Лекарства, тела и доказательство

 

У умирающих нет ни времени, ни энергии. Мы не можем каждый раз придерживаться схемы — одна женщина, одно лекарство, одна компания.

Грасия Баффлебен

 

Казалось, мы вступаем в дивный новый мир точно нацеленных, менее токсичных и более эффективных комбинированных терапий.

Рассылка Общества по борьбе с раком молочной железы, 2004 г.

 

К лету 1993 года новости о первой фазе испытаний Сламона лесным пожаром раскатились среди пациенток с раком молочной железы, просочившись по официальным и неофициальным каналам. В приемных, процедурных и кабинетах онкологов пациентки общались между собой, описывая нерегулярные, зато небывалые результаты и ремиссии. Новостные рассылки групп поддержки подогревали лихорадку надежд и упований, разгоревшуюся вокруг герцептина. Эта пороховая бочка, набитая ожиданиями, неминуемо должна была взлететь на воздух.

Вся проблема состояла в «благотворительном применении». Her-2 -позитивный рак молочной железы — один из самых быстро прогрессирующих вариантов заболевания, и пациентки готовы были испробовать все, что сулило хоть какую-то выгоду. Активисты движения поддержки женщин, страдающих от рака молочной железы, осаждали двери «Генинтеха» с требованиями наладить выпуск лекарства для женщин с Her-2 -позитивным типом рака, которым не помогли другие методы лечения, утверждая, что больные не могут ждать, пока лекарство пройдет бесконечные тестирования и проверки, — потенциально спасительное средство необходимо немедленно. «Настоящий успех происходит лишь тогда, когда эти современные лекарства попадают в тела живых пациентов», — заявил один писатель в 1995 году.

Впрочем, для «Генинтеха» подлинным мерилом успеха были совсем иные факторы. Герцептин не получил одобрения Управления по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов; эта молекула еще не вышла из пеленок. Компании требовались образцово проведенные испытания — не просто влияние новых лекарств на пациентов, а тщательно отслеживаемое действие тщательно отслеживаемых лекарств в тщательно отслеживаемых телах во время тщательно отслеживаемых испытаний. Руководство компании настаивало, чтобы и следующая фаза испытаний герцептина, начатая в 1993 году, проводилась в столь же скромных масштабах. Число женщин, принятых в программу, свели к абсолютному минимуму: двадцать семь пациенток в центре Слоана-Кеттеринга, шестнадцать в Калифорнийском университете Сан-Франциско, тридцать девять в Лос-Анджелесе — крохотная выборка, результаты которой в «Генинтехе» собирались прослеживать со всем тщанием и на протяжении долгого времени. «Мы не обеспечиваем… участия в программе из сострадания или благотворительности», — резко заявил Курд журналистам. Большинство врачей, участвующих в испытаниях первой фазы, с ним согласились. «Если делать исключения и отклоняться от протокола, — сказал Дебу Трипати, один из руководителей испытаний в Сан-Франциско, — то мы получим массу пациентов, результаты которых совершенно не помогают понять, работает лекарство на самом деле или нет, что задерживает препарат на пути к общему доступу».

За пределами уединенных лабораторий «Генинтеха» разразилась настоящая буря. Сан-Франциско не остался в стороне от противоречия между благотворительным применением и тщательным исследованием. В конце 1980-х годов, когда в городе бушевала эпидемия СПИДа, а в знаменитое отделение 5В поступали десятки пациентов, гомосексуалисты объединились в группы поддержки по образцу движения «Действуй!» и требовали скорейшего доступа к лекарствам, в том числе и путем программ благотворительного применения. Активисты движения за права женщин, больных раком молочной железы, видели в прежних битвах отзвуки своей нынешней борьбы. «Почему умирающие женщины должны так отчаянно сражаться ради доступа к экспериментальному лекарству, которое может их спасти? — гласила одна из новостных рассылок. — Активисты движения за права больных СПИДом вот уже много лет договариваются с фармацевтическими компаниями и Управлением по контролю качества лекарств о том, чтобы получать новые лекарства от ВИЧ, находящиеся в стадии клинических испытаний. Женщины с метастазирующим раком молочной железы, которым не помогли стандартные методы лечения, должны знать о программах благотворительного применения экспериментальных лекарств и иметь к этим программам доступ».

Или, как выразился еще один автор: «Научная неопределенность — не оправдание для бездействия… Мы не можем ждать доказательств!»

 

Одной из тех, кто не может ждать доказательств, была Марти Нельсон — открытая и общительная брюнетка, врач-гинеколог из Калифорнии. Она обнаружила злокачественное образование у себя в груди в 1987 году, когда ей исполнилось тридцать три года. Ей сделали мастэктомию, потом она прошла множественные курсы химиотерапии и наконец вернулась к своим пациентам в Сан-Франциско. Опухоль исчезла. Шрамы зарубцевались. Нельсон думала, что выздоровела.

В 1993 году, через шесть лет после первой операции, Нельсон заметила, что шрам на груди начал отвердевать. Изначально она не придала этому значения, однако затвердевшая полоска ткани означала возвращение рака молочной железы, коварно прокравшегося вдоль рубцов и расцветшего маленькими образованиями в груди. Нельсон, одержимо отслеживавшая медицинскую литературу о раке молочной железы, слышала о Her-2. Прозорливо рассудив, что ее опухоль может оказаться Her-2- положительной, она попыталась отдать образец своей опухолевой ткани на анализ.

Однако вскоре Нельсон обнаружила, что обитает в кошмаре Кафки. Ее страховая компания утверждала: поскольку герцептин является экспериментальным средством, тестировать опухоль Нельсон на активность Her-2 не имеет смысла. «Генинтех» стоял на том, что без подтверждения статуса Her-2 никакого герцептина Марти не получит.

Летом 1993 года, когда рак Нельсон прогрессировал со дня на день, рассылая метастазы в легкие и костный мозг, борьба приняла политический оборот. Нельсон связалась с местной организацией в поддержку жертв рака молочной железы, прося помочь ей передать образцы опухоли на анализ и получить герцептин в рамках программы благотворительного применения. Действуя через сеть активистов, организация поддержки попросила несколько лабораторий в Сан-Франциско и окрестностях проверить опухоль Нельсон на активность Her-2. В октябре 1994 года это сделали при Университете Сан-Франциско. Результат оказался крайне положительным: Нельсон была идеальной кандидатурой на лечение герцептином. К сожалению, новость пришла слишком поздно. Через девять дней, все еще дожидаясь одобрения «Генинтеха» на выдачу герцептина, Марти Нельсон впала в кому и умерла. Ей был сорок один год.

 

* * *

 

Для активистов движения за права больных раком молочной железы смерть Нельсон стала переломным событием. Отчаявшиеся активистки 5 декабря 1994 года в ярости ворвались на кампус «Генинтеха» и устроили там «похоронную процессию» из пятнадцати машин, размахивая плакатами, на которых была изображена Нельсон после химиотерапии, с замотанной тюрбаном головой, незадолго до смерти. Активистки шумели, гудели автомобильными сиренами, разъезжали по аккуратным газонам кампуса. Одна из наиболее выдающихся активисток движения, Грасия Баффлебен, медсестра, сама больная раком молочной железы, припарковала машину перед одним из главных зданий и приковала себя к рулю. Из какой-то лаборатории выскочил разъяренный исследователь. «Я ученый! — завопил он. — Я работаю над лекарством от СПИДа. Зачем вы сюда пришли? Вы слишком шумите!» Этот эпизод воплотил в себе зияющую пропасть между учеными и больными.

Похороны Марти Нельсон заставили компанию «Генинтех» осознать новую реальность. Ярость общественности, нарастая и нарастая, грозила обернуться катастрофой для компании. Не в силах унять активистов, компания была вынуждена присоединиться к ним. Даже Курд ворчливо признал, что это «крепкая организация и действует в правильном направлении».

Таким образом, в 1995 году делегация ученых и руководителей «Генинтеха» вылетела в Вашингтон на встречу с Фрэнсис Виско, председателем Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы, надеясь использовать коалицию в качестве посредника между компанией и группой местных активистов Сан-Франциско. Прагматичная, обаятельная и предприимчивая Виско почти десять лет провела на бурной политической арене проблем, связанных с раком молочной железы. Ей, юристу по образованию, было что предложить «Генинтеху», но на одном непременном условии: компания обеспечит программу широкого доступа к герцептину. Эта программа должна была позволять онкологам лечить пациенток герцептином помимо клинических испытаний. Взамен Национальная коалиция брала на себя роль посредника между «Генинтехом» и ожесточенным сообществом враждебно настроенных местных больных. Виско предложила свою кандидатуру в комитет по третьей фазе испытаний лекарства и помощь в наборе пациенток через обширную сеть активистов коалиции. Руководители компании «Генинтех» наконец-то уяснили, что следует проводить испытания не на больных, а вместе с больными. Со временем компания перевела программу благотворительного применения герцептина в режим лотереи: женщины подавали заявки на участие в этой лотерее и выигрывали право на лечение, тем самым избавляя «Генинтех» от этических сложностей, связанных с принятием решений.

Сложился весьма непростой треугольник действующих сил — академические исследователи, фармацевтическая промышленность и защитники прав пациентов, — объединенных вокруг одной и той же смертельной болезни. Следующая фаза испытаний включала в себя крупномасштабное рандомизированное исследование на тысячах женщин с метастазирующим Her-2- положительным раком — сравнение действия герцептина и плацебо. Используя огромнейшую сеть подписчиков Национальной коалиции, Виско разослала письма пациенткам по всей стране. Кей Дикерсин, член коалиции, эпидемиолог, вступила в комитет по мониторингу данных испытания, подчеркивая тем самым новое сотрудничество «Генинтеха» и Национальной коалиции — академической медицины и борцами за права больных. Руководила испытаниями звездная команда онкологов: Ларри Нортон из центра Слоана-Кеттеринга, Карен Энтман из Колумбийского университета, Дэниел Хейз из Гарварда и, разумеется, Сламон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

В 1995 году при содействии этих сил компания «Генинтех» начала проведение трех независимых друг от друга испытаний третьей фазы для проверки действия герцептина. Самым важным из них стало рандомизированное испытание с кодом 648, в котором сравнивалась эффективность лечения пациенток, у которых был недавно диагностирован метастазирующий рак молочной железы, при помощи стандартной химиотерапии или при помощи химиотерапии в сочетании с герцептином. Испытание проводилось в ста пятидесяти онкологических центрах по всему миру, в нем приняли участие четыреста шестьдесят девять женщин, а обошлось оно компании в пятнадцать миллионов долларов.

 

В мае 1998 года восемнадцать тысяч онкологов съехались в Лос-Анджелес принять участие в тридцать четвертой встрече Американского общества клинической онкологии, на котором компания «Генинтех» собиралась обнародовать результаты испытаний герцептина, в том числе и испытания 648. В воскресенье 17 мая, на третий день встречи, взволнованная многотысячная публика набилась в душный центральный конференц-зал центра, где проводилась специальная сессия, посвященная роли гена Her-2/neu при раке молочной железы. Доклад Сламона стоял в программе последним. Он поднялся на трибуну сгустком нервной энергии, характерным жестом подергивая усы.

Презентации результатов клинических испытаний на подобных конференциях обычно проходят чинно, под мелькание сине-белых слайдов, иллюстрирующих основной смысл доклада при помощи кривых выживаемости и статистического анализа. Однако Сламон, наслаждаясь моментом, начал не с чисел и статистических данных, а с полученных одним из его студентов в 1987 году сорока девяти размытых полосок на геле. Онкологи перестали лихорадочно строчить ручками по бумаге. Репортеры сощурились, разглядывая полоски.

Сламон напомнил аудитории, что этот гель идентифицировал ген, известный только как изолированный, амплифицированный сигнал у некоторой части больных раком молочной железы. Наука о нем ничего не знала — ни истории, ни функции, ни механизма. Этим полоскам на геле Сламон посвятил самые значительные годы своей научной карьеры. К нему присоединились и другие: Ульрих, Шепард, Картер, Ботштейн, Левинсон, Виско, борцы за права больных, главы фармацевтической промышленности, врачи-клиницисты и компания «Генинтех». Результаты, объявленные в этот вечер, стали плодами многолетнего исследования. Затем Сламон напомнил всем собравшимся о причудливой и негладкой истории нового лекарства.

Перед тем как объявить результаты испытаний, Сламон выдержал театральную паузу. В ключевом испытании 648 стандартную химиотерапию (либо адриамицин с цитоксаном, либо таксол) получали четыреста шестьдесят девять женщин. Они были случайным образом разделены на две группы: первой группе, помимо стандартных лекарств, вводился еще и герцептин, а второй — плацебо. Группа, получавшая герцептин, продемонстрировала явственно лучшие показатели по всем возможным поддающимся исчислению параметрам. Уровень ответа на стандартную химиотерапию взлетел на сто пятьдесят процентов. Уменьшение опухолей наблюдалось у половины женщин, принимавших герцептин, и только у трети женщин, получавших стандартное лечение. Развитие болезни задерживалось на срок от четырех до семи месяцев. У пациенток, опухоли которых оказались устойчивыми к стандартной схеме «адриамицин плюс цитоксан», преимущества герцептина проявлялись еще явственнее: сочетание герцептина и таксола увеличивало уровень ответа на лечение почти на пятьдесят процентов, совершенно неслыханный результат для клинических испытаний последнего времени. Уровень выживаемости подчинялся все тем же закономерностям. Женщины, получавшие лечение герцептином, жили на четыре-пять месяцев дольше, чем пациентки контрольной группы.

Иные из этих достижений сами по себе могут показаться незначительными — продление жизни всего на четыре месяца. Но ведь женщины, допущенные к испытанию, находились на последних стадиях метастазирующего рака, не поддавшегося тяжкому лечению стандартными методами и устойчивого к лекарствам. Все пациентки были больны самыми худшими, самыми агрессивными формами рака молочной железы. Это типичная схема: в клинической онкологии испытания чаще всего начинаются с самых тяжелых и не поддающихся лечению случаев, когда даже небольшое преимущество в результате оправдывает риск. Подлинная величина эффективности герцептина должна была выражаться в лечении первичных пациенток — женщин с диагностированными ранними стадиями рака молочной железы, никогда прежде не проходивших никакого лечения.

В 2003 году стартовали два огромных многонациональных испытания с целью проверить эффективность герцептина на нелеченых больных с ранними стадиями болезни. В одном из этих исследований герцептин увеличивал четырехлетнюю выживаемость больных на восемнадцать процентов по сравнению с плацебо. Второе исследование, хотя его и приостановили, продемонстрировало столь же масштабный эффект. В целом же по итогам этих испытаний было показано, что общая выживаемость женщин, проходивших лечение герцептином, выросла на тридцать три процента — беспрецедентная величина в истории химиотерапии Her-2- положительного рака. «Результаты, — писал один онколог, — просто ошеломляют… они носят не эволюционный, а революционный характер. Рациональное развитие молекулярной целевой терапии подсказывает направление к дальнейшему улучшению результатов в лечении рака молочной железы. Несомненно, будут найдены новые мишени и новые агенты».

 

* * *

 

Вечером 17 мая 1998 года, после того как Сламон объявил потрясенной аудитории результаты испытания 648, компания «Генинтех» устроила грандиозный прием в «Голливуд-террас», лос-анджелесском ресторане под открытым небом. Вина лились рекой, беседы текли легко и непринужденно. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств рассмотрело данные трех испытаний герцептина, включая исследование Сламона, и теперь было готово в кратчайшие сроки одобрить препарат. Это была горькая посмертная победа Марти Нельсон: лекарство, которое могло бы спасти ей жизнь, стало доступно всем больным, а не придерживалось для клинических испытаний или благотворительного применения.

«Компания, — писал журналист Роберт Базелл, — пригласила всех исследователей, равно как большинство участников группы, работавшей с Her-2 в „Генинтехе“. Пришли и борцы за права больных: Мэрилин Макгрегор и Боб Ирвин (муж Марти Нельсон) из Сан-Франциско и Фрэнсис Виско из Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы».

Вечер был ясен и красив. «Теплое мерцание закатного солнца над долиной Сан-Фернандо задало тон празднику. Все собравшиеся отмечали небывалый успех. Будет спасено немало женщин, будут сколочены немалые состояния».

И только одного человека не хватало на этом празднике — Дэнниса Сламона. Проведя вечер в обществе онкологов за планированием следующей фазы испытаний герцептина, он сел в свой старенький «ниссан» и уехал домой.

 

Миля за четыре минуты

 

Нетоксичные лечебные препараты по-прежнему не открыты, но не нежеланны.

Джеймс Ф. Холланд

 

И почему это, спрашивается, поступление новых чудо-лекарств плетется далеко позади, если биология стремительно движется вперед? Какая-то подозрительная асимметрия между молекулярной биологией и, скажем, лечением рака легких.

Льюис Томас. Жизни клетки, 1978 г.

 

Летом 1990 года, когда герцептин только вступал в первые испытания, еще одно лекарство, нацеленное на конкретный онкоген, начало долгое странствие к клиникам. Разработка именно этого лекарства — от рака к онкогену, от онкогена к целевой терапии — ярче любых других открытий знаменовала собой наступление новой эры в онкологии. Впрочем, для вступления в новую эру онкологам предстояло вернуться к старым наблюдениям — к своеобразной болезни, которую Джон Беннетт назвал «нагноением крови», Вирхов в 1847 году окрестил weißes Blut, а более поздние исследователи — хронический миелоидный лейкоз, или ХМЛ.

