Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

153013, г. Иваново, ул. Парижской Коммуны, 5а
Тел./факс: секретарь (4932) 38-65-15
Регистратура: 38-48-01

Предварительная запись на процедуру аппаратного плазмафереза осуществляется с 8:00 до 13:00 по тел. 38-48-01

E-mail: office@ivspk.ru

Ивановский – 2: г. Иваново, 153040, ул.Любимова, 5

(Областной онкодиспансер) – тел. 56-54-72

г. Вичуга, 155300, ул. Ульяновская, 12
тел. (8-49 354)2-46-56

г. Кинешма, 155400, ул. Гагарина, 2-а.
тел. (8-49 331) 2-37-93

г. Фурманов, 155500, Нижний двор, 41
тел. (8-49 341)2-10-50

г. Шуя, 155600, ул. Металлистов, 1-в
тел. (8-49 351) 3-82-41

г. Южа, 155630, ул.Советская, 13
тел. (8-49 347) 2-17-94

График работы ОБУЗ «ИОСПК»:
Ежедневно, кроме субботы и воскресенья, прием доноров при наличии паспорта или военного билета
пон.-пт с 8.00 до 13.00

ОБУЗ "ИОСПК" осуществляет медицинскую деятельность :

- исследование образцов сывороток крови на поверхностный антиген вирусов гепатитов В и С, антител к вирусу СПИД. постановку серологических реакций.
- апробацию крови – определение групповой и резус принадлежности.
- индивидуальный подбор крови изосенсибилизированным больным.
- заготовку консервированной крови в стационарных и выездных условиях.
- обеспечивает ЛПУ компонентами и препаратами крови.

ОБУЗ "ИОСПК" осуществляет производство лекарственных средств.

Перечень компонентов и препаратов крови, производимых и выдаваемых ОБУЗ «ИОСПК»:

• Плазма свежезамороженная
• Эритроцитная масса
• Отмытые эритроциты
• Плазма для фракционирования
• Эритроцитная масса, освобожденная от лейкоцитов методом фильтрации
• Альбумин раствор 10%, 20% - 20, 50, 100 мл
• Иммуноглобулин человека нормальный
• Иммуноглобулин человека антистафилококовый жидкий
• Иммуноглобулин человека антирезус Rho (Д)
• Габриглобин, раствор для инфузий – по 25, 50 мл
• Криопреципитат раствор для инфузий замороженный

Авторы: Широкова О.С. – к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Виноградова Е.Е. – к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Керимкулова Н.В. – к.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Киселева О.Ю. - к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Никифорова Н.В. – ассистент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Лялина Е.А. - к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ;

Уланова Т.Ю. – к.м.н., доцент кафедры педиатрии и неонатологии ИПО.

Рецензенты:

профессор кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, д-р. мед. наук, профессор       Е.В. Шниткова;

заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, д-р. мед. наук, профессор М.Б. Охапкин.

       Рекомендовано к печати Центральным методическим советом Ивановской государственной медицинской академии.

       В данном пособии изложены особенности физиологии и патологии обмена билирубина в периоде новорожденности, представлены основные клинические вопросы и современные научные данные об этиопатогенетических механизмах развития гемолитической болезни плода и новорожденного и ее осложнений, клинико-лабораторные критерии диагностики, а также отражены современные представления о профилактике и терапевтической тактике при данной патологии. Пособие написано в соответствии с программой медицинских высших учебных заведений и планом элективного курса и предназначено для студентов старших курсов медицинских вузов.

Оглавление

Список сокращений

АГ              –     антиген

АТ              –     антитела

АЛТ           –     аланинаминотрансфераза

АСТ           –     аспартатаминотрансфераза

БЭ              –     билирубиновая энцефалопатия

ГБ               –     гемолитическая болезнь

ГБП            –     гемолитическая болезнь плода

ГБН            –     гемолитическая болезнь новорожденного

ГГТ            –     гамма-глутаминтрансфераза

ЖК             –     желчные кислоты

КТГ            –     кардиотокография

КОС           –     кислотно-основное состояние крови

НБ              –     непрямой билирубин

ПБ              –     прямой билирубин

ОБ              –     общий билирубин

ОПБ           –     оптическая плотность билирубина

ОПК          –     обменное переливание крови

ОЦК          –     объем циркулирующей крови

РНГА         –     реакция непрямой гемагглютинации

РНИФ        –     реакция непрямой иммунофлуоресценции

РПГА         –     реакция прямой гемагглютинации

ЦНС          –     центральная нервная система

УЗИ           –     ультразвуковое исследование

ЩФ            –     щелочная фосфатаза

Ig А            –     иммуноглобулины класса А

Ig G            –     иммуноглобулины класса G

Ig M           –     иммуноглобулины класса М

Введение.

