Глава 18. Седативные средства и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов

Под психотропными (психофармакологическими) средствами понимают лечебные препараты, оказывающие преимущественное действие на психику. Эти средства действуют через системы нейромедиаторов, передающих нервные импульсы с окончания одного нейрона на другой через синаптическую щель. К подобным медиаторам относятся норадреналин, дофамин (D), серотонин (5-НТ), ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины), простагландины. Кроме того психотропные препараты изменяют биохимические и электрические процессы в ЦНС, воздействуя на биохимические процессы, связанные с энзимами, рецепторами, ионными канальцами, системами нейротрансмиттеров и мессенджеров. Они участвуют в механизмах высвобождения, активного обратного захвата, связываются с различными подтипами пре- и постсинаптических рецепторов или их составными частями.

Локализация нейронов, функционирующих с участием изученных нейромедиаторов, позволяет предположить наличие образований, в которых находятся точки приложения препаратов, применяемых при психических заболеваниях:

- кора головного мозга,

- ретикулярная формация (внимание, возбуждение, тревога),

- лимбическая система (аффективное или эмоциональное содержание),

- гипоталамус (регуляция вегетативной нервной системы, гипофизарно-эндокринный контроль).

Классификация психотропных препаратов представлена на рис. 19.1. Из нее видно, что препараты, в зависимости от особенностей влияния на ЦНС, делятся на:

- Психолептики – обладающие успокаивающим (депримирующим) действием (нейролептики, транквилизаторы, седативные).

- Психоаналептики – обладающие активизирующим, стимулирующим действием (антидепрессанты, психостимуляторы, адаптогены).

- Нормотимики - препараты, обладающие профилактическим действием при фазно- и периодически протекающих психозах (соли лития).

- Психодизлептики – препараты, вызывающие кратковременные психотические состояния (в психиатрии и наркопсихотерапии используется кетамин, используются в научных целях для моделирования психических состояний).

В данной главе в основном будут рассмотрены седативные препараты и транквилизаторы.

Транквилизаторами (от лат. tranquillo-are - делать спокойным, безмятежным) называются лекарственные средства, уменьшающие ощущение тревоги, страха и эмоциональной напряженности, при минимальном подавлении ЦНС. Так как основное их действие связано с подавление тревоги, их еще называют анксиолитиками. Препараты данной группы широко используются в медицине для лечения состояния тревоги, бессонницы, панических расстройств, судорожных припадков, спазмов скелетной мускулатуры, как компонент наркоза и аналгезии. Транквилизаторы, способные вызывать сон, укорачивая период его наступления и/или удлиняя его продолжительность, используются как гипнотики (снотворные). Средства, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации, называются дневными транквилизаторами.

Показания к применению в стоматологии:

- Для уменьшения психоэмоционального напряжения, чувства страха перед визитом к стоматологу;

- В качестве премедикации перед местной анестезией или общим обезболиванием;

- Как компонент общего обезболивания;

- Для купирования спазма лицевых мышц, связанного с нарушением прикуса и поражением височно-нижнечелюстных суставов;

- Для оказания неотложной помощь при судорожном синдроме.

Классификация. Существует несколько классификаций анксиолитиков в зависимости от особенностей их действия, химической структуры и т.д.

В зависимости от химической структуры анксиолитики подразделяются на производные бензодиазепина – наиболее многочисленная, эффективная и часто применяемая группа и производные других химических структур (табл. 18.1). Их можно также разделить на собственно транквилизаторы (диазепам и др.), снотворные препараты (нитразепам, флюнитразепам, мидазолам, золпидем и др.), седативные средства (комбинированные препараты с барбитуратами, фито-препараты и др.). Выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназепам, нитразепам), средней длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам).

Согласно классификации Д.А. Харкевича, по механизму действия анксиолитики можно разделить на следующие группы:

- агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.);

- агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);

- вещества разного типа действия (бенактизин и др.).

Таблица 18.1. Классификация транквилизаторов в зависимости от структуры.