Более столетия вирховское «белокровие» существовало на периферии онкологии, но в 1973 году неожиданно заняло в ней центральное место. Исследуя клетки хронического миелоидного лейкоза, Джанет Роули выявила уникальное хромосомное нарушение, общее для всех лейкемических клеток. Эта аномалия, так называемая филадельфийская хромосома, была результатом транслокации, при которой «голова» двадцать второй хромосомы и «хвост» девятой хромосомы сливались, образуя новый ген. Работа Роули наводила на предположение, что клетки ХМЛ обладают явственной и уникальной генетической аномалией — вероятно, первым известным науке человеческим онкогеном.

 

Наблюдения Роули положили начало долгой охоте за таинственным химерным геном, получаемым при слиянии двадцать второй и девятой хромосом. Природа этого гена выявлялась шаг за шагом на протяжении целого десятилетия. В 1982 году команда голландских исследователей в Амстердаме выделила ген из девятой хромосомы и назвала его abl [44]. В 1984 году, в сотрудничестве с американскими коллегами в Мэриленде эта же группа изолировала партнера abl из двадцать второй хромосомы — ген под названием Bcr. Онкоген, образующийся при слиянии этих двух генов в клетках ХМЛ, получил название Bcr-abl. В 1987 году лаборатория Дэвида Балтимора в Бостоне «сконструировала» мышей, содержащих в клетках крови активированный онкоген Bcr-abl. У таких животных развивалась смертельная, поражающая селезенку лейкемия, которую более века назад Беннетт наблюдал у шотландского рабочего, а Вирхов — у поварихи. Эти данные доказывали, что Bcr-abl вызывает патологическое деление клеток ХМЛ.

Как и в случае любого другого онкогена, интерес исследователей обратился со структуры к функции, а именно — какие действия Bcr-abl вызывают лейкоз. Лаборатории Балтимора и Оуэна Витте исследовали функции аномального онкогена Bcr-abl и обнаружили, что, как и в случае src,  продуцируемый им белок является киназой — белком, который прикрепляет фосфатную группу к другим белкам, тем самым запуская каскад клеточных сигналов. В нормальных клетках гены Bcr  и abl существуют раздельно и жестко регулируются во время клеточного деления. В клетках же ХМЛ транслокация создает новую химеру — Bcr-abl , продуцирующую гиперактивную киназу. Эта киназа активирует сигнальный путь, заставляющий клетку непрестанно делиться.

 

В середине 1980-х годов, почти ничего не зная о достижениях молекулярных генетиков в изучении ХМЛ, группа химиков швейцарской фармацевтической компании «Сиба-Гейги» пыталась разработать лекарство, способное ингибировать киназы. Геном человека кодирует около пятисот различных киназ (из которых примерно девяносто относятся к тому же подклассу, что src и Bcr-abl). Каждая киназа присоединяет фосфатную группу к определенному набору клеточных белков. Таким образом, киназы действуют как молекулярный переключатель в клетках — включающий одни сигнальные пути и выключающий другие, что обеспечивает клетке координированный набор внутренних сигналов делиться, сжиматься, двигаться или умереть. Осознав ключевую роль киназ в физиологии клетки, базельская команда «Сиба-Гейги» надеялась открыть лекарство, которое бы могло избирательно активировать или блокировать киназы, тем самым манипулируя клеточными переключателями. Возглавлял группу Алекс Маттер, высокий, сдержанный и язвительный врач-биохимик. В 1986 году к Маттеру присоединился в этой охоте Ник Лайдон, английский биохимик из Лидса.

Химики-фармацевты нередко думают о молекулах в терминах внешностей и поверхностей. Они живут в мире топологии, воображение их касается молекул с тактильной сверхчувствительностью слепого. Если поверхность молекулы ровная, без четко выраженных особенностей, такой белок, как правило, «не поддается воздействию лекарств»: невыразительная, точно у профессионального игрока в покер, топология — плохая мишень для лекарственных препаратов. Но вот если поверхность белка испещрена глубокими расщелинами или карманами, из него может получиться отличная мишень для связывания с другой молекулой, а потому он потенциально «поддается воздействию лекарств».

На счастье, киназы обладают по крайней мере одним глубоким карманом. В 1976 году группа японских исследователей, ищущих яды в морских бактериях, случайно обнаружила вещество под названием стауроспорин — крупную молекулу в форме несимметричного мальтийского креста, связывающуюся с карманом большинства киназ. Стауроспорин ингибировал десятки киназ, и яд из него вышел превосходный, однако как лекарство он никуда не годился, потому что не делал различия между киназами — активными или неактивными, полезными или вредными.

Существование стауроспорина вдохновило Маттера. Если морские бактерии синтезируют вещество, неспецифично блокирующее киназы, то уж, верно, исследовательская группа сумеет сконструировать вещество, блокирующее в клетках лишь определенные киназы. В 1986 году Маттер и Лайдон нащупали путеводную нить. Испытав миллионы потенциальных молекул, они обнаружили молекулярный скелет, который, подобно стауроспорину, умещался в кармане киназы, тем самым блокируя ее. Впрочем, в отличие от стауроспорина обнаруженное соединение было достаточно простым. Маттер и Лайдон сконструировали десятки его вариаций в надежде, что какой-нибудь вариант обладает избирательным сродством к той или иной киназе. В чем-то их работа повторяла труд Пауля Эрлиха, который в 1890-е годы терпеливо повышал специфичность анилиновых производных, тем самым создав целую вселенную новых лекарств. История постоянно повторяется, но химия, как знали Маттер и Лайдон, повторяется с особым упорством.

Это была мучительная, однообразная игра — химия методом проб и ошибок. Йорг Циммерманн, талантливый химик из группы Маттера, создавал тысячи вариантов материнской молекулы и передавал их клеточному биологу, Элизабет Бухдунгер. Она проверяла новые молекулы на клетках, отсеивая те, что оказывались нерастворимы или ядовиты, а затем приносила Циммерманну на переделку, тем самым запуская новую эстафету навстречу все более специфическим и менее токсичным соединениям. «Вот так вот слесарь подгоняет ключи к замку, — говорил Циммерманн. — Чуть-чуть меняет форму ключа и проверяет. Годится? Если нет, меняет снова».

К началу 1990-х годов методом этих постоянных подгонок и переделок получились десятки новых молекул, структурно похожих на изначально найденный Маттером ингибитор киназ. Проверив серию ингибиторов на различных клеточных киназах, Лайдон обнаружил, что они обладают специфичностью: например, одна молекула ингибировала src, не затрагивая при этом остальные киназы, а другая ингибировала abl, a src не трогала. Теперь Маттеру и Лайдону требовалось найти болезнь, к которой можно применить эту армию препаратов, — какую-нибудь разновидность рака, вызываемого заевшими гиперактивными киназами, которые можно было бы остановить при помощи специфического ингибитора киназ.

 

В конце 1980-х годов Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить там, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать деление клеток какой-нибудь разновидности рака. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, недавно закончившим онкологическую практику и собиравшимся основать независимую лабораторию в Бостоне. Особенно интересовал Друкера хронический миелоидный лейкоз — рак, управляемый киназой Bcr-abl.

Друкер был наслышан о коллекции киназо-специфичных ингибиторов Лайдона. Ему не понадобилось много времени на то, чтобы перейти к следующему логическому звену. «Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я читал исходные труды Фарбера об аметоптерине, и они оказали на меня огромное влияние, — вспоминал он. — Поколение Фарбера пыталось нацелиться на раковую клетку эмпирическим путем, но потерпело неудачу, поскольку в те дни не было достигнуто понимания механизмов рака. Идеи Фарбера были правильны, просто время неподходящее».

У самого Друкера правильные идеи возникли в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, две половинки головоломки сложились воедино. У Друкера была группа пациентов с опухолью, вызванной специфической гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали целую коллекцию ингибиторов киназ, что хранилась в морозилках лаборатории «Сиба-Гейги» в Базеле. И где-то среди них, надеялся Друкер, спрятано лекарство его мечты — химический ингибитор киназы, обладающий специфичным сродством к Bcr-abl. Друкер предложил многообещающее сотрудничество между «Сиба-Гейги» и Онкологическим институтом Даны и Фарбера с целью испытания киназ на живых пациентах. Однако соглашения не вышло: группы юристов в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства способны избирательно связывать киназы, а вот ученые и юристы не всегда ладят между собой, чтобы донести эти лекарства до пациентов. Породив длинный шлейф служебных записок, проект почил тихой и бесславной смертью.

Однако Друкер не сдавался. В 1993 году он уехал из Бостона и основал лабораторию при Орегонском университете здравоохранения и науки в Портленде. Освободившись наконец от учреждения, заморозившего его сотрудничество, он немедленно позвонил Лайдону, желая восстановить былые связи. Лайдон сказал ему, что в «Сиба-Гейги» тем временем создана еще большая коллекция ингибиторов, среди которых выявлена молекула, обладающая высокоспецифичным сродством к Bcr-abl. Молекула получила название CGP57148. Многому научившись в Бостоне, Друкер с самым небрежным видом отправился в юридический отдел Орегонского университета и, не упоминая потенциальной значимости швейцарских препаратов, убедил юристов подписать нужные бумаги. «Все посмеивались надо мной, — вспоминает он. — Никто не верил, что лекарство сработает». Через две недели он получил из Базеля посылку с набором ингибиторов киназ.

 

Тем временем клинический мир ХМЛ постигало разочарование за разочарованием. В октябре 1992 года, за несколько месяцев до того, как CGP57148 пересекла Атлантику, чтобы попасть из базельской лаборатории Лайдона в руки Друкера в Орегоне, в итальянский город Болонья на интернациональную конференцию по ХМЛ съехались эксперты по лейкемии. Великолепное место проведения конференции пробуждало множество ассоциаций — Везалий некогда читал здесь лекции и преподавал в величавых амфитеатрах, развенчивая теорию Галена о происхождении рака. Однако новости на конференции звучали невеселые. В 1993 году основным методом лечения ХМЛ была аллогенная трансплантация костного мозга, схема, впервые разработанная в 1960-е годы в Сиэтле Доннеллом Томасом. Аллотрансплантация, при которой пациенту пересаживается чужой костный мозг, способна повысить выживаемость больных ХМЛ, однако полученные преимущества зачастую были так малы, что для точной их оценки требовались полномасштабные испытания. Даже трансплантологи, приехавшие в Болонью, мрачно признавали, что польза от методики невелика. «Без пересадки костного мозга избавиться от лейкемии невозможно, — заканчивалось одно исследование, — однако положительный эффект пересадки на общей выживаемости заметен лишь у подгруппы пациентов… чтобы оценить его, требуется много сотен случаев и не одно десятилетие».

Подобно большинству специалистов по лейкозам, Друкер досконально знал эту мрачную статистику. «Все покровительственно твердили мне — рак, мол, очень сложен. Как будто я с этим спорил!» Набирающая силу догма гласила, что ХМЛ от природы устойчив к воздействию химиотерапии. Лейкемия и начиналась с единственной мутации по гену BCR-abl, однако к моменту ее расцвета в гене скапливалась уйма дополнительных мутаций, создающих настолько хаотичное генетическое завихрение, что самые разящие орудия химиотерапии оказывались бессильны. Изначально стимулирующее действие киназы BCR-abl меркло на фоне сильнодействующих мутаций. Друкер опасался, что в такой ситуации использовать для лечения один ингибитор киназы — все равно что тушить спичку, которая разожгла пламя лесного пожара.

Летом 1993 года, получив от Лайдона долгожданный препарат, Друкер добавил его в культуру клеток ХМЛ, надеясь добиться незначительного эффекта. Клеточная культура отреагировала мгновенно и сразу: за ночь обработанные препаратом клетки погибли, так что в культуральных «матрасиках» плавали лишь сморщенные оболочки мертвых лейкозных клеток. Друкер был поражен. Введя лейкозные клетки мышам, он добился образования живых опухолей, а потом принялся лечить мышей новым средством. Как и в первом эксперименте, опухоли исчезли за считанные дни. Ответ на лекарство оказался специфичным, на нормальные мышиные клетки крови препарат никак не повлиял. Тогда Друкер принялся за третий эксперимент: взяв у нескольких пациентов с ХМЛ костный мозг, он добавил к нему CGP57148 прямо в чашке Петри. Все лейкемические клетки немедленно умерли, в чашке остались только нормальные клетки крови. Друкер вылечил лейкоз в пробирке.

Свои наблюдения Друкер описал в короткой энергичной статье, опубликованной журналом «Нейчур медисин»: пять тщательно продуманных и чисто проведенных экспериментов, подводящих к простому выводу. «Этот препарат может быть полезен в лечении Bcr-abl -положительных лейкозов», — утверждалось в статье. Первым автором статьи стоял Друкер, главным автором — Лайдон, а Бухдунгер и Циммерман упоминались соавторами.

Друкер ожидал, что его результаты приведут компанию «Сиба-Гейги» в экстаз: свершилась вековая мечта онкологии — получено лекарство, обладающее уникальной специфичностью к продукту онкогена в раковой клетке. Однако швейцарская компания находилась в процессе слияния с ее конкурентом, фармацевтическим гигантом «Сандоз». Новообразованная исполинская корпорация «Новартис» сочла уникальную специфичность препарата CGP57148 его главным, роковым недостатком. Дальнейшая разработка средства и доведение его до статуса клинического лекарства, рекомендованного для людей, требовали новых проверок — исследований на животных, клинических испытаний, которые обошлись бы компании в двести миллионов долларов. В США ХМЛ заболевает несколько тысяч человек ежегодно. Перспектива тратить сотни миллионов долларов ради нескольких тысяч человек «Новартис» не привлекала.

Друкер внезапно оказался в вывернутом наизнанку мире, где академический ученый вынужден умолять фармацевтическую компанию провести клинические испытания ее же собственного продукта. У «Новартиса» нашлась уйма предсказуемых возражений: «Лекарство… не будет работать… окажется слишком токсичным… не принесет никаких денег». С 1995 по 1997 год Друкер постоянно летал из Бостона в Базель и обратно, стараясь убедить руководство компании продолжить клиническую разработку лекарства. «Либо поставьте (препарат) в клинические испытания, либо продайте мне лицензию», — настаивал он, считая, что если «Новартис» не захочет связываться с лекарством, то можно подыскать для этого другого химика. «В худшем случае я был готов попробовать сам», — вспоминает он.

Он заранее собрал группу врачей для проведения потенциальных клинических испытаний лекарства на пациентах с ХМЛ. В группу входили Чарльз Сойерс из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса, Моше Талпаз, гематолог из Хьюстона, и Джон Голдман из Хаммерсмитской больницы в Лондоне — общепризнанные авторитеты в области ХМЛ. Друкер рассказывал: «У меня в больнице был не один пациент с ХМЛ. Каждый день, возвращаясь домой, я давал себе обещание снова потеребить „Новартис“».

В начале 1998 года руководство компании «Новартис» наконец дало согласие на синтез нескольких граммов препарата CGP57148, достаточных для испытания на ста пациентах. Друкеру дали единственный шанс, потому что для компании препарат CGP57148 — результат самой честолюбивой в истории программы разработки лекарств — был изначально провальным проектом.

 

Я впервые услышал о лекарстве Друкера осенью 2002 года, проходя резидентуру и сортируя пациентов по степени срочности в отделении «Скорой помощи» Массачусетской клинической больницы. Какой-то интерн пригласил меня на консультацию по поводу мужчины средних лет с диагнозом «хронический миелобластный лейкоз», поступившего в больницу с сыпью. Стоило мне это услышать, в голове сложились мгновенные выводы: пациенту сделали пересадку донорского костного мозга, сыпь является первым признаком грядущей катастрофы. Иммунные клетки чужого костного мозга атакуют организм больного, налицо конфликт «трансплантат против хозяина». Прогноз мрачный. Пациенту нужны стероиды, иммунодепрессанты и немедленный перевод на этаж трансплантации.

Однако я ошибался. В красной папке с историей болезни не обнаружилось никаких упоминаний о пересадке костного мозга. Пациент протянул мне руку, демонстрируя сыпь, и в ярком свете неоновых ламп приемной я разглядел лишь несколько разрозненных и безвредных с виду прыщиков — ничего похожего на темную крапчатость реакции на трансплантат. В поисках объяснений я проверил, что за лекарства он принимает. В истории стоял только один препарат — гливек, лекарство Друкера, новое название препарата CGP57148[45].

Впрочем, сыпь была лишь незначительным побочным эффектом препарата. Основной эффект, хотя и незаметный с виду, был куда более драматическим. В мазке крови, положенном под микроскоп в лаборатории патологии на втором этаже, клетки нового пациента выглядели на удивление обычными. «Нормальные эритроциты, нормальные тромбоциты, нормальные лейкоциты», — шептал я себе под нос, медленно просматривая три основных типа клеток, не в силах увязать наблюдаемую мной картину с диагнозом. На мазке не обнаружилось ни единого лейкозного бласта. Если у пациента и вправду был ХМЛ, то в такой глубокой ремиссии, что болезнь не проявлялась ни в чем.

К зиме 1998 года Друкер, Сойерс и Талпаз повидали дюжины подобных ремиссий. Первым пациентом Друкера стал шестидесятилетний пенсионер, бывший машинист, с Орегонского побережья. Он прочитал о лекарстве Друкера в местной газете и обратился к ученому, предлагая себя на роль лабораторной мыши. Друкер ввел ему маленькую дозу лекарства и весь день нервно ожидал появления признаков токсикации. К вечеру никаких побочных эффектов не проявилось, пациент был жив. «Наша молекула впервые попала в организм человека и запросто могла вызвать ужасную реакцию, но этого не произошло, — вспоминал Друкер. — Я испытал невероятное облегчение!»