       Желтуха (гипербилирубинемия) является наиболее часто встречающимся состоянием в периоде новорожденности. В большинстве случаев желтуха носит физиологический характер, является «пограничным состоянием» и не требует лечения. Тем не менее, необходимо помнить, что среди множества причин, способствующих повышению уровня билирубина в крови, большое значение имеет гемолитическая болезнь плода (ГБП) и новорожденного (ГБН). В развитых странах мира среди основного населения проблемы резус-несовместимости крови матери и плода решены за счет профилактических мероприятий. Впервые исследования по специфической профилактике были начаты более 40 лет назад в Англии.

       В нашей стране до настоящего времени нередко беременность у женщин протекает на фоне имеющихся в крови или вырабатываемых ею антирезус-антител. Правильное понимание патогенеза резус-сенсибилизации привело к появлению значимых методов своевременной диагностики заболевания, к усовершенствованию лечебных и, что особенно важно, профилактических мероприятий. И, несмотря, казалось бы, на небольшое количество новорожденных с гемолитической болезнью и на тенденцию к уменьшению их числа, до сих пор встречаются тяжелые формы гемолитической болезни вплоть до гибели детей. При ГБ перинатальная смертность занимает среди других причин 2,6 %. Хорошо известно, что нередко выжившие дети, перенесшие гемолитическую болезнь, страдают различными психическими и физическими нарушениями. Данная ситуация связана с тем, что далеко не всем женщинам проводятся профилактические мероприятия.

       Таким образом, данные последних исследований подтверждают актуальность данной проблемы и указывают на необходимость осуществления в дальнейшем профилактических и организационных мероприятий, направленных на предупреждение резус- и АВ0-сенсибилизации.

Глава 1

Этапы обмена билирубина

       Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии — является часто встречающимся синдромом в неонатальном периоде. В течение первой недели жизни по данным статистических исследований она развивается примерно у 65% новорожденных, в том числе у 96% недоношенных детей.

       Чтобы понять механизмы развития различных видов желтух, в том числе гемолитической, необходимо вспомнить о пигментном обмене.

I этап

       В макрофагах печени, селезенки и костного мозга подвлиянием микросомального фермента гемоксигеназы гемоглобин расщепляется на 4 основных компонента: белковое тело — глобин, железо, монооксид углерода и биливердин.

II этап

       Цитозольный фермент биливердинредуктаза трансформирует биливердин в жирорастворимое вещество - свободный, несвязанный, непрямой билирубин (НБ), который нерастворим в воде и не выделяется через почки. В силу своей жирорастворимости он способен проникать в нервные клетки, в подкорковые ядра, богатые фосфолипидами, вызывая ядерную желтуху.

III этап        

       Образовавшийся в макрофагах НБ поступает в кровь, где не прочно связывается с альбуминами и транспортируется в синусоиды печени (1г альбумина может связать от 1 до 8,2 мг билирубина).

IV этап         

       Поступая с током крови к печени, НБ освобождается от связи с альбумином и с помощью транспортного белка лигандина переносится с поверхности гепатоцита в его цитоплазму.

V этап

       В клетках печени происходит глюкуронирование, в результате чего НБ превращается в прямой билирубин (ПБ), связанный, не токсичный, водорастворимый, выводящийся из организма через почки. Присоединение первой молекулы глюкуроновой кислоты ферментируется глюкуронилтрансферазой печени. Источниками глюкуроновой кислоты в организме являются глюкоза и АТФ, это очень энергоемкий процесс.

VI этап

       Моноглюкуронид билирубина в желчных капиллярах связывается со второй молекулой глюкуроновой кислоты и преобразуется в диглюкуронид билирубина (ПБ), который выводится по желчным ходам в желчный пузырь и кишечник.

VII этап

       В толстой кишке ПБ частично восстанавливается до уробилиногена (свободного билирубина). Большая часть уробилиногена преобразуется в кишечнике до стеркобилиногена, который выделяется с испражнениями и на свету превращается в стеркобилин, придающий калу его физиологическую окраску. У новорожденных кал светлый, т. к. стеркобилин не образуется. Меньшая фракция уробилиногена всасывается в кишечнике, поступая в кровь, полностью улавливается здоровой печенью и вновь выводится в кишечник (энтерогепатогенная циркуляция билирубина). Поврежденная печень не в состоянии эффективно выполнять эту функцию, уробилиноген переходит в кровь и выделяется с мочой в виде уробилина. Уробилинурия является очень тонким и ранним признаком функциональной недостаточности печени. Малая часть стеркобилиногена всасывается в нижних отделах толстого кишечника, по геморраидальным венам, минуя печень, поступает в общий кровоток и выделяется почками. Моча здорового человека всегда содержит следы стеркобилиногена, окрашивающие мочу в соломенно-желтый цвет. В кишечнике часть прямого билирубина превращается в непрямой, который всасывается в кишечнике, попадает в кровь, где поддерживает должный уровень несвязанной фракции.

