Чем мы руководствуемся, выбирая генетические маркеры в качестве объектов исследования?
Прежде всего, в качестве объекта исследований (как генетических, так и хромосомных) мы можем выбрать маркеры, локализованные очень близко или в пределах так называемых "генов-кандидатов", то есть генов, чьи продукты могут играть значительную роль в патогенезе аффективных расстройств. Например, это могут быть гены, кодирующие различные рецепторы нервных клеток или ферменты, участвующие в биосинтезе и метаболизме медиаторов нервной системы. Также мы можем провести системный поиск корреляций, используя равномерно распределенные в геноме маркеры или взять за основу данные о частоте цитогенетических отклонений при аффективных расстройствах, предполагая нали-'< чие детерминирующих генов и их локализацию в специфических участках хромосом. Методология генетических и хромосомных методов была разработана довольно давно, но только в последние десять лет достижения в области полиморфизма ДНК и генетических маркеров позволили применить данные подходы в отношении большинства наследственных заболеваний.
Какие трудности возникают
При исследовании генетических маркеров
аффективных заболеваний?'
Серьезные проблемы создают такие факторы, как невозможность подтвердить диагноз результатами лабораторных тестов, возможная генетическая гетерогенность, неполная и зависящая от возраста пенетрант-ность, смешанный тип наследования (выборочная спариваемость - assortative mating), фено-типические проявления заболевания негенетической природы (phenocopies). Кроме того, в настоящее время мы еще довольно плохо понимаем генетическую взаимосвязь между различными формами аффективных расстройств, таких как биполярная форма (тип 1 и 2), гипо-мания, униполярное депрессивное расстройство (с наличием или отсутствием рецидивов), вторичная депрессия, циклотимия и дисти-мия. Таким образом, при проведении генеалогических исследований иногда довольно сложно установить наличие или отсутствие аффективных расстройств у определенных членов семьи.
|
|
|
Другой серьезной проблемой является недостаток наших знаний о типе наследования. К счастью, хромосомные исследования редко дают ложные результаты при определении генетических параметров и не требуют предварительных данных о типах наследования. Однако данный подход может быть успешным только в тех случаях, когда хотя бы в некоторых семьях удается выявить гены с высокой экспрессивностью, но до сих пор никто не смог убедительно это продемонстрировать.
В последнее время отмечается повышенный интерес к применению новейших методов молекулярной генетики к изучению генетиче
|
|
|
ских маркеров аффективных расстройств. Внушает надежду тот факт, что данные подходы уже успешно применяются при исследовании таких заболеваний со сложным, неменделев-ским типом наследования, как инсулинзависи-мый и инсулиннезависимый сахарный диабет, болезнь Альцгеймера.
Как можно применить описанные методы к исследованию аффективных расстройств?
В генетических и хромосомных исследованиях до разработки и внедрения ДНК-технологий изучались такие классические маркеры, как антигены гистосовместимо-сти системы HLA, антигены группы крови, белки плазмы, ферменты эритроцитов. В результате этих исследований было выявлено множество положительных корреляций, не всегда подтверждаемых последующими исследованиями. Тем не менее, полученные результаты определили направление дальнейших исследований с использованием ДНК-методов. Наиболее интересный результат, подтвержденный в 9 из 16 проведенных исследований, -выявление корреляции между наличием I (О) группы крови и повышенной частотой развития аффективных расстройств.
Ген дофамин-р-гидроксилазы локализован в девятой хромосоме, очень близко к локусу антигенов группы крови, что дает серьезное основание для проведения дальнейших исследований взаимосвязи дофамин-р-гидроксилазы и предрасположенности к развитию аффективных расстройств.
|
|
|
Исследование генетических маркеров с использованием ДНК-технологий эффектно началось с сообщения о выдающейся находке. При изучении большого семеАного клана старого религиозного ордена Амишей в Пенсильвании была выявлена четкая взаимосвязь между наличием аффективных расстройств и он-когеном Harvey-RASI и геном инсулина (INS), локализованными в хромосоме 11р15 в непосредственной близости от гена тирозингидрок-силазы. К сожалению, выявленная корреляция между аффективными расстройствами и указанным хромосомным регионом не подтвердилась при изучении других популяцион-ных групп. Более того, исследования, проведенные двумя годами позднее среди семейной группы исходной секты Амишей, в результате выявили индивидуальные различия. Когда в исследованиях были скорректированы ошибки лабораторных тестов и учтено расширение семьи за счет новых ее членов, не осталось никаких достоверных оснований предполагать существование такой корреляции, хотя в некоторой степени заявленное осталось истинным в отношении старших членов семьи.
|
|
|
Несмотря на эти обескураживающие результаты, тирозингидролаза как возможный фактор развития аффективных расстройств продолжает привлекать к себе интересы исследователей. Среди лиц французской популяции была выявлена взаимосвязь между полиморфизмом ло-куса тирозингидроксилазы и развитием биполярного расстройства. Тирозингидроксилаза является ограничивающим ферментом, участвующим в синтезе катехоламинов, и, таким образом, может рассматриваться в качестве
Интервью — М. Owen |
интервью
"гена-кандидата". Однако выявленная взаимосвязь не всегда подтверждалась при изучении других популяционных групп, поэтому окончательный вывод делать пока рано.
Более 50 лет назад было сделано предположение, что некоторые формы аффективных расстройств могут быть обусловлены наследованием через Х хромосому. Однако многочисленные факты наследственной передачи заболевания от отца к сыну и результаты строгого анализа показали, что о наследовании по Х хромосоме можно говорить только в отношении весьма ограниченного числа случаев аффективных расстройств. С другой стороны, имеется несколько сообщений о сцепленном наследовании предрасположенности к аффективным расстройствам и маркерами, локализованными в Х хромосоме, особенно такими, как цветовая слепота (дальтонизм), дефицит глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы (Г6ФД) и фактор крови 9 (F9). Гены дальтонизма и Г6ФД локализованы очень близко, в одном и том же регионе Xq28, но ген F9 локализован в регионе Xq27 и находится на некотором отдалении от других локу-сов, что указывает на несовместимость этих двух выводов. Кроме того, данные положительные корреляции не были подтверждены последующими исследованиями, а вторично проведенное обследование тех же семей поставило под сомнение сцепленное наследование цветовой слепоты и дефицита по Г6ФД. Ввиду того, что в большинстве описанных семей воспроизводимость этого у лиц мужского пола была крайне низкой, нет достаточных оснований говорить о маркерах наследования, обусловленных Х хромосомой.
Дата добавления: 2019-02-26; просмотров: 190; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!