Друкер все повышал и повышал дозы: двадцать пять, пятьдесят, восемьдесят пять и сто сорок миллиграммов… Росло и число его пациентов. По мере повышения дозы эффект гливека проявлялся все отчетливее. У поступившей в клинику Друкера пациентки из Портленда количество лейкоцитов в крови было в тридцать раз выше нормы — сосуды и селезенка чуть не лопались от лейкозных клеток. После нескольких доз лекарства количество таких клеток начало стремительно падать, а через неделю нормализовалось. У других пациентов, которыми занимались Сойерс в Лос-Анджелесе и Талпаз в Хьюстоне, наблюдались такие же результаты — за несколько недель показатели крови у всех приходили в норму.

Вести о новом лекарстве распространялись быстро. Разработка гливека совпала с появлениями форумов в Интернете. В 1999 году больные вовсю обменивались информацией онлайн. Нередко именно сами больные и рассказывали своим врачам о лекарстве Друкера, а если их врачи ничего не знали и не хотели верить, отправлялись в Орегон или Лос-Анджелес, чтобы попасть на испытания гливека.

Из пятидесяти четырех пациентов, получавших высокие дозы лекарства на первой стадии испытаний, у пятидесяти трех наблюдался полный эффект в первые же дни после начала приема гливека. Пациенты продолжали лечение недели, потом месяцы — злокачественные клетки не возвращались. Если не лечить ХМЛ, то «хроническим» его можно считать лишь по сравнению с обычными формами лейкемии: по мере того как заболевание прогрессирует, симптомы становятся все более резкими и выраженными, так что большинство больных проживают всего от трех до пяти лет. В испытаниях гливека болезнь резко замедлялась, баланс нормальных клеток восстанавливался, нагноение крови исчезало.

К июню 1999 года многие пациенты по-прежнему находились в глубокой ремиссии. Стало ясно, что гливек одержал неоспоримый успех, продолжающийся до сих пор. Гливек стал стандартным средством для пациентов с ХМЛ. Говоря об этом некогда смертельном заболевании, онкологи пользуются терминами «до-гливечная эра» и «после-гливечная эра». Хагоп Кантарян, врач из Онкологического центра Монро Данауэйя Андерсона, недавно так охарактеризовал воздействие, которое препарат оказал на ХМЛ: «До 2000 года, принимая пациентов с хроническим миелобластным лейкозом, мы говорили им, что у них крайне опасное заболевание, что оно смертельно, прогноз неблагоприятный, а средняя выживаемость от трех до шести лет. Основным методом лечения была аллогенная трансплантация… других способов не существовало… Сегодня же я говорю пациентам с ХМЛ, что у них безболезненная лейкемия, прогнозы крайне благоприятны и что они проживут весь отпущенный им срок жизни, если будут регулярно принимать таблетки гливек».

 

Как справедливо заметили руководители компании «Новартис», ХМЛ не представляет массовой опасности для общественного здоровья, но рак, как недуг, глубоко символичен. Судьбоносные идеи зарождаются на далеких окраинах онкологии, а затем рикошетируют в более распространенные формы заболевания. Из всех форм рака чаще всего родиной новой парадигмы становится лейкемия. Наша история началась с попыток лечить лейкемию в клинике Сиднея Фарбера в 1948 году, а теперь снова вернулась к этой болезни. Если и впрямь, как напоминал Вармус, рак у нас в крови, то весьма уместно, двигаясь все расширяющимися кругами, снова и снова возвращаться к раку крови.

Успех лекарства Друкера оказал огромное впечатление на онкологию в целом. «В 1950-е годы, когда я был юнцом в Иллинойсе, — писал Брюс Чабнер в одном из медицинских журналов, — спортивный мир был потрясен рекордом Роберта Баннистера… взявшего 6 мая 1954 года четырехминутный барьер в забегах на милю. Он улучшил мировой рекорд лишь на несколько секунд, однако изменил весь образ бега как спортивной дисциплины. В 1950–1960-е годы новые рекорды сыпались один за другим, точно спелые яблоки. Случится ли то же самое на ниве лечения рака?»

Чабнер удачно выбрал сравнение. Баннистерова миля остается пробным камнем в истории легкой атлетики не потому, что Баннистер установил рекорд, который никому не удается побить, — на сегодняшний день его рекорд улучшен на пятнадцать секунд. Много лет четыре минуты казались внутренним, природным физиологическим пределом в беге на эту дистанцию. Казалось, мышцы не способны двигаться быстрее, легкие не могут дышать глубже. Баннистер доказал, что это миф, нет никаких внутренних физиологических пределов. Он преодолел не предел, а саму идею о пределах.

Так же произошло и с гливеком. «Препарат доказывает принцип, оправдывает подход, — продолжал Чабнер, — демонстрирует принципиальную возможность высокоспецифичной и нетоксичной терапии». Гливек распахнул новую дверь в лечении рака. Сознательный синтез молекулы, способной убивать раковые клетки, — лекарства, предназначенного специфически блокировать действие онкогена, — оправдывал мечты Эрлиха о «специфичном сродстве». Целевая молекулярная терапия рака стала возможной, и единственное, что требовалось теперь, — это изучение базовой биологии раковых клеток.

И последнее: я сказал, что ХМЛ — редкое заболевание, и еще не так давно это было правдой. Частота заболеваемости ХМЛ не изменилась: каждый год этот диагноз получают всего лишь несколько тысяч человек. Но распространенность ХМЛ — общее количество больных этой болезнью — резко изменилась с появлением гливека. В 2009 году выживаемость больных, принимающих гливек, составила в среднем тридцать лет после первоначальной постановки диагноза. Основываясь на этих цифрах, Хагоп Кантарян предсказал, что в следующее десятилетие в Америке будет жить четверть миллиона человек, больных ХМЛ, и все из них — на целевой терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в сравнительно распространенную. Друкер шутит, что добился цели, противоположной той, какую ставит перед собой онкология: его лекарство увеличило число людей, больных раком. Учитывая, что в социальную сеть человека входит в среднем около тысячи знакомых, то в принципе каждый из нас знает хотя бы одного больного лейкемией, которому сохранило жизнь целевое антираковое лекарство.

 

Гонки Черной Королевы

 

— У нас там, дома, — сказала Алиса, — всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.

— Ну и медленная тамошняя ваша страна! — пренебрежительно бросила Королева. — У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!

Льюис Кэрролл. Алиса в Зазеркалье [46]

 

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, сорокаоднолетний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал лечение гливеком. Сперва у него наблюдался быстрый ответ: доля лейкемических клеток в костном мозге за полгода уменьшилась, кровь нормализовалась, симптомы исчезли. Он чувствовал себя возрожденным — «новым человеком с новым лекарством». Однако в его случае эффект оказался недолог. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, онколог, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, увеличил дозу гливека, а потом вновь повысил ее, надеясь обогнать лейкемию. В октябре того же года болезнь перестала отвечать на лечение, лейкозные клетки наводнили костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к целевой терапии.

Шел пятый год испытаний гливека, и за это время Талпаз и Сойерс видели несколько подобных случаев. Подавляющее количество больных ХМЛ, принимающих гливек, оставались в долгой и устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В редких случаях у какого-нибудь пациента лейкоз прекращал отвечать на гливек, так что болезнь, устойчивая к лечению, вспыхивала с новой силой. Сойерс, лишь недавно вступивший в мир целевой терапии, срочно погрузился в молекулярный мир, стоящий за этой терапией: как раковая клетка приобретает устойчивость к лекарству, блокирующему действие ее главного онкогена?

В эпоху нецелевой терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках происходили мутации, активирующие молекулярные насосы. В нормальной клетке эти насосы выводят яды естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Раковые же клетки, мутируя, обретали способность выводить лекарства, а потому не поддавались химиотерапии и беспрепятственно продолжали размножаться. В других клетках происходила активация белков, уничтожающих или нейтрализующих лекарства. Третьи раковые клетки спасались тем, что мигрировали в те части организма, куда нет доступа лекарствам, — так лимфобластный лейкоз вспыхивает в мозгу.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к гливеку за счет еще более причудливого механизма: в них происходит мутация, специфически изменяющая структуру Bcr-abl  таким образом, что кодируемый этим геном белок по-прежнему вызывает лейкоз, но не связывается с лекарством. В обычных условиях гливек проскальзывает в узкую щель в центре белка Bcr-abl, «подобно стреле, пронзающей сердце», по образному сравнению одного химика. Мутация Bcr-abl меняет молекулярное «сердце» белка Bcr-abl  таким образом, что лекарство уже не проникает в щель и теряет эффективность. В случае Мейфилда одно-единственное изменение в структуре белка Bcr-abl вызвало возвращение лейкемии. Чтобы спастись от целевой терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: для преодоления устойчивости к гливеку второе поколение лекарств требует совершенно иного подхода. Увеличивать дозу гливека или изобретать структурно близкий аналог было совершенно бессмысленно. Поскольку мутация меняет структуру Bcr-abl, лекарство второго поколения должно блокировать действие белка иным, независимым механизмом, дающим доступ к стратегически важной центральной щели с другой стороны.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании «Бристол-Майерс Сквибб» команда Сойерса создала еще один ингибитор киназы, нацеленный на устойчивую к гливеку мутацию Bcr-abl. Как и предсказывалось, новое лекарство, дазатиниб, не было структурным аналогом гливека — оно достигало «сердца» Bcr-abl через другую трещину на поверхности белка. Когда Сойерс и Талпаз испытали дазатиниб на пациентах с устойчивостью к гливеку, результат оказался превосходен: лейкозные клетки снова исчезли. Лейкемия Мейфилда, совершенно устойчивая к гливеку, снова ушла в ремиссию в 2005 году. Кровь нормализовалась. Лейкозные клетки постепенно пропали из костного мозга. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, но теперь уже принимал дазатиниб.

Выходит, даже целевая терапия — игра в кошки-мышки. Можно бесконечно стрелять по ахиллесовой пяте рака, но болезнь изменяет эту пяту, переключается с одного слабого места на другое. Мы увязли в постоянной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на гливек, остановить их может только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они перерастут и новый препарат, потребуются лекарства следующего поколения.

Стоит хотя бы на миг ослабить бдительность — и битва будет проиграна. В «Зазеркалье» Льюиса Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, приходится бежать, чтобы остаться на месте. Таково и наше предсказание о будущем онкологии: придется бежать со всех ног для того, чтобы остаться на месте.

За десять лет, прошедших после открытия гливека, Национальный институт онкологии внес в свои списки двадцать четыре новых лекарства, предназначенных для целевой терапии. Еще десятки препаратов находятся в стадии разработки. Эти двадцать четыре лекарства продемонстрировали свою эффективность в лечении рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты, в борьбе с саркомами, лимфомами и лейкозами. Одни из них, как дазатиниб, напрямую блокируют действие продукта онкогена. Другие целят в активируемые онкогенами сигнальные пути — один из «отличительных признаков рака», указанный Вайнбергом. Препарат авастин нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (велкейд) блокирует внутренние механизмы избавления от продуктов жизнедеятельности для белков, повышенно активных в раковых клетках.

Из всех видов рака наиболее ярко воплощает в себе результат новых целевых терапий множественная миелома, рак клеток иммунной системы. В 1980-е годы множественную миелому лечили высокодозной химиотерапией — токсичными средствами, которые губили пациента почти так же быстро, как и сам рак. За последние десять лет для лечения миеломы было разработано три новых средства — велкейд, талидомид и ревлимид, — нарушающие сигнальные пути, активированные в клетках миеломы. На сегодняшний день лечение множественной миеломы состоит в сочетании этих лекарств со стандартной химиотерапией, переключение с одного лекарства на другое в случае новых рецидивов, а потом очередную смену лекарств, когда болезнь возобновится. Нет единственного лекарства или метода лечения, которые бы окончательно вылечили миелому, — как и прежде, она остается смертельным заболеванием. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с раком в кошки-мышки продлила выживаемость больных миеломой — причем в некоторых случаях очень значительно. В 1971 году около половины пациентов, у которых была диагностирована множественная миелома, умирало в течение двух лет после постановки диагноза. Вторая половина умирала в течение десяти лет. Больше половины всех больных миеломой, прошедших лечение в 2008 году при помощи постоянной смены препаратов, будут живы через пять лет после постановки диагноза. Если эта тенденция продолжится, то вторая половина больных проживет значительно больше десяти лет.

В 2005 году один больной, у которого была диагностирована множественная миелома, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного вечера своей дочери. В 2009 году дочь получала институтский диплом, и мой пациент гордо присутствовал на церемонии вручения — сидя в инвалидном кресле, которое не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.

 

В широком смысле синдром Черной Королевы — необходимость бежать, чтобы остаться на месте, — применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скринирование и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил исследовательский центр, расположенный в городе Фрамингем, штат Массачусетс, где проводится новаторский эксперимент по профилактике раковых заболеваний. Невыразительный городок, зимой скованный цепью замерзших озер, Фрамингем навсегда вошел в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи выделили группу из пяти тысяч мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни, создав бесценный корпус сведений, на котором основывались сотни эпидемиологических исследований. Знаменитая английская писательница Агата Кристи часто использовала выдуманный ею городок Сент-Мэри-Мид как микрокосм, человечество в миниатюре. Фрамингем стал точно таким же микрокосмом для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным взглядом исследователей, обеспечивая необычайно редкую в истории науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.

Данные Фрамингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с сердечными заболеваниями, равно как и связь повышенного давления с инсультом. Совсем недавно здесь же произошла концептуальная трансформация эпидемиологического мышления. Как правило, эпидемиологи измеряют факторы риска для хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Однако в последнее время они задались вопросом: а что, если подлинные факторы риска скрыты не в поведении отдельных личностей, а в социальных взаимодействиях, социальных сетях?

В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, задали себе этот вопрос, изучая динамику сигаретокурения. Сперва Фаулер и Кристакис создали схему всех возможных взаимоотношений во Фрамингеме — друзья, соседи, родственники, братья и сестры, бывшие жены, дяди и тети, — представив ее в виде сложнопереплетенной сети. Абстрактное изучение этой схемы подтвердило многие интуитивно понятные и знакомые закономерности. В эпицентре таких сетей стоят несколько ключевых фигур, отдельные мужчины и женщины, связанные друг с другом множеством разнообразных отношений. Другие же люди, «одиночки», напротив, остаются на периферии сети, связанные с остальными мимолетными и редкими контактами.

Наложив на эти схемы данные о курении и проследив закономерности на протяжении нескольких десятилетий, эпидемиологи обнаружили удивительный феномен: схемы взаимоотношений предсказывали динамику курения гораздо надежнее и вернее, чем любые другие параметры. Вся социальная сеть прекратила курить слаженно, как будто вдруг взяли и выключили ток в электрической сети. Семьи, вместе обедавшие, вместе и переставали курить. Когда эту привычку бросали «ключевые фигуры», стоящие на переплетении многих линий, вслед за ними постепенно переставали курить и окружающие. В результате курение мало-помалу отступило на периферию социальной сети, к «одиночкам», которые все так же попыхивали сигаретами в дальних и уединенных уголках города.

Работа по изучению связи между социальными сетями и курением, на мой взгляд, представляет собой серьезный вызов упрощенной модели профилактики рака. Согласно этому исследованию, курение вплетено в ДНК нашего общества так же естественно и густо, как онкогены вплетены в наш генетический материал. Эпидемия курения распространялась подобно метастазам — из одного пораженного участка в другой. Солдаты принесли курение в послевоенную Европу; уже закурившие женщины убеждали других тоже начать; табачная индустрия, почуяв богатые возможности, рекламировала сигареты как разновидность социального «клея», соединяющего одиночек в общее целое. Таким образом, в курение изначально заложена склонность давать метастазы. Если целая социальная сеть перестала курить, словно ее вдруг выключили, то, значит, и обратно включиться она может с такой же легкостью. Разрежьте нити, что связывают некурящих жителей Фрамингема (или, того хуже, создайте заметную социальную сеть сторонников курения), — и все общество изменится с такой же скоростью.

Таким образом, даже самые успешные стратегии профилактики рака могут внезапно провалиться. Перестав двигаться даже ненадолго, Черная Королева не в силах остаться на прежнем месте — мир стремительно уходит у нее из-под ног. То же и с профилактикой рака: как только антитабачные кампании утрачивают свою эффективность и убедительность — как недавно и произошло среди подростков в Америке и Азии, — курение возвращается прежней чумой. Метастазы социального поведения крадутся из центра к периферии социальных сетей. Несомненно, за этим последуют и мини-эпидемии онкологических заболеваний, связанных с курением.

Так же нестабильно и положение дел с канцерогенами. Мы неустанно играем с химией: научившись выделять и очищать всевозможные молекулы, проводить реакции между ними, получать новые, удивительные вещества, мы раскрутили вокруг себя новую химическую вселенную. Наши тела, наши клетки, наши гены вновь и вновь подвергаются воздействию потока постоянно меняющихся молекул — пестицидов, фармацевтических препаратов, пластмасс, косметических средств, эстрогенов, пищевых продуктов, гормонов — и новых разновидностей физических импульсов: радиации и электромагнитного излучения. Некоторые из этих факторов неизбежно окажутся канцерогенами. Мы не можем отказаться от нового мира, а значит, наша задача состоит в том, чтобы бдительно просеивать все новое, учиться отличать канцерогены от невинных полезных новшеств.

