Хронические лимфопролиферативные лейкозы
2.2.1. Хронический лимфолейкоз
Второй по частоте лейкоз,встречается в пожилом возрасте, у мужчин в два раза чаще.
Клетки аномального клона: в основном зрелые В-лимфоцитами (приблизительно в 95% случаев), реже Т-лимфоцитами (более агрессивное течение).
Содержание лимфоцитов в крови доходит до 80% - 99%.
Характерно присутствие в мазках крови разрушенных лимфоцитов - так называемых клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта).
Заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости.
Лечение: на ранних стадиях лечение не проводится. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами.
Лечение начинают в той стадии, когда заболевание может повлиять на качество жизни пациента. Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга. В настоящее время лейкоз считается неизлечимым.
2.2.2. Волосатоклеточный хронический лимфолейкоз
В-клеточное новообразование низкой степени злокачественности.
Клетки покрыты ворсинками, похожими на волосы.
Клинические проявления варьируют от бессимптомного лимфоцитоза и спленомегалии до тяжелых инфекций, обусловленных резкой нейтропенией.
Лечение: а налоги пуринов (кладрибин).
2.2.3. Множественная миелома
2.2.4. Макроглобулинемия Вальденстрема
2.2.5. Болезни тяжелых цепей
Экспериментальные модели лейкозов
- Модель фенилгидразиновой гемолитичекой анемии на собаке
Цель: оценка лейкоцитарной формуолы
Механизм: фенилгидразин разрушает эритроциты – раздражение миелоидной ткани – усиление эритропоэза, гранулопоэза – лейкоцитоз - Введение бензола кролику
Цель: создание модели миелолейкоза (модель Юдиной)
Механизм: длительное внутрикостное и внутривенное введение бензола
|
|
|
[ Лейкемоидные реакции
-
патологические изменения состава крови, сходные с картиной крови при лейкозах.
При этом происходит гиперплазия кроветворных клеток при нормальных соотношениях отдельных элементов в красном костном мозге.
- Лейкемоидные реакции миелоидного типа
= хронический миелолейкоз.
Причины: инфекции, шок, ионизирующее излучение, интоксикации (сульфаниламидные препараты, лечение глюкокортикоидами, уремия, отравление угарным газом).
В периферической крови: умеренный лейкоцитоз с гиперрегенераторным сдвигом нейтрофильного ядра влево, с токсической зернистостью и дегенеративными изменениями нейтрофильных гранулоцитов.
Миелограмма: увеличение содержания молодых клеток нейтрофильного ряда, с преобладанием более зрелых элементов (миелоцитов, метамиелоцитов).
Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышена. - Л ейкемоидные реакции эозинофильного типа
= хронический миелолейкоз с эозинофильным вариантом
Причины: гельминтозы, реже коллагенозы, лимфогранулематоз, эндокринопатии.
В периферической крови: лейкоцитоз до 40-50×109/л, эозинофилия (60-90%) за счёт зрелых форм эозинофилов. - Лейкемоидные реакции лимфоидного и моноцитарного типа
Причины: инфекционный мононуклеоз
В периферической крови: лейкоцитоз до 10-30×109/л: лимфоциты 50-70%, моноциты - 10-40%, плазматические клетки, атипичные мононуклеары. ]
|
|
|
184. Клональная природа лейкозов. Особенности лейкозных клеток, основные клинические синдромы при лейкозах, предлейкозы.
Лейкозы – это клональные неопластические заболевания, при которых мутантный опухолевый клон исходит из клеток гемопоэтического ряда и первично возникает в костном мозге. в основе развития лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.
|
|
|
Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов:
Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.
Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями. В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.
|
|
|
Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам.
Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов. Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в период вскармливания грудью.
Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.
Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.
Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки (моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом, анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания, «отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.
О клоновой природе лейкозов свидетельствуют возможность перевивки лейкоза мышам путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема и др.); однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (транслокации, делеции). Частным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение в 80-90% случаев хронического миелолейкоза аномальной филадельфийской (Ph') хромосомы (рис. 14-12) в миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки. Этот факт служит неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).
Патогенез основных клинических синдромов лейкозов.
Предлейкозы- группа гемобластозов, которые представляют собой клональные пролиферации недифференцирующихся ранних стволовых клеток КМ. При них аплазия костномозговых элементов присутствует, а проявлний гиперплазии в периферической крови нет. Их обрзначают как миелодиспластические синдромы. Эти синдромы преставляют собой предлейкозные стадии формирования острого миелобластного лейкоза. При них возрастает количество недифференцирующихся миелоидных бластов в костном мозге, а параллельно формируется панцитопения в крови. К данной группе принадлежат рефрактерные анемии. Эти клональные аномалии переходят со временем в явный острый миелобластный лейкоз.