Бензодиазепины	Диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, флунитразепам
Триазолобензодиазепины	Алпразолам, триазолам, мадизопам
Гетероциклические	Бротизопам
Производные дифенилметана	Бенактизин, гидроксизин
Гетероциклические производные (пропандиола)	Бусперон, зопиклон, клометизол, геминеврин, золпидем
Разного строения	Гамма-Амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (фенибут)

Механизм действия.

Основные транквилизаторы – бензодиазепины связываются со специфическими рецепторами (бензодиазепиновыми), расположенными на мембранах нейронов, и увеличивают чувствительность ГАМКА-рецептора к его медиатору. Благодаря этому усиливается тормозящее действие гамма-аминомасляной кислоты на передачу нервных импульсов во всех отделах ЦНС. В зависимости от дозы бензодиазепины оказывают угнетающее влияние на ЦНС разной степени выраженности: от слабого седативного до снотворного, а при передозировке – до комы.

Транквилизаторы других химических групп также способны связываться с ГАМК-рецепторами в лимбической системе. Фенибут воздействует на ГАМК-рецепторы в ЦНС, облегчает ГАМКергическую передачу импульсов, улучшает биоэнергетические процессы в головном мозге. Некоторые препараты влияют на центральные гистаминовые рецепторы Н1-типа. Производные дифенилметана активно влияют на холинергические системы мозга, в связи, с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.

Некоторые препараты оказывают ингибирующий эффект на полисинаптические рефлексы и передачу по вставочным нейронам и в высоких дозах могут подавлять проведение по нейромышечному синапсу, за счет чего вызывают миорелаксирующее действие.

Основные терапевтические эффекты. Традиционно у транквилизаторов выделяют 6 основных эффектов, выраженность каждого из которых и их соотношение у разных препаратов варьируют в широких пределах.

Седативное действие заключается в подавлении реакции на постоянные раздражители со снижением уровня спонтанной активности и мышления.

Анксиолитическое или транквилизирующее (успокаивающий) действие проявляется уменьшением тревоги, страха, эмоциональной напряженности.

Миорелаксантное (центральное миорелаксантное) действие может рассматриваться как положительный клинический эффект при применении анксиолитиков для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, а также при мышечных спазмах и при общей анестезии, однако нередко возникающее ощущение слабости, вялости, усталости лимитирует использование транквилизаторов.

Снотворное или гипнотическое действие в виде уменьшения длительности периода засыпания, количества пробуждений и увеличения общей продолжительности сна в зависимости от применяемой дозы присуще всем бензодиазепинам, но особенно – препаратам с коротким Т1/2.

Вегетостабилизирующее действие заключается в регулировании деятельности вегетативной нервной системы; оно используется для купирования нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов.

Противосудорожное действие проявляется в дозах, не вызывающих глубокое подавление функции ЦНС, т.е. при сохранении умственной и физической активности, и развивается, благодаря непосредственному подавлению судорожной активности ЦНС.

Имеется еще, по крайней мере, 2 важных терапевтических эффекта, используемых при проведении обезболивания.

1. потенцирование действия наркотических и ненаркотических анальгетиков.

2. антеградный амнестический эффект, то есть ослабление кратковременной (оперативной) памяти и затруднение вспоминания событий, произошедших во время действия препарата; достигается при парентеральном введении бензодиазепинов с целью премедикации.

У некоторых анксиолитиков можно выделить дополнительные эффекты:

- психостимулирующий и тимоаналептический;

- антифобический.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ и достигают максимальной концентрации в крови через 1-4 часа. Диазепам всасывается быстрее, чем другие бензодиазепины и его используют, когда нужно быстро достичь анксиолитического эффекта. При внутримышечном введении биодоступность диазепама невелика, тогда как лоразепам всасывается быстро и полно. На всасывание влияет липофильность и кислотность препаратов.

Связь с белками плазмы. Бензодиазепины на 60–95% (до 99% – диазепам) связываются с белками плазмы. При гипопротеинемии больные более чувствительны к ним.

