Спадкові порушення обміну амінокислот та біохімічні методи їх визначення, можливість корекції.
Наследственные нарушения обмена аминокислот представляют собой наиболее изученную группу генетически детерминированных энзимопатий. Они обусловлены рецессивными мутациями генов, локализованных в аутосомах. При большинстве заболеваний известны молекулярные механизмы, приводящие к формированию патологии. В основе патогенеза заболеваний этой группы лежит избирательное снижение активности фермента, участвующего в метаболизме той или иной аминокислоты. В результате энзиматического дефекта аминокислоты не утилизируются в организме, а в тканях и биологических жидкостях накапливаются недоокисленные продукты нарушенного метаболизма, обладающие токсическим действием на ткани и органы, в первую очередь на нервную систему. Большинство нарушений обмена аминокислот проявляется в первые недели и месяцы жизни диспентическим синдромом, неврологическими симптомами и изменениями кожи. Совершенствование методов диагностики позволило установить частоту этой группы заболеваний и определить их значение и удельный вес в структуре патологии раннего возраста. Частота наследственных нарушений обмена аминокислот колеблется от 1 : 10 000 до 1 : 100 000 новорожденных. Частота гетерозиготных носителей патологического гена составляет в общей популяции 1 : 100 — 1 : 400. В настоящее время апробирована и внедряется в практику лечебных учреждений этапная биохимическая система диагностики наследственных нарушений обмена аминокислот. Первый этап обследования с помощью качественных проб и полуколичественных методов ставит своей целью выявление группы детей с повышенным содержанием аминокислот в крови и увеличенной экскрецией их с мочой (тотальный скрининг). Эти дети подлежат динамическому наблюдению. Им проводят количественное биохимическое исследование крови и мочи (второй этап), целью которого является идентификация патологии. Усилия, направленные на раннюю диагностику, оправданы возможностью патогенетической терапии, основным принципом которой является «разгрузка» дефектной ферментной системы посредством исключения из рациона аминокислоты, не метаболизирующейся в организме. В профилактике заболеваний, обусловленных нарушением обмена аминокислот, большое значение имеют медико-генетическое консультирование, выявление гетерозиготных носителей патологического гена и антенатальная диагностика. Гетерозиготные носители определяются с помощью нагрузочных тестов, выявляющих слабость той или иной ферментной системы. При гетерози-готности мутантного гена активность детерминируемого им фермента, хотя и обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма, но ниже, чем у гомозигот по нормальному гену.
|
|
|
Синтез піримідинових нуклеотидів. Регуляція. Порушення та шляхи корекції.
|
|
|
Синтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма. В реакциях синтеза участвует аспарагиновая кислота, глутамин, СО2, затрачивается 2 молекулы АТФ. В отличие от разветвленного синтеза пуринов этот синтез происходит линейно, т.е. пиримидиновые нуклеотиды образуются последовательно, друг за другом.
Условно можно выделить 3 общих этапа синтеза и реакции синтеза УТФ и ЦТФ:
Образование карбамоилфосфата
Образование карбамоилфосфата в отличие от синтеза мочевины происходит в цитозолебольшинства клеток организма.
Образование пиримидинового кольца
Формирование пиримидинового кольца происходит после присоединения аспартата и реакций дегидратации и окисления. Первым пиримидиновым основанием является оротовая кислота.
Синтез оротидинмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты
В реакции с фосфорибозилдифосфатом (ФРДФ) к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфат и образуется оротидилмонофосфат, при декарбоксилировании превращающийся в уридинмонофосфат (УМФ).
Источником фосфорибозилдифосфата является первая из двух реакций синтеза фосфорибозиламина при образовании пуринов.
|
|
|
Синтез уридинтрифосфата
Синтез УТФ осуществляется из УМФ в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ.
Синтез цитидинтрифосфата
Образование цитидинтрифосфата (ЦТФ) происходит из УТФ с затратой энергии АТФ при участии глутамина, являющегося донором NH2-группы.
Оротацидурия
Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.
|
|
|
Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты.
Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.
Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом".
Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.
Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 383; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!