Миелолейкоз и лимфолейкоз. Виды, сравнительная картина крови. Основные клинические синдромы, их патогенез. Патофизиологические основы цитостатической терапии. Лейкемоидные реакции и их отличия от лейкемических картин крови.
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ = острый нелимфоидный лейкоз) –
это группа клональных неопластических злокачественных заболеваний, при которых исходящий из КМ опухолевый клон принадлежит к потомству общей миелодиной полустволовой клетки, в значительно степени утратив способность к дифференцировке.
FAB- классификация (по степени утраты способности к дифференцировке):
| Мо- недифференцированный | трисомия по 8 хромосоме, транслокация 9→22 – «филадельфийская хромосома», экспрессия аномальной тирозиновой протеинкиназы р210-онкобелок bcr-abl |
| М1 – острый миелобластный(без созревания) | трисомия по 21хромосоме, транслокация 8→21 |
| М2 – острый миелобластный (с редуцированнным созреванием в виде формирования некоторых гранул) | транслокация 8→21, гиперэкскреция проонкогена c-ets |
| М3 – Острый промиелобластный(промиелоцитарный) | транслокация15→17 с экспрессией химерного белка PML-RAR-абертатного рецептора α-ретиноевой кислоты со свойствами продукта онкогена c-erb |
| М4 – Острый миеломоноцитарный (миеломонобластный) | инверсия/делеция длинного плеча в 16 хромосоме |
| М5 – Острый моноцитарный (монобластный) | транслокация 9→11, 11→23 |
| М6 – Эритролейкоз (эритромиелоз, б-нь Ди Гульельмо) | делеция длинного плеча/ моносомия 5/7 хромосомы |
| М7 - Мегакариобластный | трисомия по 21 хромосоме |
Этиология: мутагены, радиация, алкилирующие агенты, бензол, ингибиторы топоизомеразы II + на фоне прелейкемических синдромов (б-нь Вакеза и т.д.) + миелодиспластические рефрактерные анемии (анемия резистентная к терапии + миелоидные бласты с хромосомными аномалиями).
Латентный период: от действия этиологических факторов 5-10 лет; разгар – от 15 до 40 лет.
Патогенез: этиология +хромосомные и генные аномалии 
гиперэксспрессия клеточных протоонкогенов и подавление антионкогенов неспособность к нормальной дифференцовке (но реже и позже погибают, не нуждаются в ростовых гемопоэтичеких факторах) 
вытесняют нормальные клоны из КМ и переферии, колонизация органов и тканей дефицит нормальных L, Er, Tr геморрагические, инфекционно-асептические и гиперпластические и кахектические проявления.
NB! Для развития ОМЛ достаточно одной клетки и повреждения хромосом
Лаб. исследование: анемия, тромбоцитопения/тромбоцитоз(М7), склонность к тяжелым бактериальным и грибковым инфекциям. Наличие бластов. Атипичные лейкозные бласты, тельца Ауэра в цитоплазме бластов (анормальные палочковидные азурофильные гранулы красного цвета)(особ. М1 и 2), гиперурикемия (распад пуринов), гипоNa, гипоК (особ. М4 и 5), полицитемия (особ. М6)
Внешне: одышка, потеря веса, органомегалия, лихорадка, пурпура, кровотечения/ДВС-синдром (особ. М3), размягчение костей, инфильтрация десен и гингивит (особ. М3 и М4), менингиальный синдром, нейролейкемия (М4,5)
Лечение: цитостатики – комбинация цитобарина и антрациклиновых АБ + местная радиотерапия, интратектальный ввод химиопрепаратов (при нейролейкемии).
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) -
неопластическое клональное миелопролиферативное заболевание с повышенной репликацией и продолжающейся дифференцировкой миелоидных клеток предшественниц.
Классификация:
1) Хронический миелоидный лейкоз
2) Хронический нейтрофильный лейкоз
3) Хронический эозинофильный лейкоз
4) Б-нь Вакеза (истинная полицистемия)
5) Эссенциальная тромбоцитопения
6) Хронический идиопатический миелофиброз (миелоидная метаплазия)
7) Хронические миелопролиферативные заболевания, не классифицируемые (атипические миелоидный лейкоз, хрон. миеломоноцитарный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз).
