Фармакологические свойства тианептина

⇐ ПредыдущаяСтр 20 из 28Следующая ⇒

Несмотря на активность тианептина в классических тестах,⁶ применяемых при скрининго-вых исследованиях антидепрессантов, некоторые особенности фармакологического профиля этого препарата дают пищу для размышлений о нейробиологических механизмах аффективных расстройств.

С точки зрения нейробиохимии, тианептин лишен некоторых свойств, характерных для большинства антидепрессантов.⁷'⁸

При однократном приеме тианептин избирательно повышает обратный захват серотонина нервными окончаниями и тромбоцитами животных и человека. При длительном' приеме этот эффект сохраняется, но выявляется только в некоторых отделах мозга, в частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных антидепрессантов, тианептин при длительном приеме не влияет на количество и сродство центральных рецепторов, в частности, он не вызывает десенситизации бета-адренергических рецепто-

Тианептин - Я. Ollot |

Влияние кломипрамида на спойковую активность пирамидальных клеток гиппокампа

О Ю 20 30

Рисунок 2.

ров коры головного мозга и не снижает количества серотониновых 5-HTg рецепторов.

И, наконец, тианептин не обладает сродством к рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания моноаминов.

Тианептин особым образом изменяет электрофизиологические параметры центральной нервной системы. После внутривенного введения тианептин не влияет на спонтанную активность нейронов восходящих моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтанную электрическую активность пирамидальных клеток гиппокампа. При местном введении путем ио-нофореза тианептин ускоряет восстановление функции этих клеток после блокады серотони-ном или ГАМК (Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует активность серотонинер-гических путей и пирамидальных клеток, а также замедляет восстановление их функции.⁹Однократное введение тианептина не подавляет фазу быстрого сна (REM-сон),¹⁰ хотя это явление очень часто наблюдается на фоне лечения антидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне приема тианептина была подтверждена и в клинических исследованиях.

Особенности влияния тианептина на поведение животных изучались на различных экспериментальных моделях, полученные при этом данные имеют большое значение для понимания механизмов действия этого препарата и перспектив его клинического применения.

• Тианептин улучшает поведенческие реакции, требующие направленного внимания, у кошки в ответ на изменение окружающей обстановки или при слежении за значимым объектом (мышь). Одновременная регистрация электроэнцефалограммы позволила выявить быструю ритмическую активность в лобных и теменных зонах коры, что считается признаком напряжения внимания. В тех же экспериментальных условиях амитриптилин вызывал у животных сонливость."

У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и долговременную память (запоминание и хранение информации). Это относится как к пространственной, так и к непространственной информации, но в большей степени затрагивает именно пространственную память, что вполне понятно в свете известных фактов о роли гиппокампа в организации пространственной памяти и о влиянии тианептина на активность нейронов гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как у старых животных, так и в условиях алкогольной интоксикации.¹²'¹⁴ В настоящее время планируются клинические исследования, имеющие целью продемонстрировать благоприятное влияние тианептина на когнитивные функции у больных с депрессией.

• Тианептин способствует формированию адаптационного поведения в условиях стресса. В частности, у крыс препарат предупреждает нарушение поведения, вызываемое стрессом или вынужденной иммобилизацией.¹⁵ Другими словами, тианептин ускоряет процессы адаптации, спонтанно развивающиеся в тех случаях, когда стрессорный фактор действует периодически в течение нескольких последовательных дней. Эти результаты интересны по двум причинам. Во-первых, нейробиологиче-

Рис.2 Влияние тианептина но восстановление нейронов после местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК

•Р<0,05

• До

• Во время О После

Влияние тианептина на спойковую активность пирамидальных клеток гиппокампо

1 Тиовептин 1 • 0,2 мг/кг/мин •

Тианептив - Я. Ollat

ские механизмы поведенческой адаптации включают в себя и снижение активности кор-тикотрофических путей при усилении центральной серотонинергической передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации обладает не только защитным, но и корригирующим действием, поскольку благоприятный эффект наблюдается и в том случае, когда препарат вводили после действия стресса. В этом плане его можно сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами, относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при этом он отличается от классических трициклических антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуации только защитные свойства. Тианептин препятствует развитию так называемой приобретенной беспомощности, состояния, возникающего у крыс при действии постоянного и неизбежного авер-сивного фактора (удар электрического тока).¹⁶Это влияние препарата на неконтролируемое поведение животных в условиях стресса может в какой-то степени отражать клинические эффекты тианептина у больных с неадекватными эмоциональными и аффективными реакциями. В настоящее время интенсивно изучается влияние тианептина на "нарушение приспособляемости со смешанными эмоциональными и поведенческими расстройствами" (DSM-III-R).

• Тианептин снижает потребление алкоголя у крыс с выработанной алкогольной зависимостью. Этот эффект избирателен и не сопровождается снижением общего объема потребляемой жидкости или количества съедаемой пищи. В отличие от тианептина, ф^уоксетин снижает потребление как алкоголя," так и пищи.¹⁷В настоящее время близится к завершению одно из клинических исследований, посвященных применению тианептина для профилактики рецидивов у больных с алкогольной зависимостью, недавно прекративших потребление алкоголя и не находящихся в состоянии депрессии. Предварительные результаты этого исследования весьма обнадеживающие.