Глава 2

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

     Гемолитическая болезнь новорожденных – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным Аг, при этом Аг локализуются на эритроцитах плода, а АТ на них вырабатываются в организме матери.

ГБН – наиболее частая причина патологической неонатальной желтухи. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного чаще всего, особенно при их тяжелом течении, развивается при резус (Rh)-несовместимости. В России ГБН диагностируют у 0,6% новорожденных.

Наступление беременности у женщин с резус-сенсибилизацией в 10% приводит к развитию ГБН. Но в последние годы частота развития данной патологии снизилась на 90 % в связи с использованием анти-D-иммуноглобулина.

Код по МКБ-10.

Р55 – гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Р55.0 – резус-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.1- АВ0-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.8 – другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного.

Р55.9 – гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная.

Р56 – водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью.

Р56.0 - водянка плода, обусловленная изоиммунизацией.

Р56.9 - водянка плода, обусловленная другой и неуточненной гемолитической болезнью.

Р57 – ядерная желтуха.

Р57.0 – ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

Р57.8 – другие уточненные формы ядерной желтухи.

Р57.9 – ядерная желтуха неуточненная.

Историческая справка

Первое описание больных новорожденных принадлежит Гиппократу (400 г. до н.э.). Во французской литературе упоминается сообщение 1609 г. одной из акушерок о случае рождения двойни: первый из детей имел водянку и был мертв, а второй был очень желтым и погиб через несколько дней. О природе заболевания не было известно до XX в. В 1932г. L.K. Diamond и соавт. сообщили о том, что отек, желтуха и анемия плода и новорожденного являются признакам одного заболевания – гемолитической болезни. Настоящие причины ГБН стали известны позднее. K. Landsteiner и A.S. Weiner (1940) проводили иммунизацию морских свинок и кроликов эритроцитами макак-резус, полученную сыворотку смешивали с кровью людей, и в 85 % случаев была получена агглютинация (резус-положительная кровь), а в 15 % - агглютинации не было (резус-отрицательная кровь). Наличие резус-антител у резус-отрицательных женщин и было причиной отека плода и ГБН, что было доказано P.Levine (1941). Методы профилактики резус-сенсибилизации вошли в практику с 1967 г.

Этиопатогенез

Среди массы известных эритроцитарных антигенов (более 500 генетических групповых факторов), объединенных в 75 генетических полиморфных систем групп крови, наибольшее значение в развитии ГБН имеют системы «резус» и АВ0. Гораздо реже ГБН вызывает несовместимость плода и матери по другим антигенным системам – Kell, Duffi, Kidd, S, M и др. Антигены этих систем приводят к иммунизации скорее в результате переливания крови, чем в результате предшествующих беременностей.

Установлено, что антигенная система «резус» состоит из 6 основных антигенов, обозначаемых согласно терминологии Фишера С, с; D, d; Е, е. Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор, а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них есть обязательно (за редчайшим исключением) другие антигены системы резус. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не выявлены, и, когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-антиген – липопротеид, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены – на наружной.

Антигенная система «резус» отличается в разных популяциях. Так около 34 % басков, 15 % лиц кавказского происхождения и 5,5 % людей негроидной расы имеют резус-отрицательную кровь, в то время как у жителей стран Востока резус-отрицательная кровь не встречается.

Положительный резус-фактор как наследственный групповой признак содержится прежде всего в красных кровяных тельцах ребенка. Если по какой-либо причине он попадает в кровообращение матери, то действует как антиген и вызывает у матери образование антител по отношению к эритроцитам ее собственного ребенка (сенсибилизацию). Для развития сенсибилизации и образования антител достаточно совсем незначительного количества крови. При этой изоиммунизации плод подвергается воздействию материнских резус-антител, атакующих его кровь, вызывая реакцию антиген-антитело, агглютинацию и гемолиз эритроцитов. Наличие резус-антител у матери – предпосылка к развитию гемолитической болезни у новорожденного. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности (в том числе и закончившиеся абортами), если плод имеет резус-положительную кровь. Поэтому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. Это объясняется тем, что проникновение резус-положительной крови плода в организм матери происходит незадолго до родов, а оставшийся короткий период внутриутробного развития слишком мал для образования антител и перехода их в организм плода. Сенсибилизация может возникать и в результате внутривенного или внутримышечного введения резус-отрицательной женщине резус-положительной крови. Если женщина еще не сенсибилизирована, риск развития Rh-ГБН при первых родах минимальный (менее 1%).