Тут легче сказать, чем сделать. В 2004 году волна предварительных научных отчетов заставила предположить, что мобильные телефоны генерируют радиоволны, вызывающие опасную разновидность рака мозга — глиому. Глиомы появлялись с той же стороны головы, с которой обычно держали телефон, что лишь усиливало гипотезу. В средствах массовой информации поднялась паника. Явилось ли использование мобильных телефонов и возникновение глиомы ложным, случайным совпадением общей привычки и редкого заболевания, или же эпидемиологи просмотрели очередные «капроновые чулки» эры технического прогресса?

В 2004 году британские ученые начали масштабное исследование, призванное подтвердить эти зловещие выводы. Исследование сравнивало «случаи» (пациентов с глиомами) и «контроль» (людей, не больных глиомами) по параметру использования мобильного телефона. Результаты исследования, обнародованные в 2006 году, казалось, подтверждали увеличение риска правосторонней опухоли мозга у пациентов, державших телефон у правого уха. Однако при более детальной оценке данных исследования возникла другая удивительная закономерность: привычка держать телефон у правого уха уменьшала риск образования левосторонней опухоли. Простейшим объяснением этого феномена была так называемая ошибка памяти: пациенты с диагностированной опухолью невольно преувеличивали использование телефона с той же стороны, избирательно забывая, что у другого уха они его тоже держали. Когда авторы исследования сделали поправку на эту ошибку, никакой связи между глиомами и мобильным телефоном выявить не удалось. Специалисты по профилактике рака и подростки, не мыслящие жизни без телефона, бурно возликовали — но лишь на краткий срок: ко времени окончания исследования рынок затопила волна телефонов новой модели, так что даже отрицательные результаты снова стали сомнительны.

История с мобильными телефонами — отрезвляющее напоминание о том, что при оценке любого канцерогена нельзя отступать от строгих стандартов. Панике поддаться легко, а вот выявить истинный канцероген, оценить величину риска при рациональных его дозах и рациональном применении, уменьшить подверженность людей этому канцерогену путем научных и законодательных мер — сохранять наследие Персиваля Потта — куда как сложнее.

«Рак пограничной эпохи, — говорил онколог Гарольд Бурштейн, — обитает между обществом и наукой». Таким образом, перед нами встает не одна главная проблема, а сразу две. Первая, «биологическая проблема» рака, включает в себя «необходимость фантастического подъема научного знания… победы над древней и страшной болезнью». Но вторая, «социальная проблема», стоит не менее остро: она требует от нас противостоять нашим привычкам, ритуалам и моделям поведения, лежащим в самом центре нашего общества и связанным с тем, что мы едим и пьем, что производим и чем окружаем себя, когда предпочитаем заводить детей и как стареем.

 

Тринадцать гор

 

Любой недуг — музыкальная задачка, — говаривал Новалис, — а каждое лекарство — музыкальное решение.

У. Х. Оден

 

Революция в онкологических исследованиях выражена простой фразой: по сути своей рак — генетическое заболевание.

Берт Фогельштейн

 

Когда я начинал писать эту книгу летом 2004 года, меня часто спрашивали, а как я собираюсь ее закончить. Обычно я отмахивался или уходил от вопроса. «Сам не знаю, — уклончиво отвечал я. — Не уверен». По правде говоря, я был уверен, хотя мне не хватало мужества признаться в этом самому себе. Я не сомневался, что книга завершится смертью Карлы от рецидива болезни.

Я ошибся. В 2009 году, ровно через пять лет после того, как я изучил под микроскопом костный мозг Карлы и подтвердил ее первую ремиссию, я приехал к ее дому в Ипсвиче с букетом цветов. Стояло хмурое туманное утро, мутное небо грозило непролившимся дождем. Перед тем как выехать из больницы, я наскоро просмотрел первые записи о появлении Карлы в больнице в 2004 году и со стыдом вспомнил, что, делая эти записи, не верил, что пациентка перенесет хотя бы первый этап химиотерапии.

Карла справилась. Ее изматывающая личная война закончилась. При остром лейкозе пять лет без рецидива практически равносильны полному излечению. Я вручил Карле азалии. Она стояла, потеряв дар речи, ошеломленная величием одержанной победы. С головой погрузившись в работу, я два дня не мог найти времени уведомить свою пациентку, что биопсия костного мозга не выявила никаких признаков рака. Карла знала от медсестры, что результаты пришли, и мое промедление прогнало ее через все круги ада: за сутки Карла окончательно убедила себя в том, что лейкемия вернулась, а моя задержка знаменует поступь неизбежного рока.

Онкологи и их пациенты связаны крепчайшими узами. Победа Карлы стала и моей победой, пусть и не такой великой, как для нее. Карла налила себе стакан воды из-под крана и, полуприкрыв глаза, проигрывала на экранах памяти краткую автобиографию пяти лет своей жизни. Ее дети играли со скотч-терьером в соседней комнате, блаженно не ведая о знаковой дате в жизни матери. Все это было к лучшему. «Моя цель, — писала Сьюзен Зонтаг в заключении к своей книге „Болезнь как метафора“, — состоит в том, чтобы унять воображение, а не разжигать его». Такова же была цель и моего визита. Я хотел сказать Карле, что с ее болезнью покончено, хотел вернуть ее к нормальной жизни — разорвать узы, что связывали нас пять долгих лет.

Я поинтересовался, как ей удалось выжить в этом кошмаре. В то утро дорога от больницы до дома Карлы заняла у меня полтора часа сплошных пробок. Не представляю, как она справлялась в то первое тяжкое лето: добиралась до больницы, несколько часов ждала результатов анализов, а затем, выяснив, что результаты слишком плохие и химиотерапию сейчас делать нельзя, возвращалась домой, а назавтра снова ехала в больницу — и так день за днем…

«У меня не было выбора, — ответила Карла, бессознательно поворачиваясь к двери, за которой играли дети. — Друзья часто спрашивали, ощущаю ли я, что болезнь выбила меня из нормальной жизни. Я отвечала им одно и то же: для того, кто болен, новая нормальная жизнь как раз и состоит из болезни».

 

До 2003 года ученые знали, что принципиальное отличие нормальности обычной клетки и ненормальности раковой состоит в накоплении генетических мутаций — ras, myc, Rb, neu и так далее, — которые запускают ключевые особенности поведения раковых клеток. Такое описание рака было неполным и поднимало неизбежный вопрос: сколько таких мутаций насчитывается при настоящем раке? Да, было выделено несколько онкогенов и генов-супрессоров опухолей, но каково общее число таких мутированных генов в каком-нибудь из настоящих человеческих раков?

Проект по расшифровке генома человека, то есть по выявлению полной последовательности нормального человеческого генома, завершился в 2003 году. По его следам идет другой проект, гораздо менее рекламируемый, но несравненно более сложный: установление полной последовательности геномов нескольких раковых клеток. Эта программа, получившая название «Проект по расшифровке генома рака», во много раз превосходит проект расшифровки генома нормальной клетки. В ней задействованы десятки ученых из разных уголков мира. Изначальный список раков, последовательность которых хотят установить, включает в себя рак мозга, легких, поджелудочной железы и яичников. Затем можно будет сравнить эти аномальные раковые последовательности с последовательностью нормального человеческого генома.

Целью проекта является составление «колоссального атласа» рака — собрание всех до единого генов, мутируемых в самых распространенных типах раков. «Применительно к пятидесяти самым распространенным видам рака, — утверждает Фрэнсис Коллинс, руководитель проекта, — эта программа превысит десять тысяч проектов по расшифровке генома человека, если считать по объему ДНК, который придется секвенировать. Поэтому мечту следует соразмерять с амбициозной, но реалистической оценкой открывающихся перед наукой возможностей для более хитроумного подхода к войне с этими болезнями». Единственная метафора, которой можно описать этот проект, относится к области геологии. Вместо того чтобы постигать рак ген за геном, атлас генома рака расчертит карту всей его территории: при определении последовательности ДНК нескольких типов рака будут выявлены все мутации до единой. Это ознаменует начало составления той «карты», что предсказала Мэгги Дженкс в своем последнем эссе.

В попытках определить последовательность ДНК в геноме раковых клеток лидируют две группы исследователей. Одна, так называемое объединение «Атлас генома рака», состоит из исследовательских групп в лабораториях нескольких стран. Вторая — группа Берта Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса, где создано свое отделение для определения генома раковой клетки, — существует на средства частного фонда и стремится определить последовательности ДНК геномов опухолей молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. В 2006 году группа Фогельштейна поставила первую веху на этом пути, проанализировав по тринадцать тысяч генов в одиннадцати типах рака молочной железы и толстой кишки. Хотя в геном человека входит примерно двадцать тысяч генов, изначально оборудование группы Фогельштейна позволяло смотреть не более тринадцати тысяч генов. В 2008 году и группа Фогельштейна, и объединение «Атлас генома рака» расширили программу, секвенировав сотни генов из нескольких дюжин образцов опухолей мозга. В 2009 году определены последовательности геномов рака яичников, поджелудочной железы и легких, а также меланомы и нескольких видов лейкемии, а также выявлен полный каталог мутаций по каждому из этих типов рака.

Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и страстно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный и непочтительный ученый в джинсах и поношенном пиджаке, выступая в переполненном конференц-зале Массачусетской клинической больницы, начал лекцию о геноме раковой клетки с попытки уложить все неимоверное множество сделанных его группой открытий в несколько слайдов. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность пейзажа несколькими взмахами кисти? Как на картине выразить самую суть изображенного места?

Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствует красоту приема, давно знакомого пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное — детали. Фогельштейн представил геномный пейзаж как панораму, изобразив весь геном человека в виде нити, зигзагом идущей по квадратному листу бумаги. Наука продолжает обращаться в прошлое: тут снова звучит древнее греческое значение слова mitosis — нити. На диаграмме Фогельштейна первый ген первой хромосомы генома человека занимает верхний левый угол листка, второй ген идет под ним — и так далее, вплоть до последнего гена двадцать третьей хромосомы, расположенного в нижнем правом углу страницы. Нормальный, немутированный геном человека во всей его полноте задает «фон», на котором поднимается рак.

На этом-то фоне Фогельштейн разместил сами мутации. Всякий раз, как в геноме того или иного рака наблюдалась мутация по тому или иному гену, Фогельштейн отмечал ее точкой на схеме. По мере того как частота мутаций какого-то конкретного гена росла, эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще встречается мутация, тем выше гора.

В таком виде геном раковой клетки представляет унылую картину. Хромосомы испещрены мутациями: в отдельных образцах рака молочной железы или толстой кишки мутировано от пятидесяти до восьмидесяти генов; в раке поджелудочной железы — от пятидесяти до шестидесяти. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому по идее должны бы накапливать меньше мутаций, их насчитывается от сорока до пятидесяти.

Лишь несколько раков стали исключениями из общего правила и обладают относительно небольшим количеством мутаций. Один из них — давно известный острый лимфобластный лейкоз: лишь пять или десять генетических изменений омрачают собой девственно-чистый генетический пейзаж этой болезни[47]. Быть может, относительно скудное число отклонений при этом недуге объясняет, отчего он так легко поддается лечению цитотоксической химиотерапией. Ученые предполагают что генетически простые опухоли — то есть несущие немного мутаций — могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого более излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкемии и ее неудачами с другими видами рака имеет под собой глубокое биологическое объяснение. Поиски «универсального лекарства» от рака велись на опухоли, которая в генетическом смысле далека от универсальной модели.

По контрасту с лейкемией геномы более распространенных форм рака в генетическом отношении представляются полной неразберихой. На схеме Фогельштейна для этих раков громоздится множество мутаций. В одном из образцов раковых клеток молочной железы, взятых у сорокатрехлетней пациентки, было мутировано сто двадцать семь генов — практически одна мутация на каждые двести генов. Гетерогенность мутаций внутри одного и того же подвида рака просто устрашает. Если сравнить два образца рака молочной железы, взятых от разных больных, набор мутаций в них окажется отнюдь не одинаков. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн: «В конце концов определение последовательности геномов раковых клеток подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого отдельного рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую». Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.

Там, где остальные видят устрашающий хаос замусоренного генетического пейзажа, Фогельштейн различает вырисовывающиеся из этого хаоса закономерности. Он считает, что мутации в раковом геноме встречаются в двух разных формах. Одни из них пассивны. По мере деления раковые клетки накапливают мутации, произошедшие из-за случайных ошибок при копировании ДНК, однако это никак не влияет на биологию рака. Мутации откладываются в геноме и пассивно передаются при последующих делениях — заметные, но не играющие никакой роли. Это посторонние, или пассажирские, мутации. («Просто катаются», — как сказал о них Фогельштейн).

Второй тип мутаций — отнюдь не пассивные игроки. В отличие от пассажирских мутаций эти измененные гены непосредственно определяют деление и биологическое поведение раковых клеток. Это мутации-«водители», играющие решающую роль в биологии раковой клетки.

Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей. К примеру, у женщины со ста двадцатью семью мутациями раковых клеток молочной железы скорее всего лишь десяток мутаций влияет на непосредственный рост и выживание опухоли, а остальные приобретены в результате ошибок копирования при стремительном делении клеток. Эти два типа мутаций функционально не схожи между собой, тем не менее отличить один тип от другого не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ведущие гены, непосредственно активирующие опухолевый рост. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они таким же случайным образом раскиданы по всему геному. Мутации-водители целенаправленно бьют по ключевым онкогенам и генам-супрессорам опухолей, а в геном входит лишь ограниченное количество таких генов. Эти мутации — как ras, myc и Rb —  повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, населяют долины. Однако в тех случаях, когда мутация происходит в еще неизвестном гене, невозможно предсказать, значимая она или же незначимая — водитель или пассажир, балласт или мотор.

«Горы», вырисовывающиеся в раковом геноме — то есть наиболее часто мутирующие при конкретной форме рака гены, — обладают и еще одним свойством. Их можно организовать в ключевые сигнальные пути рака. В недавней серии исследований группа Фогельштейна при Университете Джонса Хопкинса провела повторный анализ мутаций ракового генома при помощи другой стратегии. Вместо того чтобы делать упор на количестве отдельных мутаций, они подсчитали количество мутировавших в раковых клетках сигнальных путей. Каждый раз, как встречалась мутация по какому-либо из генов, задействованных в сигнальном пути Ras-Mek-Erk, ее засчитывали как мутацию сигнального пути Ras. Точно так же, если клетка содержала мутацию по какому-либо из компонентов сигнального пути Rb, ее классифицировали как мутанта по сигнальному пути Rb, и так далее до тех пор, пока все мутации-водители не оказались выстроены по сигнальным путям.

Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн обнаружил, что, как правило, их от одиннадцати до пятнадцати, в среднем — тринадцать. Мутационная сложность уровня «ген-за-геном» продолжает поражать — любая отдельно взятая опухоль содержит множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако каждый тип опухолей содержит одни и те же нарушенные сигнальные пути, даже если конкретные гены, ответственные за нарушение этого пути, отличаются от случая к случаю. У одного пациента с раком мочевого пузыря может быть активирован Ras, у второго — Mek, а у третьего — Erk, но во всех трех случаях выведен из строя какой-либо из ключевых компонентов каскада Ras-Mek-Erk.

Неразбериха, царящая в геноме раковой клетки, обманчива. При ближайшем рассмотрении в ней выявляются организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и даже — не решаюсь написать — прекрасен. Гены разговаривают с генами, а сигнальные пути с сигнальными путями на совершенном наречии, звучащем знакомой и все же чужеродной мелодией, что набирает темп, достигая смертельного накала. Под прикрытием внешнего хаоса и предельного разнообразия кроется глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или схожих сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый: «Рак — это болезнь сигнальных путей».

 

Все это — либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Пессимисты взирают на зловещее число «тринадцать» и падают духом. Нарушение одиннадцати — пятнадцати ключевых сигнальных путей представляет огромную сложность для врачей-онкологов. Понадобятся ли для «нормализации» раковой клетки тринадцать отдельных лекарств, направленных на тринадцать независимых сигнальных путей? А учитывая гибкость и переменчивость раковых клеток, то понадобятся ли еще тринадцать дополнительных лекарств на тот момент, когда клетка приобретет устойчивость к сочетанию первых тринадцати?

Оптимисты же, напротив, возражают, мол, тринадцать — это конечное число, и это не может не радовать. Прежде чем Фогельштейн выявил ключевые сигнальные пути, мутационная сложность рака казалась поистине безграничной. Фактически же иерархическая организация генов в сигнальные пути, характерные для каждого определенного типа опухолей, наводит на мысли о существовании еще более глубинной иерархии. Возможно, для победы над сложным раком вроде рака молочной или поджелудочной железы не нужно атаковать все тринадцать сигнальных путей сразу. Возможно, какие-то из них будут поддаваться лечению лучше других. Отличным примером такого варианта стал случай Барбары Брэдфилд, опухоль которой была настолько зависима от Her-2, что направленной атаки именно на этот онкоген хватило для достижения стойкой ремиссии, растянувшейся не на одно десятилетие.

 

Биология рака приоткрывается нам ген за геном, сигнальный путь за сигнальным путем. Сложная карта мутаций во многих типах опухолей с ее долинами, взгорьями и вершинами скоро будет дорисована окончательно, позволяя полностью определить все ключевые сигнальные пути. Однако, как гласит старинная поговорка, за горами открываются новые горы. После определения мутаций надо будет привязать каждый мутантный ген к той или иной функции клеточной физиологии. Исследователям придется освоить новый цикл знаний, повторяющий предыдущий на ином уровне: от анатомии — к физиологии, от физиологии — к методам терапии. Последовательность генома раковой клетки представляет собой генетическую анатомию рака. Точно так же, как Вирхов в девятнадцатом веке совершил важнейший скачок от анатомии Везалия к физиологии рака, современная наука должна перейти от молекулярной анатомии к молекулярной физиологии рака. Скоро мы будем знать, какие именно гены мутируют при раке. Главная проблема — понять, что они делают.

