомеостаза ионов кальция (Cа2+), приводящими к активации биохимических механизмов, связанных с деструкцией клеточных элементов. Выброс кальция (Cа2+ ) из внутриклеточных цистерн и его накопление в цитозоле приводит к активации цикла арахидоновой кислоты, накоплению в клетках биологически активных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, а также к усилению свободнорадикальных процессов. Активность Са-зависимых митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы) снижается, клеточное дыхание и энергосинтезирующая функция митохондрий угнетается. Возникающий энергодефицит и сопутствующие ему нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков становятся патогенными факторами, способными нарушать функции мембраносвязанных белков, структуру протеин – липидного взаимодействия и физико-химические свойства мембран. Это создает дополнительные предпосылки для дальнейшей инициации перекисного окисления липидов, которое обладает автономным выраженным мембраноповреждающим эффектом и замыкает порочный круг гипоксического повреждения клетки.
Смешанная форма гипоксии
Выделение отдельных типов гипоксии весьма условно, поскольку в практической медицине наиболее часто встречаются сочетание различных форм гипоксии, которые формируют смешанный тип гипоксии, приводящий к тяжелым последствиям. Например, при действии наркотических веществ в высоких дозах угнетается функция сердца, нейронов дыхательного центра и активность ферментов тканевого дыхания. В результате развивается смешанная гипоксия гемодинамического, дыхательного и тканевого типов. При острой массивной кровопотере снижается кислородная ёмкость крови в связи с уменьшением содержания гемоглобина и нарушается кровообращение, что сопровождается развитием гемической и циркуляторный типы гипоксии.
Патогенез гипоксии смешанного типа включает звенья патогенеза разных типов гипоксии. Смешанная гипоксия часто характеризуется взаимным потенцированием отдельных её типов с развитием тяжёлых и даже терминальных состояний. Изменения газового состава и рН крови при смешанной гипоксии определяются доминирующими расстройствами механизмов транспорта и утилизации кислорода, субстратов обмена веществ, а также процессов биологического окисления в разных тканях.
Дата добавления: 2018-10-26; просмотров: 299; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!