Факторы риска несовместимости крови по системе АВ0 имеются у 12-15% беременных, но сенсибилизация плода отмечается только в 3-4% случаев. АВ0-ГБН встречается менее чем у 1 % всех новорожденных, но составляет приблизительно 2/3 от зарегистрированных случаев гемолитической болезни новорожденных.

При АВ0-несовместимости агглютиноген А или В содержится в эритроцитах ребенка и отсутствует у матери. Сыворотка матери содержит изоагглютинины, агглютинирующие эритроциты ребенка и вызывающие гемолиз. Мать может быть иммунизирована различными способами: гетерогемотерапией, плазмотерапией и особенно гетероспецифичной беременностью. В отличие от резус-несовместимости при АВ0-несовместимости конфликт может возникнуть уже при первой беременности, при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. У детей от первых родов риск развития гемолитической анемии по АВ0 несовместимости составляет 40-50%, т.к. антитела против А- и В-антигенов вырабатываются и без предшествующей иммунизации (естественные антитела). Данные антигены встречаются не только в человеческом организме. Так можно объяснить изоиммунизацию после противодифтерийной иммунизации, введения противодифтерийной сыворотки и других сывороток и после назначения медикаментов животного происхождения или с пищей. Паразитарные заболевания кишечника у матери во время беременности также могут повышать титр изоантител к А- или В-антигенам.

Несовместимость по АВ0-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II) или В(III). Случаи с А группой крови встречаются в 4 раза чаще, чем с В группой крови, что соответствует нормальному соотношению групп крови. У матерей с 0(I) группой крови изоантитела являются преимущественно иммуноглобулинами IgG, которые способны проникать через плаценту. Изоантитела IgM, обнаруженные у матерей с А(II) и В(III) группами крови, не могут проникать через плаценту из-за больших размеров.

Интересно отметить, что при АВ0-групповой несовместимости и одновременной Rh-несовместимости очень редко наступает Rh-сенсибилизация плода (лишь в 3-6%). Эритроциты плода в таких случаях разрушаются сразу же после того, как поступают в сосудистое русло матери нормальными анти-А и анти-В-антителами (представляющими собой IgM-глобулины и не проникающими через плаценту), при этом антигенные свойства Rh-фактора теряются.

Патогенез резус-конфликта.

Сенсибилизация матери к D-антигену возникает в результате предшествующих переливаний крови, родов, абортов и трансплацентарной трансфузии крови от плода к матери, но наиболее вероятна сенсибилизация в результате фетоматеринской трансфузии в родах. Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери уже с 16-18 недель беременности. Объем трансфузии во время беременности обычно невелик (0,1-0,2 мл), во время родов возрастает, но чаще не превышает 5 мл, только у 0,25 % рожениц он превышает 30 мл. Отсутствие сенсибилизации в процессе беременности можно объяснить несколькими причинами: недостаточный объем фетоматеринской трансфузии; иммуносупрессия при беременности; защитное действие АВ0-конфликта (если кровь плода и матери несовместимы еще и по системе АВ0).

После завершения беременности вероятность сенсибилизации резко возрастает в результате массивного попадания эритроцитов плода в кровоток матери. Появление АТ у матери происходит обычно через 3 недели после прерывания беременности (аборты, выкидыши, внематочная бер, роды). Вначале образуются АТ, относящиеся к классу IgM, с большой молекулярной массой, неспособные проникать через плаценту, затем синтезируются АТ IgG. Поэтому к наступлению 2-й беременности в организме матери много АТ, относящихся к классу IgG (организм сенсибилизирован), имеющих низкую молекулярную массу и способных проникать через плаценту, прилипать к эритроцитам плода, что приводит к ускоренному их разрушению в его системе мононуклеарных фагоцитов. Разрушение эритроцитов стимулирует гемопоэз, что приводит к большому количеству ретикулоцитов и незрелых эритроцитов у плода. По мере прогрессирования гемолиза у плода, когда образование эритроцитов в костном мозге не может компенсировать их разрушение, активируются органы экстрамедуллярного кроветворения – печень и селезенка, что сопровождается увеличением их размеров. Это приводит к обструкции портальной и пуповинной вен, портальной гипертензии, нарушению белоксинтезирующей функции печени. Снижается коллоидное осмотическое давление крови. Результатом является отек, тяжелая анемия, застойная сердечная недостаточность и гибель плода.

Патогенез конфликта по АВ0-системе антигенов.

Гемолиз при АВ0-несовместимости редко бывает тяжелым (компенсируется ретикулоцитозом и укорочением времени формирования зрелых форм эритроцитов, так что общее количество клеток красной крови поддерживается в физиологических пределах), и заболевание редко прогрессирует, что можно объяснить небольшим количеством А- и В-антигенов на поверхности эритроцитов плода и конкурентным связыванием изоантител мягкими тканями.

Мы поможем в написании ваших работ!