Знаковый переход от описательной биологии к функциональной биологии рака создаст три новых направления в онкологической медицине.

Первое направление — терапевтическое. После того как будут выявлены главнейшие мутации-водители каждого отдельного вида рака, необходимо начать поиски целевых терапий против деятельности конкретно этих генов. Это не фантастическая утопия — целевые ингибиторы некоторых из тринадцати ключевых сигнальных путей уже вошли в медицину. Иные из них, взятые сами по себе, как отдельное лекарство, пока еще дают весьма скромные результаты в лечении. Основная задача теперь состоит в том, чтобы подобрать сочетания подобных лекарств, которые способны блокировать раковые клетки, не убивая при этом здоровые.

В статье, опубликованной в «Нью-Йорк таймс» летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из открывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный поворот во взглядах. Выступая перед конгрессом в 1969 году, Уотсон охарактеризовал войну с раком как затею преждевременную и бесполезную. Однако сорок лет спустя он был настроен уже не так критически. «Скоро мы будем знать все генетические нарушения, определяющие основные виды убивающих нас раковых заболеваний. Нам уже известно большинство сигнальных путей, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигнальные пути, сейчас проходят клинические испытания после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как герцептин и тарцева, получив одобрение Управления по контролю качества пищевой продукции и лекарственных средств, применяются повсеместно».

 

Второе новое направление — профилактика рака. На сегодняшний день она основывается на двух отдельных и противоположных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, действие которых можно предотвратить. Один подход — это интенсивные широкомасштабные исследования на людях, помогающие проследить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Так, исследование Долла с Хиллом выявило, что курение является фактором риска для рака легких. Второй подход состоит в лабораторных исследованиях, выявляющих канцерогены по их способности вызывать мутации в бактериях или провоцировать раковые и предраковые состояния у людей и животных. Таковы были эксперименты Брюса Эймса по поиску химических мутагенов или опыты Маршалла и Уоррена, определившие, что причиной рака желудка является Н. pylori.

Однако и та, и другая стратегии все равно упускают часть потенциально предотвратимых канцерогенов. Для выявления слабых факторов риска требуются огромнейшие популяционные исследования, и чем слабее эффект, тем больше должна быть исследуемая популяция. Такие масштабные, дорогостоящие, не слишком достоверные и методически сложные исследования проводить крайне трудно. Многие важные факторы, провоцирующие рак, сложно выявить лабораторными экспериментами: к примеру, как обнаружил Эвартс Грэхем, табачный дым, самый распространенный человеческий онкоген, с трудом вызывает рак легких у мышей; бактериальный тест Брюса Эймса не выявил мутагенности асбеста[48].

Два противоречия недавних времен особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году проведенное в Великобритании «исследование миллиона женщин» определило, что эстроген и прогестерон, выписываемые при гормональной терапии для облегчения менопаузы, являются главными факторами риска для эстроген-положительного рака молочной железы. В научном отношении это обескураживающий вывод. Тест Брюса Эймса не показал мутагенности эстрогена, в низких дозах не провоцирующего рака у животных, однако с 1960-х годов было известно, что оба этих гормона способны патологически активировать эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и лечение тамоксифеном помогают добиться ремиссии рака, блокировав действие эстрогена. Вполне логично заключить, что внешний эстроген способен вызывать рак молочной железы. Комплексный подход к профилактике рака, включающий в себя последние сведения науки, мог бы предсказать такой результат, тем самым избавив ученых от необходимости проводить исследования на миллионной группе, а также спас бы жизни тысячам женщин.

Второе противоречие тоже стало наследием 1960-х годов. Со времен выхода в 1962 году книги Рэйчел Карсон «Безмолвная весна» защитники окружающей среды утверждали, что в подъеме уровня рака в США — помимо всех прочих факторов — виновно повсеместное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Она выглядит правдоподобной, однако масштабные человеческие исследования, которые подтвердили бы канцерогенность определенных пестицидов, шли вяло, а исследования на животных оказались неинформативны. Было показано, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других химикатов остались необследованными. Тут опять-таки требуется комплексный подход. Выявление ключевых активированных сигнальных путей в раковых клетках способно обеспечить более чуткий метод определения канцерогенов в исследованиях на животных — даже если какой-либо препарат в таких исследованиях не будет вызывать рака, но будет активировать связанные с раком гены и сигнальные пути, то это станет свидетельством его потенциальной канцерогенности. Кроме того, известно, что существует связь между питанием и риском определенных типов рака, но эта область исследований еще не вышла из младенчества. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако подробнее об этих зависимостях пока ничего не известно, особенно на молекулярном уровне.

В 2005 году гарвардский эпидемиолог Дэвид Хантер утверждал, что совмещение традиционной эпидемиологии, молекулярной биологии и онкогенетики воскресит эпидемиологию и многократно увеличит ее способность предотвращать рак. «Традиционная эпидемиология, — писал он, — озабочена корреляцией подверженности тому или иному воздействию и последующим возникновением рака, а все, что находится в промежутке между ними, считается „черным ящиком“… В молекулярной биологии эпидемиолог откроет этот „черный ящик“, исследуя, что же происходит между воздействием фактора и началом или прогрессом болезни».

Понимание молекулярных основ рака вольет новые силы не только в профилактику рака, но и в его раннее выявление. Собственно, это уже и произошло. Выявление значимости генов BRCA при раке молочной железы воплощает интеграцию скринирования рака и онкогенетики. В середине 1990-х годов, опираясь на достижения последнего десятилетия, исследователи выделили два родственных гена, BRCA-1 и BRCA-2, значительно увеличивающих риск развития рака молочной железы. Женщина с врожденной мутацией гена BRCA-1 имеет от пятидесяти до восьмидесяти процентов риска возникновения у нее рака молочной железы, что в три — пять раз выше обычного риска. Вдобавок этот ген увеличивает риск заболеть раком яичников. В настоящее время тестирование на эту мутацию прочно вошло в систему профилактики рака. Женщины, у которых она обнаруживается в обоих генах, проходят более частый и более тщательный осмотр при помощи чувствительных современных методик, например, магнитно-резонансной томографии молочной железы. Кроме того, женщины, несущие эту мутацию, могут начать заранее принимать тамоксифен для предотвращения рака — эта стратегия доказала свою эффективность в клинических испытаниях. Иногда такие женщины выбирают еще более радикальный метод и профилактически удаляют молочные железы и яичники, что резко понижает риск возникновения рака. Одна израильтянка, обладательница этой мутации, выбравшая радикальную хирургию после того, как у нее обнаружился рак в одной из молочных желез, сказала мне, что для нее этот путь стал отчасти символическим: «Я отвергаю рак, изгоняю его из тела. Моя грудь стала для меня не более чем вместилищем рака. Такая она мне больше не нужна. Она вредит моему организму, моему шансу выжить. Я отправилась к хирургу и попросила мне все удалить».

 

Третье и, пожалуй, самое комплексное новое направление медицинской онкологии состоит в том, чтобы собрать воедино наше понимание мутантных генов и нарушенных сигнальных путей для объяснения поведения рака в целом, то есть для очередного цикла «знание — открытие — терапевтическое вмешательство».

Самый непостижимый пример поведения раковой клетки, не объясняемый активацией лишь одного онкогена или сигнального пути, — ее бессмертность. Высокую скорость деления, невосприимчивость к сигналам остановки роста, опухолевый ангиогенезис можно объяснить аномальной активацией или инактивацией в раковых клетках таких сигнальных путей, как ras, myc или Rb. Однако ученые не могут объяснить, почему раковые клетки продолжают делиться до бесконечности. Большинство нормальных клеток, даже стремительно размножающихся, делятся лишь несколько поколений, а затем истощают свою пролиферативную способность. Что же позволяет раковой клетке делиться, не зная усталости, поколение за поколением?

Немедленно напрашивающийся, хотя очень противоречивый ответ на этот вопрос о бессмертии рака позаимствован из нормальной физиологии. В человеческом эмбрионе, как и в некоторых органах взрослого человека, содержится крохотная популяция стволовых клеток, способных к бессмертной регенерации. Стволовые клетки — это потенциал организма к обновлению. Например, всю целостность крови человека можно воссоздать на основании лишь одной стволовой клетки крови (ее называют гемопоэтической или кроветворной), в обычных условиях обитающей в костном мозге. В нормальных условиях активна лишь небольшая часть популяции стволовых клеток крови, остальные же погружены в состояние покоя — спят. Однако если количество клеток крови внезапно резко падает в результате ранения или химиотерапии, стволовые клетки просыпаются и начинают делиться с поражающей воображение плодовитостью, производя клетки, которые, в свою очередь, порождают многие тысячи клеток крови. За неделю одна-единственная стволовая клетка способна снабдить новым запасом крови весь организм — а потом, подчиняясь какому-то неизвестному науке механизму, снова погружается в сон.

Отдельные ученые считают, что нечто подобное безостановочно происходит и при раке — по крайней мере при лейкемии. В середине 1990-х годов Джон Дик, канадский биолог из Торонто, сформулировал, что при лейкемии у человека небольшая популяция клеток обладает бесконечной способностью к самовоспроизведению. Эти «раковые стволовые клетки» действуют как постоянный резервуар рака, бесконечно производя злокачественные клетки. Химиотерапия убивает основную массу раковых клеток, однако эта небольшая популяция стволовых клеток оказывается несравненно более устойчивой к лекарствам, выживает и продолжает делиться, что и обуславливает рецидив через некоторое время после химиотерапии. И в самом деле, раковая стволовая клетка обретает поведение нормальной стволовой клетки за счет активации тех же генов и сигнальных путей, что дают бессмертность нормальной стволовой клетке — вот только в отличие от нормальных раковые клетки не погружаются в состояние покоя. Таким образом, рак в буквальном смысле слова пытается превратиться в регенерирующий орган — или, что звучит еще более пугающе, в регенерирующий организм. Это стремление к бессмертию отражает наше собственное стремление, заложенное и в зародыше, и в механизме обновления наших органов. Если рак преуспеет, то в один прекрасный день из него получится куда более совершенный организм, чем у его хозяина, — наделенный как бессмертием, так и способностью к неограниченному делению. Тут уместно вспомнить, что лейкемические клетки, которые растут у меня в лаборатории, взяты у женщины, умершей тридцать лет тому назад. Они уже достигли пресловутого «совершенства».

Способность раковой клетки постоянно подражать нормальной физиологии, нарушать и искажать ее наводит на зловещий вопрос: что такое «нормальность»? «Рак, — сказала Карла, — и есть моя новая нормальная жизнь». Вполне возможно, что для нас рак стал нормальной жизнью и мы от природы обречены рано или поздно погибнуть от злокачественного заболевания. По мере того как в отдельных странах доля больных раком постепенно ползет от одной четверти к одной трети и даже к половине населения, рак, похоже, становится нашей новой нормой — нашей неизбежностью. Вопрос скоро будет не в том, столкнемся ли мы с этой бессмертной болезнью, а когда именно мы с ней столкнемся.

 

Война Атоссы

 

 

Мы на сто лет состарились, и это

Тогда случилось в час один…

 

Анна Ахматова. Памяти 19 июля 1914 года

 

Как, наверно, у старика, пережившего сверстников, бывает тоскливая незаполненность — «пора, пора уходить и мне», так и Костоглотову в этот вечер в палате уже не жилось, хотя койки были все заполнены, и люди — все люди, и заново поднимались как новые те же вопросы: рак или не рак? излечивают или нет? и какие другие средства помогают?

Александр Солженицын. Раковый корпус

 

Через семь недель после смерти Сиднея Фарбера, 17 мая 1973 года, Хирам Ганс, его старый друг, прочел на мемориальной службе несколько строк из «Заброшенного сада» Суинберна:

 

Будет здесь упиваться последним закатом,

Распластавшись, покрыв вожделенную твердь,

Словно идол, на капище самораспятый,

Бездыханная Смерть[49].

 

Должно быть, внимательные слушатели заметили и оценили это нарочитое и своеобразное обратное отражение момента: раку вскоре предстояло умереть, безжизненно распластаться на алтаре — смерть, павшая замертво.

Этот образ, безусловно, принадлежит времени Фарбера, однако его призрак до сих пор витает над нами. В конце концов каждой биографии положено завершиться смертью героя. Возможен ли в будущем конец рака? Возможно ли навсегда искоренить эту болезнь из наших тел и из нашего общества?

Ответ на столь насущный вопрос кроется в биологии этого невероятного недуга. Как мы уже знаем, рак прошит в нашем геноме. Онкогены появляются в результате мутаций жизненно важных генов, регулирующих деление клеток. Мутации в этих генах накапливаются в результате повреждения ДНК канцерогенами, но еще и из-за случайных ошибок копирования перед делением клеток. И если первую причину можно пытаться предотвратить, то вторая идет изнутри. Рак — это глубоко внутренняя погрешность нашего роста, а значит, избавиться от рака мы можем ровно настолько же, насколько возможно избавиться от тех процессов нашей физиологии, что основаны наделении клеток, — старения, регенерации, заживления, размножения.

Наука воплощает стремление человека постичь природу. Технология прибавляет к этому стремлению честолюбивое желание природу обуздать. Это родственные импульсы — можно пытаться познать природу, чтобы обуздать ее, — однако лишь технологии свойственно стремление вмешаться в природу. Значит, медицина по природе своей — технологическое искусство, ведь в ее основе лежит желание улучшить жизни людей посредством вмешательства в саму жизнь. Битва с раком доводит идеи технологии до предела, оттого что сам предмет вмешательства вплетен в наш геном. Не ясно пока, возможно ли в принципе вмешательство, способное выбирать между злокачественным и нормальным делением. Вполне вероятно, что рак — этот задиристый, плодовитый, агрессивный, приспособленческий близнец наших задиристых, плодовитых, агрессивных и приспособленческих клеток и генов — невозможно искоренить из наших тел. Быть может, рак определяет врожденные внешние границы нашего выживания. По мере того как наши клетки делятся, а тела стареют, в клетках неизбежно накапливаются мутация за мутацией — и рак становится завершением нашего индивидуального развития.

Можно ставить себе и более скромные цели. Над дверью в оксфордский кабинет Ричарда Пето висит один из любимых афоризмов Долла: «Смерть неизбежна — в старости, но не раньше». Идея Долла выражает собой гораздо более разумную и достижимую цель, которой можно определить успех войны с раком. Да, возможно, все мы роковым образом связаны с этим древним недугом, вынуждены играть с ним в прятки. Но если можно предотвратить смерть от рака до наступления старости, если жуткую игру — лечение, устойчивость, рецидив, новый курс лечения — можно растягивать все дольше и дольше, то это преобразит наши представления о древней болезни. Учитывая все, что мы знаем о раке, даже такой результат станет технологической победой, невиданной в истории человечества. Это будет победа над неизбежностью — победа над нашим геномом.

 

Чтобы представить себе такую победу, проведем мысленный эксперимент. Вспомним Атоссу, персидскую царицу, которая, по всей видимости, страдала от рака молочной железы за пятьсот лет до начала нашей эры. Представим, как она путешествует во времени, появляясь в каждом веке, становится онкологической версией Дориана Грея: летит вперед по дуге истории, а опухоль ее, словно застыв в одной и той же стадии, остается такой же, как прежде. Болезнь Атоссы позволяет нам воспроизвести былые подходы к лечению рака и заглянуть в будущее этой болезни. Как изменялись бы лечение и прогнозы Атоссы на протяжении последних четырех тысяч лет? Что случится с ней в новом тысячелетии?

Но сначала давайте отправим Атоссу в далекое прошлое, во времена Имхотепа — в 2500 год до нашей эры. У Имхотепа уже имеется название для болезни Атоссы — иероглиф, который мы не умеем произнести. Имхотеп ставит диагноз, но скромно добавляет — «лечения не существует» — и на том умывает руки.

В 500 году до нашей эры, в царствование самой Атоссы, она лично назначает себе самую примитивную форму мастэктомии, которую и выполняет ее греческий раб. Еще через двести лет, во Фракии, Гиппократ описывает ее опухоль как karkinos , тем самым давая болезни имя, которое будет греметь в веках. В 168 году нашей эры Клавдий Гален выдвигает теорию единого происхождения рака: системный переизбыток черной желчи — закупорка меланхолии, прорывающейся наружу опухолью.

Проносится еще тысяча лет: закупоренную черную желчь Атоссы пытаются изгнать из тела, однако опухоль растет, дает метастазы, распространяется по всему организму. Средневековые хирурги мало что смыслят в болезни Атоссы, однако вострят скальпели и ланцеты, чтобы вырезать опухоль. В качестве лекарственных средств ей предлагают лягушачью кровь, свинцовые пластинки, козий помет, святую воду, мазь из крабов и едкие химические вещества. В 1778 году в лондонской больнице Джона Хантера ее опухоли определяют стадию — ранний местный рак молочной железы или же поздний, прогрессировавший и инвазивный. Для первого случая Хантер рекомендует местную операцию, для второго — «отрешенное сострадание».

Попав в девятнадцатый век, Атосса вступает в новый мир хирургии. В балтиморской клинике Холстеда рак молочной железы Атоссы лечат смелой и решительной терапией — радикальной мастэктомией с обширным иссечением опухоли и удалением глубоких мышц груди, а также подмышечных и заключичных лимфатических узлов. В начале двадцатого века онкологи-радиологи пытаются уничтожить ее опухоль местным воздействием рентгеновского облучения. К 1950-м годам новое поколение хирургов объединяет эти две стратегии в более умеренном виде. Рак Атоссы лечат простой мастэктомией или же операцией с последующим облучением.

