Патология экзокринного отдела поджелудочной железы
Экзокринная часть поджелудочной железы, составляющая 98-99% ее общей массы, играет исключительно важную роль в пищеварении за счет секреции целого ряда пищеварительных ферментов. Функция экзокринной части поджелудочной железы страдает при врожденных аномалиях развития (агенезия, эктопическое расположение, поликистоз), муковисцидозе, остром и хроническом панкреатитах, а также опухолевом росте.
Муковисцидоз – это наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся формированием вязкой густой слизи в просвете дыхательных путей и протоках желез ЖКТ (поджелудочная железа, печень, слюнные железы). В основе заболевания лежит дефект гена, кодирующего эпителиальный хлорный канал. При этом в эпителиоцитах слизистой оболочки дыхательных путей и выводных протоков пищеварительных желез происходит нарушение секреции хлора, сопровождающееся усилением реабсорбции натрия и воды внутрь клеток. В результате наблюдается сгущение слизи, нарушается ее клиренс и происходит закупорка просвета. В поджелудочной железе обтурация просвета мелких протоков слизью приводит к повышению давления проксимальнее места обструкции, атрофии ацинусов и заместительному фиброзу. Системный дефект трансмембранного транспорта ионов хлора при муковисцидозе сопровождается отсутствием реабсорбции ионов хлора эпителием потовых желез, что приводит к образованию гипертонического пота. Недостаточность функции поджелудочной железы развивается у 85-90% детей с муковисцидозом, что сопровождается возникновением панкреатогенного синдрома мальабсорбции уже в течение первого года жизни.
|
|
|
Панкреатит
Острый панкреатит представляет собой обратимое повреждение ткани поджелудочной железы воспалительного генеза. В 10-20% случаев обнаружить причину острого панкреатита не удается (идиопатический панкреатит). Морфологические проявления при остром панкреатите включают отек ткани поджелудочной железы вследствие возрастания проницаемости микрососудов, деструкцию паренхимы под действием протеолитических ферментов, разрушение кровеносных сосудов с формированием участков кровоизлияния.
Решающее значение в патогенезе острого панкреатита имеет активация гидролитических ферментов непосредственно в ткани поджелудочной железы, что фактически вызывает самопереваривание pancreas. Установлено, что превращение неактивного трипсиногена в трипсин может приводить к активации прочих проферментов (например, фосфолипаз, карбоксипептидаз, эластазы). Выделяют три механизма активации проферментов (зимогенов) поджелудочной железы: 1) обструкция протоков с повышением давления секрета в них, 2) прямое повреждение клеток ацинусов при травме или под действием ишемии, лекарственных препаратов и вирусов, 3) нарушение внутриклеточного транспорта проферментов. Последний механизм предполагает возможность слияния гранул зимогена с лизосомами с последующим разрывом лизосом и высвобождением активированных ферментов в цитоплазму. Одной из наиболее частых причин острого панкреатита является алкогольная интоксикация. Возможные механизмы развития панкреатита под действием алкоголя включают его токсическое влияние на клетки pancreas, констрикцию сфинктера Одди с нарушением оттока сока поджелудочной железы, а также резкое увеличение содержания белка в секрете pancreas с формированием пробок, закупоривающих просвет мелких протоков.
|
|
|
Хронический панкреатит характеризуется длительно текущим воспалением и фиброзом экзокринной части поджелудочной железы со значительным уменьшением массы функционирующей паренхимы. В отличие от острого панкреатита при хронической форме заболевания изменения структуры поджелудочной железы являются необратимыми. Наиболее частая причина хронического панкреатита – это продолжительное злоупотребление алкоголем. Менее распространенными причинами являются:
|
|
|
1. Хроническая обструкция выводных протоков pancreas (камни, опухоли, паразиты). 2. Наследственный панкреатит (встречается при дефекте гена, кодирующего ингибитор трипсина).3. Муковисцидоз.
