Розпад піримідинових нуклеотидів. Регуляція. Порушення.
Распад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов:
1. Фермент 5'-нуклеотидаза отщепляет 5'-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ .
2. Аденозин-дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина.
3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина.
4. Дигидроурацил-дегидрогеназа – восстановление урацила и тимина.
5. Дигидропиримидиназа осуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца.
6. Далее происходит гидролитическое отщепление аммиака и углекислого газа.
7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся β-аминокислоты направляются в реакции трансаминирования, после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают в ЦТК.
Известны нарушения в работе 2 ферментов этого метаболического пути.
При недостаточности пиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаются отщепление неорганического фосфата от пиримидиновых мононуклеотидов и образование нуклеозидов.
Неактивная изоформа пиримидин-5'-нуклеотидазы обнаружена в эритроцитах. В результате наблюдается накопление гиримидиновых НТФ, которые ингибируют пентозофосфатный путь превращения глюкозы и тем самым создают предпосылки к гемолизу эритроцитов (см. раздел 14).
Дигидропиримидиндегидрогеназа - скорость-лимитирующий фермент катаболизма пиримидинов. Нарушение работы этого фермента сопровождается отклонениями в функционировании нервной системы и диагностируется на основании повышения уровня свободных пиримидинов: урацила и тимина в плазме крови.
|
|
|
Синтез пуринових нуклеотидів. Регуляція. Порушення.
1.Реакции образования пуриновых нуклеотидов начинаются с синтеза 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ),являющегося общим донором фосфорибозы в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. ФРДФ образуется из рибозо-5-фосфата и АТФ в реакции, катализируемой ФРДФ-синтетазой2.Основным путем образования пуриновых нуклеотидов является синтез из простых предшественников (de novo).
В этом метаболическом пути свободное азотистое основание не образуется, а пуриновое кольцо формируется на остатке рибозо-5-фосфата при участии глицина, амидного азота Глн, а-NН2-группы Асп, СО2 и одноуглеродных производных: метенил- и формил-Н4-фолата
Синтез первого пуринового нуклеотида - инозин-5'-монофосфата (ИМФ)включает 10 стадий и идет с затратой шести молекул АТФ. Все реакции протекают в цитозоле большинства клеток организма. Двумя последовательными реакциями ИМФ может превращаться в АМФ или ГМФ соответственноРегуляторной и скорость-лимитирующей стадией процесса является перенос амидной группы Глн на ФРДФ с образованием 5-фосфорибозил-1- амина, которую катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза.
|
|
|
Ткани, не способные к синтезу пуринов: эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты и частично мозг - обеспечиваются нуклеотидами за счет их синтеза в печени.
3.Синтез нуклеозиддифосфатов (НДФ) и нуклеозидтрифосфатов (НТФ) происходит при участии АТФ и ферментов нуклеозидмонофосфат-или нуклеозиддифосфаткиназ(НМФ- и НДФ-киназы соответственно)
Перенос амидной группы Глн на ФРДФ и образование 5-фосфорибозил-1-амина катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза. Затем с аминогруппой 5-фосфорибозил-1-амина последовательно взаимодействуют остаток Гли, N5N10- метенил-Н4-фолат, еще одна амидная группа Глн, диоксид углерода, аминогруппа Асп и формильный радикал N10-формил-Н4-фолата. Синтезируется первый пуриновый нуклеотид - инозин-5'-монофосфат (ИМФ). На этом этапе метаболический путь раздваивается и ИМФ становится общим предшественником АМФ и ГМФ, каждый из которых получается в двух последовательных реакциях. В процессе синтеза АМФ из ИМФ используется энергия молекулы ГТФ, а при синтезе ГМФ - энергия АТФ. ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза, аденилосукцинатсинтетаза и ИМФ-дегидрогеназа - аллостерические ферменты, и их активность регулируется по механизму отрицательной обратной святи.
|
|
|
4. Регуляция процесса.АМФ, ГМФ, ИМФ, ди- и трифосфаты адениловых и гуаниловых нуклеотидов ингибируют ключевые реакции своего синтеза аллостерическипо механизму отрицательной обратной связи.
Первые два фермента - ФРДФ-синтетазаи ФРДФ-амидофосфорибозилтрансферазаопределяют скорость синтеза пуриновых нуклеотидов по основному пути, и их ингибирование происходит лишь при одновременном повышении концентрации АМФ и ГМФ. Активность аденилосукцинатсинтетазыи ИМФ-дегидрогеназы,находящихся на разветвлении метаболического пути, снижается при увеличении количества конечного продукта, образующегося в каждой из ветвей. АМФ ингибирует превращение ИМФ в аденилосукцинат, а ГМФ - превращение ИМФ в ксантозин-5'-монофосфат (КМФ). Превращение ИМФ в аденилосукцинат в ходе синтеза АМФ требует ГТФ, а превращение КМФ в ГМФ - АТФ. Перекрестная регуляция путей использования ИМФ служит для того, чтобы снизить синтез одного пуринового нуклеотида при дефиците другого и обеспечить сбалансированное содержание адениловых и гуаниловых нуклеотидов.
|
|
|
Нарушение пуриновых оснований и их синтеза приводит к образованию мочевой кислоты больше положенной нормы и ее накопление в виде уратов. Как следствие, мочевая кислота слабо абсорбируется и попадает в кровь, превышая допустимую, принятую норму в 360-415 мкмоль/л. Это состояние организма, а также количество допустимых веществ может изменяться в зависимости от возраста человека, его общего веса, пола, правильности функционирования почек и потребления алкоголя. При прогрессировании этого заболевания может возникать гиперурикемия – повышенное количество уратов в плазме крови. Если это заболевание не лечить, то вскоре существует возможность заболевания подагрой. Это разновидность нарушения пуринового обмена в организме, которое сопровождается нарушением обмена жиров. Как следствие этого – избыточный вес, атеросклероз и возможное развитие ишемической болезни сердца, высокое давление.
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 566; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!