В 1970-е годы появляются новые терапевтические стратегии. После операции Атоссе проводят адъювантную химиотерапию сочетанием нескольких препаратов, чтобы уменьшить вероятность рецидивов. Анализ ее опухоли на рецепторы эстрогена оказывается положительным. Для предотвращения рецидивов к курсу препаратов добавляют тамоксифен, антиэстроген. В 1986 году выясняется, что в опухолевых клетках Атоссы амплифицирован ген Her-2.  Помимо операции, радиации, адъювантной химиотерапии и тамоксифена, ее лечат при помощи целевой терапии, герцептином.

Невозможно точно рассчитать, какое бы воздействие все эти медицинские вмешательства оказали бы на шансы Атоссы выжить. Все так поменялось, что нельзя напрямую сравнить судьбу Атоссы в 500 году до нашей эры и в 1989 году. Скорее всего операция, химиотерапия, облучение, гормональная терапия и целевая терапия добавили бы ей от семнадцати до тридцати лет жизни. Если бы, скажем, болезнь у нее диагностировали в сорок лет, она вполне могла бы рассчитывать, что отпразднует свое шестидесятилетие.

В середине 1990-х годов схема лечения рака молочной железы Атоссы делает новый поворот. Ее болезнь диагностируют на ранней стадии, а ее ахеменидское происхождение поднимает вопрос, является ли она носительницей мутации по генам BRCA-1 или BRCA-2. Геном Атоссы секвенируется, в нем обнаруживается мутация. Атоссу зачисляют на программу интенсивного обследования, чтобы обнаружить появление опухоли в незатронутой болезнью второй груди. Двух дочерей Атоссы тоже обследуют и, выявив у них мутацию по BRCA-1, предлагают им тщательное обследование, профилактическую двустороннюю мастэктомию или тамоксифен для профилактики рака молочной железы. Для дочерей Атоссы результат скринирования и профилактики оказывается жизненно значим. У одной дочери томограмма молочной железы выявляет крохотное новообразование — опухоль оказывается раковой, и ее удаляют на ранней, неинвазивной стадии. Вторая дочь выбирает профилактическую двустороннюю мастэктомию. Теперь у нее больше никогда не возникнет рака молочной железы.

Теперь перенесем Атоссу в будущее. В 2050 году Атосса придет в кабинет врача-онколога с крохотной флешкой, на которой будет содержаться вся последовательность ДНК генома ее рака, выявляющая каждую мутацию в каждом гене. Эти мутации будут упорядочены по сигнальным путям. Некий специальный алгоритм поможет определить те сигнальные пути, что отвечают за рост и выживание конкретно ее рака. На эти пути воздействуют методами целевой терапии для предотвращения послеоперационного рецидива. Атосса начнет принимать какое-либо сочетание целевых лекарств, готовая переключиться на другое сочетание, когда рак мутирует, а потом, если рак мутирует снова — и на третье. Скорее всего она будет принимать те или иные лекарства — для лечения или же профилактики рака — до конца своих дней.

Без сомнения, это прогресс. Но прежде чем продление жизни Атоссы окончательно вскружит нам голову, надо взглянуть на все это в перспективе. Заболей Атосса в 500 году до нашей эры раком поджелудочной железы — и за две с половиной тысячи лет ее прогнозы изменились бы всего на несколько месяцев. Случись у нее неоперируемый рак желчного пузыря — и ее шансы на выживание практически не изменились бы вовсе. Даже при раке молочной железы исход очень неоднозначен. Успей рак Атоссы дать метастазы, окажись он эстроген-отрицательным, Her- 2-отрицательным и устойчивым к стандартной химиотерапии — ее шансы на выживание практически не изменились бы со времен Хантера. И напротив, заболей Атосса ХМЛ или болезнью Ходжкина, она бы прожила на тридцать — сорок лет дольше.

Непредсказуемость траектории развития рака в будущем отчасти тем и обусловлена: мы не знаем биологической основы подобной гетерогенности. Мы не в состоянии оценить, например, из-за чего рак поджелудочной железы или желчного пузыря так разительно отличается от ХМЛ или рака молочной железы. Ясно, однако, что даже знание биологии рака вряд ли поможет полностью искоренить рак. И по мнению Долла, и по свидетельству истории Атоссы, нам лучше сосредоточиться на продлении жизни, а не на искоренении смерти. Война с раком будет выиграна скорее, если изменить определение победы.

 

Мучительное странствие Атоссы поднимает и еще один вопрос, косвенно скрытый во всей этой книге: если со временем наше понимание и подходы к лечению рака столь радикально изменились, то как на основании прошлого этой болезни можно предсказать ее будущее?

В 1997 году директор НИО Ричард Клаузнер, отвечая на сообщения, что смертность от рака в 1990-е годы совершенно не снизилась, заявил, что медицинские реалии одного десятилетия мало соотносятся с реалиями следующего. «Хороших историков гораздо больше, чем хороших пророков, — писал Клаузнер. — Крайне трудно предсказать научные открытия, которые часто рождаются в результате прозрений, приходящих из самых неожиданных источников. Классический пример: открытие Флеммингом пенициллина на заплесневелой корке хлеба — и огромное значение этой случайной и непредсказуемой находки. Невозможно было предсказать и стремительный уход технологии „железных легких“, как только развитие вирусологии позволило выращивать полиовирус и получать вакцину. Любая экстраполяция прошлого на будущее предполагает, что в этом будущем ничего не изменится — что само по себе оксюморон».

В каком-то смысле Клаузнер прав. Поистине радикальные открытия не просто улучшают то, что есть, — они меняют парадигму, всю картину мира. Технологии теряются в своем же прошлом. Делец, купивший акции компании, производящей «железные легкие», накануне разработки полиовакцины, или ученый, заявивший бактериальную пневмонию неизлечимой накануне открытия пенициллина, в глазах истории останутся в дураках.

Однако в случае рака, когда о простом, универсальном и решительном лекарстве нет и речи — а скорее всего никогда и не будет, — прошлое сливается с будущим. Из старых наблюдений выкристаллизовываются новые теории, прошлое неизменно отражается в будущем. Вирус Рауса несколько десятилетий спустя возродился в виде внутриклеточных онкогенов; вдохновленное рассказами шотландских пастухов наблюдение Джорджа Битсона о том, что удаление яичников замедляет рост рака молочной железы, победоносно возвращается в виде лекарства под названием тамоксифен; «нагноение крови» Беннетта, рак, с которого началась эта книга, ее же и завершает.

У нас есть и более веские причины помнить эту историю: хотя содержание медицины непрестанно меняется, ее форма, сдается мне, остается на диво неизменной. История повторяется, но наука отражается. Орудия, которыми мы будем сражаться с раком в будущем, за полвека изменятся самым кардинальным образом, так что вся география лечения и профилактики рака станет неузнаваемой. Возможно, следующее поколение врачей станет смеяться над тем, как примитивно мы смешивали коктейли из ядов, силясь победить ими самое глубинное и неотъемлемое заболевание рода человеческого. Однако в этой битве останутся неизменными безжалостность и изобретательность, стойкость и головокружительные перепады от отчаяния к надежде, гипнотизирующее желание найти универсальное решение проблемы и разочарование поражений, гордыня и спесь.

Греки описывали опухоли уклончивым словом onkos, что означает «тяжесть» или «груз». Они и не представляли, до чего же точным окажется это слово! Рак и в самом деле — тяжкая ноша, заложенная в наш геном, свинцовый противовес нашим притязаниям на бессмертие. Если обратиться еще дальше в прошлое, к индоевропейскому языку наших предков, то этимология слова onkos меняется. Оно происходит от древнего слова nek , которое в отличие от onkos является активной формой, глаголом. Оно означает — нести, передвигать ношу из одного места в другое, переносить что-то на большое расстояние, на новое место. Этот образ отражает не только способность раковой клетки передвигаться — давать метастазы, — но также и путешествие Атоссы, долгое странствие науки и воплощенную в этом странствии саму человеческую душу, с ее неизменным желанием победить, уцелеть, выжить.

 

Под конец первого года моей практики, весной 2005 года я сидел на десятом этаже больницы в палате с умирающей больной, Джермейн Берн, психологом из Алабамы. В 1999 году жизнерадостной Джермейн вдруг стало плохо — у нее началась тошнота и рвота, причем с резкой и неодолимой силой, как из катапульты. Тошноту сопровождало ощущение переполненного живота, словно от переедания. Джермейн обратилась в баптистскую больницу Монтгомери, где ей сделали ряд всевозможных тестов, пока наконец компьютерная томография не показала двенадцатисантиметровую опухоль, распиравшую ей желудок. Джермейн сделали биопсию 4 января 2000 года. Под микроскопом стало видно, что новообразование состоит из быстро делящихся мелких веретеновидных клеток. Опухоль, успевшая распространиться по кровеносным сосудам и потеснить нормальные ткани, оказалась редкой разновидностью рака под названием гастроинтестинальная стромальная опухоль, или ГИСО.

Очередные исследования несли новые дурные известия. Сканирование показало очаги опухоли в печени, вздутия в лимфатических узлах и грозди новообразований в левом легком. Метастазы распространились по всему телу. Операционное вмешательство было невозможно, а в 2000 году никаких лекарств, эффективных против этого типа саркомы, не существовало. Врачи в Алабаме попробовали наугад какое-то сочетание лекарств, но безуспешно. «Я написала прощальные письма, заплатила по счетам и составила завещание, — рассказывала Джермейн. — Приговор не оставлял простора для сомнений. Меня отправили умирать домой».

Зимой 2000 года, выслушав смертный приговор, Джермейн наткнулась на виртуальное сообщество собратьев по несчастью — пациентов с ГИСО, общавшимися онлайн. Этот необычный сайт, как и большинство его завсегдатаев, находился в постоянной агонии. Отчаявшиеся люди обсуждали на нем отчаянные средства. Но в конце апреля по сообществу лесным пожаром распространилась весть о новом лекарстве — гливеке, или иматинибе — том самом, которым Друкер лечил хронический миелогенный лейкоз. Гливек связывает и инактивирует белок Bcr-abl. Однако, помимо этого, он инактивирует и еще одну тирозин-киназу под названием c-kit. Подобно тому как активация гена Bcr-abl  заставляет раковые клетки делиться при ХМЛ, c-kit запускает деление при ГИСО. В первых клинических испытаниях гливек оказался крайне действен против c-kit, а соответственно и против ГИСО.

Джермейн пустила в ход все свои связи, чтобы попасть на одно из клинических испытаний. Она умела убеждать людей — могла льстить, лебезить, заискивать, приставать, уговаривать, молить и требовать, — а болезнь придавала ей храбрости. («Вылечите меня, доктор, и я отправлю вас в Европу», — как-то сказала она мне; я вежливо отклонил это предложение.) Ей удалось попасть в больницу, где пациенты на испытании получали гливек. Когда она зачислилась на испытание, выяснилось, что гливек настолько эффективен, что врачи больше не давали плацебо пациентам с ГИСО. Джермейн начала принимать гливек в августе 2001 года. Через месяц стали видны первые результаты: организм реагировал на лечение, опухоль начала уменьшаться с поразительной скоростью. К Джермейн вернулась энергия, тошнота отступила. Больная восстала из мертвых.

Выздоровление Джермейн стало медицинским чудом. Газеты Монтгомери трубили об этой истории. Джермейн раздавала советы другим жертвам рака. Медицина наконец-то в силах потягаться с раком, писала она, — наконец-то появилась надежда. Пусть не существует средства, позволяющего вылечиться окончательно, но новые лекарства позволяют контролировать болезнь, а следующее поколение сделает то, чего не удалось предыдущему. Летом 2004 года, когда Джермейн праздновала очередную годовщину своего неожиданного выздоровления, ее клетки внезапно утратили восприимчивость к гливеку. Опухоли, дремавшие все это время, воспряли с ужасной силой. За считанные месяцы новые очаги появились в желудке, печени, селезенке, легких, лимфатических узлах. Вернулась и тошнота, такая же мучительная, как и прежде. По полостям ее живота струилась злокачественная жидкость.

Изобретательная, как всегда, Джермейн обшаривала Интернет и, вернувшись за советом в сообщество больных ГИСО, выяснила, что в Бостоне и некоторых других городах проводятся испытания новых лекарств — второго поколения аналогов гливека. В 2004 году, обзвонив всех, кого могла, она зачислилась на только что начавшееся при институте Фарбера испытание такого аналога под названием SU11 248.

Новое лекарство принесло некоторое облегчение, однако эффект продлился недолго. В феврале 2005 года болезнь Джермейн вышла из-под контроля. Опухоли росли так быстро, что Джермейн отслеживала их рост еженедельными взвешиваниями. Боли усилились, несчастная не могла дойти от кровати до двери. Ее пришлось госпитализировать. В тот вечер я пришел к Джермейн не для обсуждения новых лекарств или методов лечения, а для того, чтобы примирить ее с ее состоянием.

Как обычно, она опередила меня. Когда я вошел в палату и попытался обсудить следующие шаги, она слабым взмахом руки заставила меня замолчать. Ее цели, сказала она, теперь совсем просты: никаких новых испытаний, никаких новых лекарств. Шесть лет борьбы за жизнь — с 1999 по 2005 год — не были для нее застывшими, замороженными годами. Они изменили, очистили ее, обострили ее восприятие, принесли очищение. Она рассталась с мужем, но зато сильнее сдружилась с братом, онкологом. Ее дочка, подросток в 1999 году, превратилась в не по годам взрослую студентку Бостонского колледжа и стала союзницей, наперсницей и лучшей подругой матери. («Рак уничтожает одни семьи и укрепляет другие, — сказала Джермейн. — В моем случае произошло и то, и другое».) Джермейн осознала, что отсрочка ее приговора подходит к концу. Она хотела вернуться в Алабаму и там встретить смерть, которая должна была настигнуть ее еще в 1999 году.

 

Стыдно сказать, но когда я вспоминаю наш последний разговор с Джермейн, в памяти встает не столько то, что было меж нами сказано, сколько обстановка вокруг: больничная палата с резким запахом дезинфицирующих средств и мыла для рук; резкий металлический свет над головой; деревянный столик на колесиках, заваленный таблетками, книгами, газетами, пузырьками лака для ногтей, украшениями и открытками. Комната, увешанная фотографиями дома Джермейн в Монтгомери и ее дочери, собирающей в саду яблоки; стандартный больничный кувшин с букетом подсолнухов. Помню, как Джермейн сидела на кровати, небрежно свесив одну ногу, как всегда облаченная в эксцентричный яркий наряд и приковывающие внимание украшения. Безукоризненно причесанная Джермейн выглядела парадно и официально, точно на фотографии. Вид у нее был вполне умиротворенный, она смеялась и шутила. Даже назогастральный зонд она носила с достоинством и величием.

Лишь несколько лет спустя, в процессе написания этой книги, я наконец сумел выразить словами, почему я вышел после встречи с пациенткой таким взволнованным и посрамленным; почему любой жест в ее палате был исполнен такого огромного значения, любой предмет казался символом, почему сама Джермейн выглядела актрисой, безукоризненно играющей свою роль. Там не было ничего случайного. Все, что казалось в Джермейн спонтанным и импульсивным, на самом деле было строжайше выверенным ответом на болезнь. Свободные яркие одеяния замаскировывали очертания растущей опухоли на животе. Крупные бусы тоже отвлекали внимание от болезни. Палата тонула в украшениях и фотографиях — цветы в больничном кувшине, фотографии на стенах, — потому что без них царила бы холодная безликость любой другой палаты в любой другой больнице. Джермейн свесила ногу с кровати потому, что рак уже пробрался к ней в позвоночник и парализовал вторую ногу, — она просто не могла сидеть в другой позе. Небрежность была напускной, шутки заученными. Болезнь пыталась победить и унизить Джермейн, лишить ее индивидуальности и радости жизни. Болезнь обрекала ее на бесславную смерть в безликой больничной палате за тысячи миль от родного дома, однако Джермейн отчаянно сопротивлялась, стараясь хотя бы на полшага опередить недуг и не сдаваться.

Смотреть на ее борьбу было все равно что следить за партией в шахматы. Каждый раз, как болезнь Джермейн делала новый ход, накладывая новые жуткие ограничения, Джермейн отвечала своим ходом. Болезнь наступала, Джермейн уворачивалась. Страшная, завораживающая игра — игра, уносящая жизнь игрока. Джермейн уклонялась от одного удара, однако на нее тут же обрушивался следующий. Как кэрролловская Черная Королева, она отчаянно бежала, чтобы оставаться на месте.

В тот вечер Джермейн воплотила в себе всю суть нашей борьбы с раком: чтобы не отстать от болезни, приходится вечно что-то изобретать и выдумывать, учиться и разрабатывать новые стратегии. Джермейн сражалась с раком упорно, одержимо, хитроумно, отчаянно, озлобленно и ревностно — словно вобрав в себя всю яростную, изобретательную энергию многих поколений людей, что бились с раком в прошлом и будут сражаться с ним в будущем. Поиски исцеления заставили ее отправиться в причудливое бесконечное странствие по Интернету и обучающим больницам, клиническим испытаниям и химиотерапиям — по всей стране, по землям, исполненным такого запустения, одиночества и тоски, каких она раньше и представить себе не могла. Джермейн вложила в эти странствия все свои силы до последней капли, снова и снова собираясь с мужеством, призывая на помощь всю волю, весь разум, все, что могла, — но в тягостный последний вечер, заглянув в кладовые своей решимости и упорства, обнаружила, что они опустели. Понимая, что жизнь ее висит на волоске, и уже не цепляясь за этот волосок, Джермейн направила инвалидную коляску в уединение ванной комнаты — в тот вечер мне казалось, что она олицетворяет самую суть войны, что велась уже четыре тысячи лет.