Распределение в организме. Быстрота и длительность действия бензодиазепинов зависит от их растворимости в жирах. Более липофильные быстрее проникают в ЦНС, но и быстрее перераспределяются из нее в жировую ткань. Перераспределение бензодиазепинов ведет к прекращению их основных клинических эффектов. Так, более липофильный диазепам действует быстрее, чем менее липофильные хлордиазепоксид и лоразепам, но действие последних более длительно. Бензодиазепины хорошо проникают через плацентарный барьер.

Метаболизм и элиминация. Все бензодиазепины метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Большинство препаратов окисляется микросомальными ферментами печени, затем образовавшиеся метаболиты окончательно инактивируются и в виде глюкуронидов выводятся с мочой и, частично (10%), с фекалиями. Некоторые бензодиазепины (лоразепам) метаболизируются путем связывания с глюкуроновой кислотой без предварительного окисления.

Образующиеся при биотрансформации бензодиазепинов длительного действия активные метаболиты обладают еще более длительным периодом полувыведения, чем основной препарат, что замедляет элиминацию и может обусловить кумуляцию (табл. 18.2). С возрастом или при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрасти более чем в 2 раза, что так же способствует развитию кумуляции. В этих случаях предпочтительнее применение оксазепама и лоразепама, которые метаболизируются путем прямого связывания с глюкуроновой кислотой, что в меньшей степени зависит от возраста или исходного состояния печени, чем окислительный метаболизм.

Таблица 18.2. Выведение некоторых бензодиазепинов и их активных метаболитов.

Препараты	Т1/2 (час)	Активные метаболиты и их Т1/2 (час)
Диазепам	33 (53 при повторном приеме)	N-дезметилдиазепам, 50-99 Оксазепам, 5-12
Лоразепам	10-20	–
Хлордиазепоксид	9-18	Дезметилхлордиазепоксид, 10-18 Демоксепам, 35-50
Оксазепам	5-12	–
Медазепам	1-2	Диазепам
Мидазолам	2	7-α-гидрокситриазолам, 4-6

Нежелательные действия.

Седативный эффект – наиболее постоянное осложнение применения анксиолитиков, и в частности, бензодиазепинов. Повышенная утомляемость, общая слабость, сонливость, депрессия, ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость – особенно выражены у препаратов длительного действия, что опасно для водителей транспорта и других профессий, связанных с необходимостью концентрации внимания и быстрой реакции.

Кардиодепрессивный эффект бензодиазепинов дозозависим и проявляется в первую очередь при гиповолемии и сердечной недостаточности, когда обычные дозы могут вызывать артериальную гипотензию, обусловленную депрессией сосудодвигательного центра. Токсические дозы угнетают сократимость миокарда и сосудистый тонус за счет не только центральных, но и периферических эффектов и могут вызывать гипотензию, брадикардию, остановку сердца.

Угнетение дыхания у больных с обструктивными заболеваниями легких могут вызывать даже небольшие дозы бензодиазепинов как за счет снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте, так и за счет центрального миорелаксантного действия. При передозировке транквилизаторов основная причина смерти – угнетение дыхательного центра.

Дыхательные и сердечно-сосудистые нежелательные эффекты более часто развиваются при внутривенном введении.

Толерантность возникает при длительном применении. Снижение реакции на препарат вследствие снижения реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность) требует прогрессивного увеличения дозы для получения прежнего эффекта. Между транквилизаторами, снотворными и алкоголем может развиться частичная перекрестная толерантность.

Местнораздражающее действие развивается при парентеральном введении (более свойственно диазепаму).

Психическая и физическая зависимость вплоть до истинной токсикомании проявляется развитием синдрома отмены при внезапном прекращении приема препарата (бессонница, тревога, потеря аппетита, тремор, потливость и др.) Зависимость развивается после несколько недель регулярного приема терапевтических доз, хотя возможно и более быстрое ее формирование. Принято считать, что препараты короткого действия формируют зависимость быстрее, и протекает она более тяжело. При этом до появления клинических симптомов синдрома отмены может пройти от 3-4 дней до 2-3 недель лишения (после отмены препаратов короткого действия иногда симптомы могут отмечаться уже через несколько часов, а после препаратов длительного действия некоторые симптомы могут отмечаться даже через несколько месяцев). Поэтому при назначении транквилизаторов бензодиазепинов необходимо соблюдать следующие правила:

- Начинать с максимально малой дозы.