• Наконец, тианептин вызывает неодинаковые эффекты, в условиях различных экспериментальных моделей тревожности. Он никак не проявляет себя в скрининговых тестах, обычно используемых при оценке препаратов бензодиазепинового ряда (тест конфликтной

ситуации, приподнятый крестообразный лабиринт), а также не влияет на исследовательское поведение животных (заглядывание в норки) и поведение в тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих запах кошки). Однако в 2 тестах выявлено анксиолитическое действие тианептина: он улучшает социальное взаимодействие у грызунов (причем этот эффект количественно отличается от эффекта препаратов бензодиазепинового ряда) и уменьшает состояние тревожности, вызванное отменой бен-зодиазепиновых препаратов.¹⁴ Следует еще раз подчеркнуть, что по своему фармакологическому профилю тианептин сходен с хорошо известными антидепрессантами и анксиолитиками, а именно агонистами серотониновых 5-НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. При этом анксиолитическое действие тианептина проявляется в моделях, где важную роль играет гиперактивность серотонинергической системы, что закономерно ставит вопрос о возможности его применения при лечении психических заболеваний, связанных с повышенной активностью серотонинергической системы.

В любом случае, эффективность тианептина при расстройствах, связанных с активацией серотонинергической системы, хорошо согласуется с данными об улучшении мнестических функций под действием этого препарата. Однако трудно на первый взгляд согласовать этот эффект тианептина с так называемой серотонинергической концепцией депрессии, согласно которой все антидепрессанты должны повышать эффективность серотонинергической трансмиссии.

Заключение

Уникальные клинические и фармакологические свойства нового антидепрессанта тианептина открывают новые горизонты в лечении и диагностике психических заболеваний и являются убедительным подтверждением классической теории патогенеза аффективных расстройств. Более того, поведенческие эффекты тианептина напоминают нам о том, что эмоциональные и мыслительные процессы не являются независимыми и что настроения не регулируется одним единственным фактором, недостаточность или избыточность которого однозначным образом определяет настроение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Guelfi JD , Pichot P , Dreyfus JF . Efficacy of tianeptine in anxious depressed patients: results of a controlled multicenter trial versus amitnpty-hne. Neuropsychobiology. 1989; 22- 41-48.

2. Guelfi JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. An overview. Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15): 72-75.

3. Delalleau В, Dulcire С, Le Моте P, et al. Analyse des effets lateraux de la tianeptine. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S83-S89

4. Loo H, Ganry H» Dufour H, et al. Long-term use of tianeptine in 380 depressed patients. Br J Psychiatry 1992- 160 (suppi 15): 61-65

5. Loo H, Defrance R, et al. Tianeptine and anutnptyime Controlled double-blind tnal in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988; 19: 79-85

6. Poignant JC. Etude pharmacologique d'un nouvel antidepresseur la tianeptine. In: Biological Psychiatry. Proceedings of the 3rd World Congress of Biological Psychiatry, Stockholm, 1981 Elsevier/North Holland: 573-578

7. Mennini Т, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine.» a selective enhancer of sero-tonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987;

336: 478-482

8. Kato G, Weltsch AF. Profil neurochiroique de la tianeptine, un nouvel antidepresseur Clin Neuropharmacol. 1988; 11 (suppi 2): S44-S51.

9. Dresse A, Scuvee-Moreau JC Effects electrophysiologiques de la tianeptine sur 1'activite du locus coeruleus, du raphe dorsal et de 1'hippocampe de rat Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S52-S59.

10. LeJeune F, Poignant JC EEG changes induced by tianeptine, a new anti-depressant acting preferentially on the serotoninergic system. 6th International Catecholamine Symposium, Jerusalem, June 14 19, 1987.

11. Delagrange P, Bouyer JJ, Montaron MF, et al. Action of tianeptine on localization of attention in cat. Psychopharmacology. 1990, 102: 227-233.

12. Jaffard R, Mocaer E, Lebrun C, et al. Effects de la tianeptine sur 1'ap-prentissage et la memoire chez la souns. Amelioration de certains deficits induits par 1'alcoolisation chronique et le vieillissement cerebral. Presse Med 1991; 20: 1812-1816.

13. Jaffard R, Mocaer E, Poignant JC, et al Effects of tianeptine on spon taneous alternation, simple and concurrent spatial discrimination learning and on alcohol-induced alternation deficits in mice Behav Pharmacol. 1991, 2. 3746.

14. File SE, Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learning and memory. Drug Dev Res 1991; 23: 47-56.

15. Curzon G, Kennett GA, Sarna GS, et al. The effect of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Br J Psychiatry 1992, 160 (suppi 15): 51-55

16. Thiebot MH, Martin P, Puesch AJ. Animal behavioral studies in the evaluation of antidepressant drugs Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15) 44 50

17. Daoust M, Compagnon P, Legrand E, et al. Tianeptine, a specific sero tonin enhancer, decreases ethanol intake in rats. Alcohol Alcohol . 1992; 27 15-17

Тианептин - H . Ollat

вставка

ния. К сожалению, такой подход дает менее значимые результаты, помимо этого, в исследование необходимо включить гораздо большее число лиц.

Дата добавления: 2019-02-26; просмотров: 197; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 15 16 17 18 192021 22 23 24 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!