С.М., июнь 2010

 

 

Выражение признательности

 

Я благодарен очень многим: моей жене, Саре Ши, за то, что поддержала эту книгу неиссякаемой верой, любовью и стойкостью; моим дочерям, Лиле и Арии, засыпавшим и просыпавшимся под размеренный стук клавиш вместо колыбельной, — для них эта книга стала сестренкой-соперницей; моему агенту, Саре Чалфант, которая перечитывала и комментировала все новые и новые черновики моих проектов; моему редактору, Нэн Грэхем, с которой я научился общаться с помощью «мысленной телепатии» и чьи идеи пронизывают каждую страницу; моим первым читателям — Нелл Брейер, Эми Уолдман, Нилу Мукерджи, Ашоку Раи, Ким Гутшоу, Дэвиду Сео, Роберту Бруштейну, Прасанту Атлури, Эрезу Калиру, Яриву Хуврасу, Митци Энджел, Диане Бейнарт, Дэниелу Менакеру и многим наставникам и собеседникам, особенно Роберту Мейеру, без которых этой книги просто не было бы. Моим родителям, Сибесвару и Чандане Мукерджи, и моей сестре, Рану Бхаттачарья, и ее семье, которым моя нескончаемая рукопись омрачала отпуска и семейные встречи; Цзя-Мин и Джуди Ши, обеспечившим мне поддержку и помощь во время моих частых наездов в Бостон.

Как всегда бывает с такого рода книгами, мой труд зиждется на множестве предыдущих работ на ту же тему: среди них гениальная и трогательная книга Сьюзен Зонтаг «Болезнь как метафора», «Создание атомной бомбы» Ричарда Родса, «Крестовые походы против рака» Ричарда Реттига, «Войны вокруг рака молочной железы» Баррона Лернера, «Природная одержимость» Натали Анджер, «Жизнь клетки» Льюиса Томаса, «Как это было» Джорджа Крайла, «Един в трех лицах» Адама Вишарта, «Раковый корпус» Александра Солженицына, рвущие душу воспоминания Дэвида Риффа «Плавание в океане смерти», «Her-2» Роберта Базелла, «Гонки к началу пути» Роберта Вайнберга, «Искусство и политика науки» Гарольда Вармуса, «Как получить Нобелевскую премию» Майкла Бишопа, «Революция в лечении рака» Дэвида Натана, «Страшный недуг» Джеймса Паттерсона и «После войны» Тони Джадта. Первичными источниками для книги стали многие архивные коллекции и библиотеки: архив Мэри Ласкер, архив Бенно Шмидта, архив Георгиоса Папаниколау, архив и коллекция образцов Артура Ауфдерхайда, архив Уильяма Холстеда, архив Роуз Кушнер, архив документов табачной промышленности в Калифорнийском университете Сан-Франциско, архивы Эвартса Грэхема, Ричарда Долла, Джошуа Ледеберга, Гарольда Вармуса, Бостонская городская библиотека, библиотеки Колумбийского университета, медицинская библиотека Каунтвея, личные архив и фотографии Сиднея Фарбера, полученные из разных источников, в том числе и от его сына Томаса Фарбера. Роберт Мейер, Джордж Канеллос, Дональд Бери, Эмиль Фрейрих, Ал Кнудсон, Гарольд Вармус, Дэннис Сламон, Брайан Друкер, Томас Линч, Чарльз Сойерс, Берт Фогельштейн, Роберт Вайнберг и Эд Гелманн прочитали рукопись моей книги и внесли в текст поправки и уточнения.

В частности, Гарольду Вармусу я обязан подробными и мудрыми комментариями и пометками — они служат символом щедрой помощи, оказанной мне учеными, писателями и врачами.

Дэвид Скадден и Гари Гиллиленд принимали меня в своих лабораториях в Гарварде. Эд Гелманн, Рикардо Далла-Фавера и Кори и Майкл Шен дали мне академический приют в Колумбийском университете, где и была закончена эта книга. Форум, организованный Тони Джадтом при Институте Ремарка (мне выпала честь быть его стипендиатом), обеспечил неподражаемое окружение для исторических бесед — эта книга в нынешней ее форме и была впервые задумана во время одного из заседаний форума на берегах хрустально-чистого шведского озера. Джейсон Ротхаузер, Поль Уитлач и Джейми Вульф вычитывали и редактировали рукопись, выверяя факты и цифры. Александра Труитт и Джерри Маршал занимались получением прав на публикацию иллюстраций.

 

Краткий словарь терминов

 

Апоптоз  — программируемый процесс клеточной гибели. Наблюдается у большинства клеток и включает специфические каскады работы генов и белков.

Белок  — молекула, состоящая из цепи аминокислот. Создается при трансляции гена. Белки исполняют в клетке множество функций, в том числе передают сигналы, обеспечивают структурную поддержку, ускоряют биохимические реакции. Как правило, гены «работают» чертежами белков. Белки бывают модифицированы добавлением небольших химических групп, например, фосфатных групп, сахаров или липидов.

Вирус  — микроорганизм, неспособный репродуцироваться сам по себе, но способный воспроизводиться при попадании в клетку. Вирусы бывают различных видов, в том числе — ДНК-овые и РНК-овые. Содержат сердцевину из ДНК или РНК, покрытую белковой оболочкой, могут также иметь внешнюю мембрану из белков и липидов.

Вторичная профилактика  — профилактика, направленная на раннее выявление заболевания, как правило, путем скринирования людей до появления первых симптомов недуга.

Ген  — единица наследственности, в норме состоит из отрезка ДНК, который кодирует один белок или отрезок РНК (в отдельных случаях гены переносятся в виде цепочек РНК).

Генная инженерия  — способность манипулировать генами в организме, создавая новые гены или внедряя гены в гетерогенные организмы (например — ген человека в бактериальную клетку).

Геном  — полный набор всех генов организма.

Ген-супрессор опухоли (антионкоген)  — ген, полная инактивация которого способствует трансформации нормальной клетки в раковую. Ген-супрессор обычно защищает клетку от очередного шага на пути к озлокачествлению. При мутации такого гена, влекущей утрату или ослабление его функции, клетка может продвинуться в сторону рака. Обычно это происходит в сочетании с другими генетическими изменениями.

Гипотеза двойного удара  — теория, что в случае генов-супрессоров опухолей должны быть инактивированы обе копии гена — лишь тогда клетка продвигается к озлокачествлению.

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, молекула, хранящая генетическую информацию во всех клеточных организмах. Как правило, присутствует в клетке в виде двух спаренных комплементарных нитей. Каждая нить — цепь — строится из четырех химических структурных единиц (аденин, цитозин, тимин, гуанин), сокращенно обозначающихся А, С, Т и G. Гены переносятся в нитях ДНК в виде генетического «кода». Последовательность переписывается (транскрибируется) в РНК, а затем в белки.

Заболеваемость  — в эпидемиологии — это число (доля) пациентов, диагностируемых тем или иным заболеванием за выбранный период времени. Отличается от распространенности заболевания тем, что включает только новые случаи болезни.

Канцероген  — фактор, вызывающий или провоцирующий рак.

Киназа  — энзим, присоединяющий к другим белкам фосфатную группу.

Метастазирующий рак  — рак, который распространяется за пределы области первоначального возникновения.

Митоз  — деление клетки на две дочерних. Встречается в большинстве взрослых тканей организма (в отличие от мейоза, при котором в яичнике и семенниках образуются половые клетки).

Мутация  — изменение в химической структуре ДНК. Мутации могут быть молчащими — то есть такими, где изменение не влияет ни на какие функции организма, или же могут проявляться в изменении функции или структуры организма.

Неоплазм, неоплазия  — альтернативное название рака.

Обратная транскриптаза  — белок, преобразующий цепь РНК в цепь ДНК. Наличие обратной транскриптазы — свойство ретровирусов.

Онкоген  — ген, вызывающий рак или способствующий ему. Активация или гиперэкспрессия протоонкогена вызывает трансформацию клетки из нормальной в раковую.

Острый лимфобластный лейкоз  — разновидность злокачественного заболевания крови, поражающая лимфоидную линию клеток крови.

Острый миелоидный лейкоз  — разновидность злокачественного заболевания крови, поражающая миелоидную линию клеток крови.

Первичная профилактика  — профилактика, нацеленная на предотвращение развития заболевания — как правило, наступлением на причину болезни.

Перспективное испытание  — испытание, в котором группу пациентов отслеживают в течение какого-то периода времени (в отличие от ретроспективного, при котором изучают историю группы пациентов).

Протоонкоген  — предшественник онкогена. Как правило, протоонкогены — нормальные клеточные гены, активация которых за счет мутации или гиперэкспрессии вызывает рак. Протоонкогены кодируют белки, участвующие в клеточном делении и дифференциации. К протоонкогенам относятся, например, ras и myc.

Рандомизированное испытание  — испытание, в котором пациентов распределяют в контрольную группу или в группу, получающую лечение, случайным образом.

Ретровирус  — РНК-вирус, который хранит гены в виде РНК, а не ДНК и способен за счет работы специального энзима — обратной транскриптазы — преобразовывать гены из РНК в ДНК.

РНК  — рибонуклеиновая кислота, молекула, исполняющая в клетке несколько функций. Действует как промежуточный передатчик информации от гена к белку. Некоторые вирусы используют РНК, а не ДНК для хранения генетической информации.

Трансфекция  — введение в клетку ДНК.

Трансгенные мыши  — мыши, генетическая информация которых искусственно изменена.

Транслокация (гена)  — физический перенос гена из одной хромосомы в другую.

Химерный ген  — ген, создающийся за счет объединения двух генов. Может быть результатом естественной транслокации или же сконструирован в лаборатории.

Хромосома  — внутриклеточная структура, состоящая из ДНК и белков и хранящая генетическую информацию.

Цитотоксичность  — способность убивать клетки. Прилагательное «цитотоксичный» обычно употребляется по отношению к химиотерапии, которая убивает клетки, особенно быстроделящиеся.

Энзим  — белок, ускоряющий биохимическую реакцию.

 

Библиография

 

Absolon, Karel В. Surgeonʼs Surgeon: Theodor Billroth, 1829–1894. Kansas: Coronado Press, 1979.

Airley, Rachel. Cancer Chemotherapy: Basic Science to the Clinic. Hoboken, N.J.: Wiley, 2009.

Alberts, Bruce. Molecular Biology of the Cell. London: Garland Science, 2008.

Alsop, Stewart. Stay of Execution: A Sort of Memoir. New York: Lippincott, 1973.

Altman, Roberta. Waking Up, Fighting Back: The Politics of Breast Cancer. New York: Little, Brown, 1996.

Angier, Natalie. Natural Obsessions: Striving to Unlock the Deepest Secrets of the Cancer Cell. New York: Mariner Books, 1999.

Archives Program of Childrenʼs Hospital Boston, Childrenʼs Hospital Boston. Chicago: Arcadia Publishing, 2005.

Aufderheide, Arthur. The Scientific Study of Mummies.  Cambridge: Cambridge University Press, 2003.

Austoker, Joan. A History of the Imperial Cancer Research Fund 1902–1986. Oxford: Oxford University Press, 1988.

Baillie, Matthew. The Morbid Anatomy of Some of the Most Important Parts of the Human Body. Walpole, N.H.: Thomas & Thomas, 1808.

Baillie, Matthew, and James Wardrop, ed. The Works of Matthew Baillie, M.D.: To Which Is Prefixed an Account of His Life.

Vol. 1. London: Longman, Hurst, Rees, Orme, Brown and Green, 1825.

Ballance, Charles Alfred. A Glimpse into the History of the Surgery of the Brain. New York: Macmillan, 1922.

Bazell, Robert. Her-2: The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer. New York: Random House, 1998.

Billings, John Shaw. The History and Literature of Surgery.  Philadelphia: Lea Bros., 1885.

Bishop, J. Michael. How to Win the Nobel Prize: An Unexpected Life in Science. Cambridge: Harvard University Press, 2003.

Bliss, Michael. Harvey Cushing: A Life in Surgery. Oxford: Oxford University Press, 2005.

Blumberg, Baruch S. Hepatitis B: The Hunt for a Killer Virus.  Princeton: Princeton University Press, 2002.

Boveri, Theodor. Concerning the Origin of Malignant Tumours by Theodor Boveri. New York: Cold Spring Harbor Press, 2006.

Brandt, Allan M., The Cigarette Century: The Rise, Fall, and Deadly Persistence of the Product That Defined America. New York: Basic Books, 2007.

Breasted, James Henry. The Edwin Smith Papyrus: Some Preliminary Observations. Paris: Librairie Ancienne Honoré Champion, Edouard Champion, 1922.

Broyard, Anatole. Intoxicated by My Illness and Other Writings on Life and Death. New York: C. Potter, 1992.

Bunz, Fred. Principles of Cancer Genetics. New York: Springer, 2008.

Burjet, W.C., ed. Surgical Papers by William Stewart Halsted.  2 Vols. Baltimore: Johns Hopkins, 1924.

Cairns, John. Cancer: Science and Society. New York: W. H. Freeman, 1979.

-. Matters of Life and Death: Perspectives on Public Health, Molecular Biology, Cancer, and the Prospects for the Human Race.  Princeton: Princeton University Press, 1997.

Cantor, David. Cancer in the Twentieth Century. Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 2008.

Carroll, Lewis. Alice in Wonderland and Through the Looking-Glass. Boston: Lothrop, 1898.

Carson, Rachel. Silent Spring. New York: Mariner Books, 2002.

Chung, Daniel C., and Daniel A. Haber. Principles of Clinical Cancer Genetics: A Handbook from the Massachusetts General Hospital. New York: Springer, 2010.

Cooper, Geoffrey M., Rayla Greenberg Temin, and Bill Sugden, eds. The DIVA Provirus: Howard Temin's Scientific Legacy.  Washington, D.C.: ASM Press, 1995.

Criles, George. Cancer and Common Sense. New York: Viking Press, 1955.

DeGregorio, Michael W., and Valerie J. Wiebe. Tamoxifen and Breast Cancer. New Haven: Yale University Press, 1999.

de Moulin, Daniel. A Short History of Breast Cancer. Boston: M. Nijhoff, 1983.

de Tocqueville, Alexis. Democracy in America. New York: Penguin, 2003.

Diamond, Louis Klein. Reminiscences of Louis K. Diamond: Oral. Interview transcript. New York: Columbia University, 1990.

Edson, Margaret. Wit. New York: Dramatists Play Service, 1999.

Ellis, Harold. A History of Surgery. Cambridge: Cambridge University Press, 2001.

Faguet, Guy. The War on Cancer: An Anatomy of Failure.  Dordecht: Springer, 2008.

Farber, Sidney. The Postmortem Examination. Springfield, Ill.: C. C. Thomas, 1937.

Finkel, Madelon L. Understanding the Mammography Controversy: Science, Politics, and Breast Cancer Screening. Santa Barbara, Calif.: Praeger, 2005.

Fujimura, Joan H. Crafting Science: A Sociohistory of the Quest for the Genetics of Cancer. Cambridge: Harvard University Press, 1996.

Galen. On Diseases and Symptoms. Cambridge: Cambridge University Press, 2006.

-. On the Natural Faculties. Whitefish, Mont.: Kessinger Publishing, 2004.

-. Selected Works. Oxford: Oxford University Press, 2002.

Garb, Solomon. Cure for Cancer: A National Goal. New York: Springer, 1968.

Goodman, Jordan, and Vivien Walsh. Story of Taxol: Nature and Politics in the Pursuit of an Anti-Cancer Drug. New York: Cambridge University Press, 2001.

Gunther, John. Taken at the Flood: The Story of Albert D. Lasker. New York: Harper, 1960.

Haagenson, Cushman Davis. Diseases of the Breast.  Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1974.

Haddow, Alexander, Herman M. Kalckar, and Otto Warburg. On Cancer and Hormones: Essays in Experimental Biology. Chicago: University of Chicago Press, 1962.

Hall, Steven S. Invisible Frontiers: The Race to Synthesize a Human Gene. New York: Atlantic Monthly Press, 1987.

Henig, Robin Marantz. The Monkin the Garden: The Lost and Found Genius of Gregor Mendel, the Father of Genetics. New York: Mariner Books, 2001.

Hill, John. Cautions against the Immoderate Use of Snuff.  London: R. Baldwin and J. Jackson, 1761.

Hilts, Philip J. Protecting Americaʼs Health: The FDA, Business, and One Hundred Years of Regulation. New York: Knopf, 2003.

Huggins, Charles. Frontiers of Mammary Cancer. Glasgow: Jackson, 1961.

ICON Health Publications. Gleevec: A Medical Dictionary, Bibliography, and Annotated Research Guide. Logan, Utah: ICON Health, 2004.

Imber, Gerald. Genius on the Edge: The Bizarre Double Life of Dr. William Stewart Halsted. New York: Kaplan, 2010.

Jencks, Maggie Keswick. A View from the Front Line. London, 1995.

Jordan, V.C. Tamoxifen, a Guide for Clinicians and Patients.  Huntington, N.Y.: PRR, 1996.

Justman, Stewart. Seeds of Mortality: The Public and Private Worlds of Cancer. Chicago: Ivan R. Dee, 2003.