- Не прописывать бензодиазепины молодым пациентам.

- Если не наблюдается улучшения состояния в течение 4-6 недель, прекратить лечение.

- При панических атаках, фобических расстройствах предпочтительно использовать антидепрессанты. При вегетативных симптомах применять бета-блокаторы.

- Выписывать рецепт на ограниченный период времени.

- Предпочтение при лечении тревоги бензодиазепинами с длительным периодом полувыведения.

- Пожилым и соматически ослабленным больным назначаются препараты без активных метаболитов.

- Соблюдать осторожность с пациентами, склонными к зависимости.

- Постоянное наблюдение за больными, получающими бензодиазепины

Редкие нежелательные эффекты:

- парадоксальная реакция в виде двигательного возбуждения, раздражительности, агрессивности, усиления тревоги;

- на фоне регулярного приема бензодиазепинов возможно развитие эйфории, головной боли, головокружения, расстройств восприятия (в том числе усиление слуховых ощущений), галлюцинаций (чаще на фоне злоупотребления алкоголем, употребления наркотиков, при приеме других лекарств, угнетающих ЦНС), парестезий, нарушения функции ЖКТ, печени, снижения либидо, появления мышечной слабости, мышечного спазма, ларингоспазма, атаксии, недержания мочи, цитопении, реакций гиперчувствительности, изменений массы тела.

Лекарственные и другие взаимодействия см. табл. 18.3.

Таблица 18.3. Лекарственные и другие взаимодействия.

Взаимодействующие факторы	Бензодиазепиновые препараты	Результаты взаимодействия
Алкоголь, анестетики, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, нейролептики, альфа-адреноблокаторы антигистаминные	Все	Усиление седативного эффекта
Эритромицин	Окисляющиеся в печени средства (диазепам) или восстановливающиеся	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации бензодиазепинов в крови
Изониазид	Диазепам	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации диазепама в крови
Рифампицин	Диазепам, возможно другие	Усиление биотрансформации диазепама
Кетоконезол, флуконазол, дилтиазем. верапамил	Мидазолам	Повышение концентрации мидазолама в крови
Гипотензивные	Все	Усиление гипотензивного действия
Циметидин	Окисляющиеся в печени	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации бензодиазепинов в крови
Омепразол	Диазепам	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации диазепама в крови

Противопоказаниями применения бензодиазепинов являются:

- Аллергическая реакция на один из препаратов этой группы

- Шок, кома

- Тяжелые нарушения функции печени или почек

- Миастения

- Порфирия

- Закрытоугольная глаукома (в том числе и подозрение)

- Острая алкогольная интоксикация, интоксикация наркотическими анальгетиками, снотворными

- Атаксия (нарушение координации движений)

- Тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность

- Беременность

- Лактация

- Младенческий возраст (до 5 недель)

- Синдром ночного апноэ (учащение и удлинение периодов апноэ)

С особой осторожностью следует применять бензодиазепины у пациентов групп риска:

- Пожилой и старческий возраст (назначают препараты короткого действия, дозы снижают наполовину; при парентеральном применении высок риск развития апноэ, гипотензии, брадикардии и остановки сердца).

- Детский возраст (дети, особенно младшего возраста, очень чувствительны к угнетающему действию на ЦНС).

- С обструктивными болезнями легких.

- Злоупотребление алкоголем.

- Злоупотребление психотропными средствами или лекарственная зависимость в анамнезе (предрасположенность к привыканию и зависимости).

- Умеренные нарушения функции печени или почек (снижение дозы, выбор препарата, элиминация которого не связана с нарушенной функцией).

- Гипопротеинемия (требуется снижение дозы).

- Органические заболевания головного мозга (усиление угнетения ЦНС).

- Применение лекарственных препаратов, вступающих во взаимодействие с бензодиазепинами, особенно лекарств, вызывающих угнетение ЦНС.

---

Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 546; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!