Получение антибиотиков-макролидов
Большую группу антибиотиков (эритромицин, олеандомицин идр.), содержащих в своей структуре макроциклический лактонныйфрагмент и продуцируемых различными штаммами Streptomyces, составляют так называемые макролиды. Наиболее известным представителем этой группы является эритромицин, который по спектру антибактериального действия близок к пенициллину и применяется для лечениябольных с повышенной чувствительностью к пенициллину и тетрациклину.
Культивирование продуцента эритромицина длится 150 часов прирН~7 на среде, приготовленной на основе крахмала, соевой муки, масла,кукурузного экстракта, сухих дрожжей и извести. Культуральную жидкость фильтруют на кизельгуре, и антибиотик экстрагируют с помощьюамилацетата. Обычно фильтрат культуры и растворитель пропускаютчерез установленный в системе смеситель, а затем через обычную центрифугу. Антибиотик можно разбавить буферным раствором, осадитьацетоном и хлористым натрием, и, наконец, кристаллизовать его из ацетонового раствора.
Ретроингибирование антибиотиков и преодоление этого процесса
Ретроингибирование – это ингибирование синтеза по механизму обратной связи.Очень важно бороться с ретроингибированием.
Рис. 3. Механизм ретроингибирования антибиотиков
Когда аминоадипиновая кислота накапливается в достаточном количестве дляклетки, она начинает реагировать с первым ферментом цепочки (ключевымферментом), связывается с его аллостерическим центром, в результате чегоизменяется структура активного центра фермента и синтез прекращается. Когдаконцентрация аминоадипиновой кислоты снижается, синтез начинается снова.Если лизина в клетке много, он также может выключить процесс своегообразования, а так как аминоадипиновая кислота – его предшественник иобразуется с лизином в одном метаболическом пути, то ее образование такжепрекращается. Биотехнологу для достижения большого выхода целевогопродукта следует работать со штаммами, где разрегулирована (нарушена)система ретроингибирования.
|
|
|
Механизмы развития резистентности у бактерий.
Плазмиды – носители генов информации (всего около 30 генов). Плазмидыавтономно реплицируются (размножаются) независимо от деления клетки.Плазмиды могут содержать гены резистентности (устойчивости) к разнымантибиотикам. Плазмиды с генами резистентности легко передаются из клетки вклетку при коньюгации микроорганизмов. При этом двойная нить плазмидырасходится на две отдельные нити и одна остается в клетке донора, а другаяпередается реципиенту. Особенно часто это явление наблюдается в больницах(внутрибольничная инфекция). Коньюгация м/о может быть не тольковнутривидовой, но и межвидовой и даже межродовой; возможна «вспышка» -вся микрофлора может стать резистентной к антибиотикам.
|
|
|
Схема развитии плазмидной резистентности.
Первоисточник генов резистентности находится в почве у почвенныхмикроорганизмов – продуцентов антибиотиков. Они могут передаваться черезпромежуточных хозяев патогенным микроорганизмам.
Борьба с резистентностью микроорганизмов.
1. β-лактамы инактивируются β-лактамазами, которые расщепляют их β-лактамное кольцо. Основной путь борьбы с β-лактамазами – созданиемолекул, которые не захватываются активным центром β- лактамаз.
Создают полусинтетический антибиотик (например, оксациллин илиметициллин), которые не чувствительны к пенициллазам.
2. Создание ингибиторов β-лактамаз, созданы комбинированные препараты,содержащие антибиотик и ингибитор β-лактамаз.
Уназин (ампициллин + сульбактам - ингибитор пенициллазы).
Амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота – ингибиторпенициллазы).
Аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота но в другомсоотношении).
Резистентность может существовать также за счет генов клетки
|
|
|
Рис.4. Резистентность за счет генов клетки
У некоторых клеток есть гены, которые делают мембранынепроницаемыми для антибиотиков (сужаются поры или снижается ихколичество).
Способы борьбы с этой резистентностью:
1. Создан β-лактамный антибиотик Имипинем, который в растворе образуетцвиттер-ион, меньший по размерам, чем пенициллин и легко проникаетчерез узкие пориновые каналы.
2. Могут быть созданы структуры, которые проникают не через пориновыеканалы, а другим способом, например, с помощью имитации структурыпереносчика. Есть цефалоспорин, имитирующий переносчик железа и,попадая в клетку, он угнетает синтез пептидогликана, ингибируятранспептидазу).
-цефалоспорины Ш поколения не расщепляются β-лактамазами, но ониявляются индукторами выработки β-лактамаз,
- цефалоспорины 1У поколения (Цефепим) не являются индукторами β-лактамаз.
3. аминогликозидный антибиотик Амикацин имеет фрагментгаммаоксимасляной кислоты в структуре канамицина защищающий этотантибиотик от инактивации со стороны изоферментов этого антибиотика,поэтому этот антибиотик отличается высоким терапевтическим эффектом.
Дата добавления: 2018-04-15; просмотров: 673; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!