Kannel, William B., and Tavia Gordon. The Framingham Study: An Epidemiological Investigation of Cardiovascular Disease.  Washington, D.C.: U. S. Department of Health, Education, and Welfare, National Institutes of Health, 1968.

Kaplan, Henry. Hodgkinʼs Disease. Cambridge: Harvard University Press, 1980.

Kleinman, Arthur. The Illness Narratives: Suffering, Healing, and the Human Condition. New York: Basic Books, 1988.

Kluger, Richard. Ashes to Ashes. New York: Vintage Books, 1997.

Knapp, Richard B. Gift of Surgery to Mankind: A History of Modern Anesthesiology. Springfield, Ill.: C. C. Thomas, 1983.

Knight, Nancy, and J. Frank Wilson. The Early Years of Radiation Therapy: A History of the Radiological Sciences, Radiation Oncology. Reston, Va.: Radiological Centennial, 1996.

Kushner, Rose. Why Me? Philadelphia: Saunders Press, 1982.

Kyvig, David E. Daily Life in the United States, 1920–1940: How Americans Lived Through the Roaring Twenties and the Great Depression. Chicago: Ivan R. Dee, 2004.

Laszlo, John. The Cure of Childhood Leukemia: Into the Age of Miracles. New Brunswick, N.J.: Rutgers University Press, 1995.

Leopold, Ellen. A Darker Ribbon: Breast Cancer, Women, and Their Doctors in the Twentieth Century. Boston: Beacon Press, 1999.

Lerner, Barron H. The Breast Cancer Wars: Hope, Fear, and the Pursuit of a Cure in Twentieth-Century America. Oxford: Oxford University Press, 2001.

Levi, Primo. Survival at Auschwitz: If This Is a Man. Phoenix, Ariz.: Orion Press, 2008.

Lewison, Edward. Breast Cancer: Its Diagnosis and Treatment.  Baltimore: Williams and Wilkins Company, 1955.

Lock, Stephen, Lois A. Reynolds, and E. M. Tansey, eds. Ashes to Ashes. Amsterdam: Editions Rodopi B. V., 1998.

Love, Susan M. Dr. Susan Loveʼs Breast Book. New York: Random House, 1995.

MacCallum, W.G., and W. H. Welch. William Stewart Halsted, Surgeon. Whitefish, Mont.: Kessinger Publishing, 2008.

Marquardt, Martha. Paul Ehrlich. New York: Schuman, 1951.

McKelvey, Maureen D. Evolutionary Innovations: The Business of Biotechnology. Oxford: Oxford University Press, 1996.

Moss, Ralph W. The Cancer Syndrome. New York: Grove Press, 1980.

Mueller, Charles Barber. Evarts A. Graham: The Life, Lives, and Times of the Surgical Spirit of St. Louis. Hamilton, Ont., Can.: BC Decker, Inc., 2002.

Nathan, David G. The Cancer Treatment Revolution: How Smart Drugs and Other New Therapies Are Renewing Our Hope and Changing the Face of Medicine. Hoboken, N.J.: Wiley, 2007.

Nuland, Sherwin B. Doctors: The Biography of Medicine. New York: Knopf, 1988.

Olson, James S. Bathshebaʼs Breast: Women, Cancer, and History. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002.

-. History of Cancer: An Annotated Bibliography. New York: Greenwood Press, 1989.

Oshinski, David M. Polio: An American Story. Oxford: Oxford University Press, 2005.

Parker, George. The Early History of Surgery in Great Britain: Its Organization and Development. London: Black, 1920.

Patterson, James T. The Dread Disease: Cancer and Modern American Culture. Cambridge: Harvard University Press, 1987.

Porter, Roy, ed. The Cambridge Illustrated History of Medicine.  Cambridge: Cambridge University Press, 1996.

Pott, Percivall, and James Earle. The Chirurgical Works of Percivall Pott, F.R.S., Surgeon to St. Bartholomewʼs Hospital, a New Edition, with His Last Corrections, to Which Are Added, a Short Account of the Life of the Author, a Method of Curing the Hydrocele by Injection, and Occasional Notes and Observations, by Sir James Earle, F.R.S., Surgeon Extraordinary to the King. London: Wood and Innes, 1808.

Rather, L. J. Genesis of Cancer: A Study in the History of Ideas.  Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1978.

Reid, Robert William. Marie Curie. New York: Collins, 1974.

Resnik, Susan. Blood Saga: Hemophilia, AIDS, and the Survival of a Community. Berkeley: University of California Press, 1999.

Retsas, Spyros, ed. Palaeo-oncology: The Antiquity of Cancer.  London: Farrand Press, 1986.

Rettig, Richard, Peter D. Jacobson, Cynthia M. Farquhar, and Wade M. Aubry. False Hope: Bone Marrow Transplantation for Breast Cancer. Oxford: Oxford University Press, 2007.

Rettig, Richard A. Cancer Crusade: The Story of the National Cancer Act of 1971. Lincoln, Neb.: Author's Choice Press, 1977.

Rhodes, Richard. The Making of the Atomic Bomb. New York: Simon & Schuster, 1995.

Robbins-Roth, Cynthia. From Alchemy to IPO: The Business of Biotechnology. Cambridge, Mass.: Perseus, 2000.

Rosenfeld, Louis. Thomas Hodgkin: Morbid Anatomist & Social Activist. Lanham, Md.: Madison Books, 1993.

Ross, Walter Sanford. Crusade: The Official History of the American Cancer Society. New York: Arbor House, 1987.

Rutkow, Ira M. History of Surgery in the United States, 1775–1900. San Francisco: Norman Publishers, 1988.

Salecl, Renata. On Anxiety. London: Routledge, 2004.

Saunders, Cicely. Selected Writings, 1958–2004. Oxford: Oxford University Press, 2006.

Saunders, J.B. de C.M., and Charles D. O'Malley. The Illustrations from the Works of Andreas Vesalius of Brussels. Mineola, N.Y.: Dover, 1973.

Seaman, Barbara. The Greatest Experiment Ever Performed on Women: Exploding the Estrogen Myth. New York: Hyperion, 2004.

Shilts, Randy. And the Band Played On. New York: St. Martin's, 2007.

Skipper, Howard E. Cancer Chemotherapy. University Microfilms International for American Society of Clinical Oncology, 1979.

Smith, Clement A. Children's Hospital of Boston: «Built Better Than They Knew». Boston: Little, Brown, 1983.

Solzhenitsyn, Aleksandr. Cancer Ward. New York: Farrar, Straus and Giroux, 1968.

Sontag, Susan. Illness as Metaphor and AIDS and Its Metaphors.  New York: Picador, 1990.

Starr, Paul. The Social Transformation of American Medicine.  New York: Basic Books, 1983.

Stevens, Rosemary. In Sickness and in Wealth. New York: Basic Books, 1989.

Stokes, Donald E. Pasteur's Quadrant: Basic Science and Technological Innovation.  Washington, D.C.: Brookings Institution Press, 1997.

Stone, William Stephen. Review of the History of Chemical Therapy in Cancer. New York: Wood, 1916.

Strax, Phillip, ed. Control of Breast Cancer Through Mass Screening. Littleton, Mass.: PSG Publishing, 1979.

Strickland, Stephen Parks. Politics, Science, and the Dread Disease: A Short History of the United States Medical Research Policy. Cambridge: Harvard University Press, 1972.

Taylor, Grant, ed. Pioneers in Pediatric Oncology. Houston: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1990.

Taylor, Tanya. The Cancer Monologue Project. San Francisco: MacAdam/Cage, 2002.

Teitelman, Robert. Gene Dreams: Wall Street, Academia and the Rise of Biotechnology. New York: Basic Books, 1989.

Travis, Anthony S. The Rainbow Makers: The Origins of the Synthetic Dyestuffs Industry in Western Europe. Bethlehem, Pa.: Lehigh University Press, 1993.

U. S. Surgeon General. «Smoking and Health». Report of the Advisory Committee to the Surgeon General of the Public Health

Service, Public Health Service publication no. 1103. Washington, D.C.: U. S. Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, 1964.

Varmus, Harold. The Art and Politics of Science. New York: W. W. Norton & Company, 2009.

Vasella, Daniel, and Robert Slater. Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill Is Rewriting Medical History. New York: HarperCollins, 2003.

Vesalius, Andreas. On the Fabric of the Human Body: A Translation of De Humana Corporis Fabrica Libri Septem. Novato, Calif.: Norman Publishers, 2003.

Wangensteen, Owen, and Sarah Wangensteen. Rise of Surgery.  Minneapolis: University of Minnesota, 1978.

Weinberg, Robert. The Biology of Cancer. London: Garland Science, 2006.

-. One Renegade Cell. New York: Basic Books, 1999.

-. Racing to the Beginning of the Road. New York: Bantam, 1997.

Werth, Barry. The Billion-Dollar Molecule: One Company's Quest for the Perfect Drug. New York: Simon & Schuster, 1994.

Wishart, Adam. One in Three: A Son's Journey into the History and Science of Cancer. New York: Grove Press, 2007.

Wisnia, Saul. The Jimmy Fund of Dana-Farber Cancer Institute.  Charleston, S.C.: Arcadia Publishing, 2002.

Zachary, Gregg Pascal. Endless Frontier: Vannevar Bush, Engineer of the American Century. New York: Free Press, 1997.

 

[1] Пер. А. Кронеберга. — Примеч. пер.

 

[2] Хотя взаимосвязь между микроорганизмами и инфекциями еще только предстояло открыть, но связь между гноем — гноеобразованием — и сепсисом, лихорадкой и смертью, часто являвшимися результатом абсцесса или раны, была хорошо известна Беннетту. — Здесь и далее, кроме особо оговоренных случаев, примеч. авт.

 

[3] Идентификация ВИЧ как патогена и стремительное распространение вируса по всему земному шару быстро покончили с первоначальными — и несущими негативный оттенок в глазах общества — наблюдениями о предрасположенности к этой болезни именно у гомосексуалистов.

 

[4] Вирхов не сам придумал это слово, хотя и предложил описательное название неоплазии.

 

[5] В 1944 году НИО стал подразделением Национального института здравоохранения (НИЗ). Это предвосхитило создание в следующие десятилетия ряда институтов, занятых изучением конкретных заболеваний.

 

[6] В 1946–1947 годах сенаторы Мэтью Нили и Клод Пеппер выдвинули третий законопроект о борьбе с раковыми заболеваниями. Конгресс отклонил его с небольшим преимуществом голосов в 1947 году.

 

[7] В Нью-Йорке в 1910-х годах Уильям Б. Коли, Джеймс Юинг и Эрнст Кодман лечили костные саркомы смесью бактериальных токсинов — так называемым токсином Коли. Коли наблюдал отдельные случаи положительной реакции на терапию, однако эта реакция была непредсказуемой и, похоже, вызывалась иммунной стимуляцией, поэтому эти труды и не привлекли к себе серьезного внимания онкологов и хирургов.

 

[8] Участки метастаз иногда удается лечить лучевой терапией, хотя и с весьма ограниченным успехом.

 

[9] В раде случаев радиацию можно использовать для контроля или паллиативного лечения опухолей, давших метастазы, однако в таких ситуациях, как правило, рак неизлечим.

 

[10] Поскольку большинство первых антираковых средств обладало цитотоксическим эффектом — то есть убивало клетки, — то зазор между терапевтической дозой (той, которая убивает рак) и токсичной дозой оказывался чрезвычайно узок. Многие лекарства приходилось дозировать крайне осторожно, чтобы избавиться от этой нежеланной, но неизбежной токсичности.

 

[11] Пинкель проходил практику в Бостоне под руководством Фарбера, а перед тем как переехать в Теннесси, провел несколько лет в Онкологическом институте Розвелла Парка в Нью-Йорке.

 

[12] Группа из Онкологического института Розвелла Парка, возглавляемая Джеймсом Холландом, и группа Джозефа Бурченала из Мемориальной больницы Бостона продолжали сотрудничать с Пинкелем в разработке протоколов лечения лейкемии.

 

[13] Фонд Джимми был основан в мае 1948 г., а в сентябре 1968 г. двадцать первый год еще не закончился. Фарбер назначил дату «дня рождения» Джимми произвольно.

 

[14] Пер. П. Вейнберга. — Примеч. пер.

 

[15] Пер. В. Топорова. — Примеч. пер.

 

[16] Многие из этих спонсированных НИО испытаний проводились в Уганде, где лимфома Беркитта является эндемическим детским заболеванием.

 

[17] Пер. Д. Смирнова. — Примеч. пер.

 

[18] Смесь химических веществ, в которой впоследствии было выявлено несколько разных канцерогенов.

 

[19] Генри Б. Д. Кеттлвелл, студент Форда, использовал эту методику для доказательства того, что темные мотыльки, менее заметные на коре деревьев в районах с загрязненным воздухом, реже становятся добычей насекомоядных птиц. Таким образом он продемонстрировал действие «естественного отбора».

 

[20] Однофамилец Сиднея Фарбера.

 

[21] И все же HBV способен вызывать рак в нециррозной печени. Теперь считается, что этот вирус обладает еще и канцерогенным действием.

 

[22] В частности, Н. pylori связаны с несколькими формами рака, в том числе гастритной аденокарциномой и мукозо-ассоциированной лимфомой.

 

[23] Впоследствии Маршалл успешно прошел курс лечения по этой схеме.

 

[24] Помимо маммографии, женщины также проходили хирургический осмотр.

 

[25] Идея использования против ВИЧ лекарственного «коктейля» была взята из онкологии — хотя прошло еще несколько лет, перед тем как появились лекарства от ВИЧ.

 

[26] Пер. Ф. Зелинского. — Примеч. пер.

 

[27] Другие вирусы, вызывающие рак, а именно СВ-40 и вирус папилломы человека, были открыты в 1960 году и 1983 году соответственно.

 

[28] Утверждение носило чисто умозрительный характер, однако было порождено внутренним инстинктом ученого. Формальное доказательство того, что гены вируса саркомы Рауса структурно объединяются с геномом клетки-хозяина, последовало лишь годы спустя.

 

[29] Термин «ретровирус» был придуман вирусологами позже.

 

[30] Термин «онкоген» придумали в 1969 году два исследователя из НИО, Роберт Хюбнер и Джордж Тодаро, хотя на тот момент существование таких генов доказано не было.

 

[31] Строго говоря, «нормальные» клетки, которые использовал Вайнберг, были не совсем нормальными, а уже подготовленными к росту, так что единственного активированного онкогена хватило бы, чтобы перевести их в состояние бесконтрольного деления. По-настоящему нормальным клеткам, как обнаружил Вайнберг чуть позже, для трансформации требуется несколько генов.

 

[32] Фактически ras, как и src, был ранее обнаружен в вирусах, вызывающих рак, что в очередной раз подчеркнуло фантастическую способность этих вирусов демонстрировать механизм эндогенного онкогенеза.

 

[33] Ласкериты прекратили активную деятельность после принятия закона о раке в 1971 году. Мэри Ласкер принимала участие в политике здравоохранения, однако уже не с таким пылом, как в 1960-е годы.

 

[34] Рак не всегда вызывается вирусами, однако некоторые вирусы вызывают определенные виды рака, например, вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает рак шейки матки. Когда в 1990-е годы механизм возникновения этого рака расшифровали, выяснилось, что он инактивирует сигналы Rb и р53 — что еще раз подчеркивает роль генов даже при раке, индуцированном вирусом.

 

[35] В 1988 году выявили лишь один из этих генов, ras. Проостальные выдвинули предположение, что они являются человеческими антионкогенами, однако изучили и описали их гораздо позже.

 

[36] Джимми начал проходить химиотерапию в Детской больнице в 1948 году, но потом продолжал курс в здании Фонда Джимми в 1952 году.

 

[37] Вакцинация против вируса папилломы человека еще заметнее понизила частоту рака.

 

[38] Вклад хирургии оценить затруднительно, поскольку хирургия была хорошо развита и до 1990 года. Вдобавок операции делали практически всем пациенткам.

 

[39] Не все раковые клетки быстро делятся. Медленно растущие раки обычно труднее убить лекарствами, направленными на подавление клеточного роста.

 

[40] В 1986 году Джеффри Дребин и Марк Грин продемонстрировали, что обработка раковых клеток антителами к neu останавливает рост этих клеток. Однако никто из ученых не заметил перспективы превращения этих антител в лекарство от рака у людей.

 

[41] Пер. Н. Ставровская. — Примеч. пер.

 

[42] На самом деле Ульрих нашел человеческий гомолог мышиного гена neu. Две другие группы исследователей независимо обнаружили тот же ген.

 

[43] Лекарство известно также как трастузумаб. Окончание «-аб» указывает на то, что это антитела.

 

[44] Сначала abl обнаружили у вирусов, а позднее — в клетках человека, точно так же как это было с ras и src. Ретровирус в очередной раз «похитил» человеческий ген рака и превратился в вирус, вызывающий рак.

 

[45] Коммерческое название используется здесь как более привычное для пациентов. Научное название препарата CGP57148 — иматиниб. Кроме того, лекарство называют еще и STI571.

 

[46] Пер. Л. Яхнин. — Примеч. пер.

 

[47] До сих пор полная последовательность ДНК геномов ОЛЛ еще не определена. Описанные изменения представляют собой делеции или амплификации генов. Более подробное секвенирование, возможно, выявит большее количество мутаций.

 

[48] Мыши выводят из организма большинство канцерогенных компонентов табачной смолы. Асбест провоцирует рак, вызывая в организме воспалительную реакцию, отсутствующую у бактерий.

 

[49] Пер. И. Трояновского. — Примеч. пер.

 

---

Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 72; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!