Патогенез: клон исходит из стволовых клеток 1го класса накопление в крови
NB! все клональные клетки имеют «филадельфийскую» хромосому + экспрессируют abl-bcr белок – протеинкиназу p210
Течение: поражает в 30-60 лет. Ранняя фаза (1-10 лет) – неагрессивна. Поздняя фаза («бластная трансформация»): ускорение течения и обострения в виде бластных кризов количество атипичных клеток в КМ резко 
, и бласты появляются в крови, имитируя картину острого лейкоза (в 67-85% ОМЛ: М2 или М4).
NB! У 15-33% пациентов бластный криз протекает с накоплением истинных лимфобластов (чаще, пре-В- и реже - Т-лимфоцитарного фенотипа.
Кровь: созревающих и зрелых миелоидных клеток (все нейтрофилы – полный ряд);*20 гранулоцитов; 50-300 L; существенная эозинофилия (при хр. эозин. лейкозе); эозинофилия и базофилия, тромбоцитопения, в L нет ЩФ, умеренная анемия (апластическая и резистентна к терапии), ув. содержание витаминов, тельца Гейнца, симптомы ускорения метаболизма (гиперурикемия, отриц. азотистый баланс, повыш. основного обмена)
КМ: ретикулоциты и предшественники, эритроидные клетки, мегакариоциты.
Клиника: спленомегалия, тромбоцитопения, гиперурикемия
Ювенильный ХМЛ - у детей до 4 лет (4% лейкозов в детской практике) отличается рядом особенностей: фетализация Hb, тромбоцитопения, моноцитоз, моноцитарная инфильтрация органов и тканей, отсутствие филадельфийской хромосомы (Лучший прогноз, чем у взрослых).
Острые лимфолейкозы (ОЛЛ)
Патогенез: Транслокация t(9;22) («филaдельфийская хромосома»: онкоген с – abl - bcr обусловливает синтез протеинкиназы р190): 5% детей и около 1/3 взрослых. Пик заболеваемости 4 – 5 лет. М: Ж = 2: 1. Продолжительность жизни в среднем 4 года.
Классификация:
L1 – 75% всех случаев. Клоны пре-В-клеток (бласты несут ранний В-клеточный антиген CD19 и имеют мутации в генах иммуноглобулинов).
L2 – 20 – 25% всех случаев. Т-клоны ранней тимоцитарной стадии дифференцировки (бласты обнаруживают ранние антигены Т-клеток и аномальные гены Т-клеточного рецептора).
L3 – 1 - 2% всех случаев. Клоны В-клеток (на более поздней стадии дифференцировки с экспрессией поверхностных иммуноглобулинов и рецептора CD20 – L3
(транслокация t (8,14)).
NB! Лимфобласты не дифференцируются до зрелых лимфоцитов!!!
Кровь:
- Пролиферация и расселение типичных лимфобластов панцитопения по миелоидным клеткам.
- Анемический синдром
- Тромбоцитопенический и геморрагический синдромы
Клиника: Инфекционно – септический синдром + симптомы, обусловленные цитокинами, выделяемыми иммунноцитами и лейкозными бластами: Анорексия, Исхудание, Остеопороз, Костные боли.
Хронические лимфолейкозы (ХЛЛ)
Классификация:
- Хронический лимфолейкоз
- Волосатоклеточный лейкоз
- Полиморфоклеточный лейкоз
- Синдром Sezary (лейкемическая фаза грибовидного микоза)
Этиология:
Неоплазма активированных В-лимфоцитов (Т-клеточные (или NK – клеточные) редки – менее 5% всех случаев). Трансформированные В-клетки: имеют sIg M or D, экспрессируют антигены В-клеток (CD19, CD20), экспрессируют CD 16 - рецепторы, не содержат TdT или экспрессируют CD 10 (ранний В-клеточный антиген) и CD 21 (рецептор к комплементу), долгоживущи, но
не способны дифференцироваться в антитело - образующие плазматические клетки in vivo.
Нарушенный кариотип (в 50% случаев): обычный вариант - трисомия 12; необычный вариант Т-ХЛЛ - у больных с атаксией-телангиэктазией – транслокация t(14, 14) обычно в сочетании с трисомией 12.
Мазок: лимфоцитоз, малигнизированные клетки внешне имеют вид нормальных малых лимфоцитов, разрушенные ядра лимфоцитов – основа появления “теней Боткина-Гумпрехта", у большинства больных гипогаммаглобулинемия (следствие нефункционирования В-лимфоцитов).
Диагноз ставят, когда количество лимфоцитов составит не менее 5 Г/л крови и имеет место 30% инфильтрация костного мозга клетками В-клеточного фенотипа, несущего CD5.
Клиника: увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов, Herpes zoster, включающий V пару черепно-мозговых нервов.
Дата добавления: 2016-01-04; просмотров: 37; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!