Морфологическая картина хронического панкреатита включает прогрессирующий фиброз паренхимы, уменьшение числа и размеров ацинусов и расширение выводных протоков. Эти изменения связаны с : 1) атрофией ацинусов от возросшего давления в мельчайших протоках, 2) прямым токсическим действием алкоголя и его метаболитов на клетки ацинусов, 3) оксидативным стрессом, ведущим к повреждению мембран и слиянию гранул проферментов с лизосомами, 4) чередующимися эпизодами обострения и ремиссии воспалительного процесса в ткани поджелудочной железы. Тяжелая недостаточность функции экзокринной и эндокринной частей поджелудочной железы, возникающая в исходе хронического панкреатита, приводит к панкреатогенной мальабсорбции и сахарному диабету. У части пациентов развивается выраженный болевой синдром. Кроме того, наличие хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы.
|
|
|
Терапия острого панкреатита преследует несколько основных задач: 1) устранение нарушений водно-электролитного обмена, 2) купирование болевого синдрома, 3) предотвращение вторичного инфицирования некротизированной ткани поджелудочной железы, 4) обеспечение поступления в организм необходимых нутриентов (парентеральное питание).
Показано, что острый панкреатит сопровождается накоплением значительного количества жидкости в ретроперитонеальном пространстве, брюшной полости (панкреатический асцит) и просвете кишки. В связи с этим, важным компонентом лечения острого панкреатита является парентеральное введение кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих растворов. В части случаев может возникать гипокальциемия, требующая внутривенного введения препаратов кальция.
Влияние медиаторов воспаления на сенсорные нервные волокна чревного сплетения сопровождается возникновением сильной висцеральной боли. Для аналгезии у пациентов с острым панкреатитом применяются опиоидные и неопиоидные анестетики. В тяжелых случаях прибегают к эпидуральной анестезии.
Формирование очагов некроза в ткани поджелудочной железы сопровождается инфицированием в 25-72% случаев. В связи с этим, применение антибиотиков при наличии установленного панкреонекроза позволяет значительно снизить риск септических осложнений и смерти. У пациентов с острым панкреатитом нередко наблюдается активация катаболических процессов, что требует соответствующей нутритивной поддержки. Введение питательных веществ может осуществляться как перорально, так и парентерально.
В настоящее время ведутся интенсивные исследования, направленные на разработку методов этиотропной и патогенетической терапии острого панкреатита. К таким средствам относятся антагонисты активированных протеаз, а также ингибиторы медиаторов воспаления. Важное место в лечении острого панкреатита, а также обострения хронического панкреатита, занимает диетотерапия. В остром периоде (2-3 дня) рекомендуется лечебное голодание. В дальнейшем основным принципом лечебного питания становится постепенное расширение рациона и медленное увеличение объема пищи. Пища должна быть щадящей в механическом, химическом и термическом отношении.
При хроническом панкреатите в фазу ремиссии дополнительно требуется проведение заместительной терапии ферментами поджелудочной железы. Для этой цели используются миникапсулы, устойчивые к деградации в желудке и содержащие липазу, амилазу, трипсин и химотрипсин, выделенные из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота (панкреатин, мезим-форте, фестал).
Опухоли поджелудочной железы
Опухоли поджелудочной железы могут быть кистозными или солидными. Кистозные опухоли представлены доброкачественной серозной цистаденомой, а также муцинозной цистаденомой и муцинозной цистаденокарциномой. Среди солидных опухолей доминирует рак поджелудочной железы, находящийся на четвертом месте по встречаемости после рака легкого, толстой кишки и молочной железы. Злокачественная трансформация клеток поджелудочной железы включает несколько этапов, каждый из которых характеризуется возникновением определенных генетических дефектов, затрагивающих онкогены и/или антионкогены. Генетические поломки при раке поджелудочной железы наиболее часто включают активацию K-RAS онкогена и инактивацию антионкогенов p16, SMAD4 и р53. К факторам риска возникновения рака поджелудочной железы относятся пожилой возраст, курение, наличие хронического панкреатита и сахарного диабета. Наиболее частым морфологическим вариантом рака поджелудочной железы является протоковая аденокарцинома, характеризующаяся высокоинвазивным ростом. Клинические симптомы рака поджелудочной железы зависят от локализации опухоли. Так, например, при раке головки поджелудочной железы приблизительно у 50% пациентов может наблюдаться механическая желтуха в результате сдавления желчного протока. С другой стороны, опухоли тела и хвоста поджелудочной железы могут долгое время оставаться бессимптомными либо сопровождаться возникновением таких неспецифических симптомов, как потеря веса, анорексия и слабость.
Таким образом, заболевания пищеварительной системы могут быть вызваны различными этиологическими факторами, включая генетические поломки, инфекционные причины, физические и химические факторы внешней среды, а также типовые патологические процессы. В зависимости от конкретной причины, нарушения функции системы пищеварения имеют свои специфические симптомы и объективные проявления. В то же время, существует целый ряд неспецифических проявлений нарушенной функции пищеварительной системы, к которым относятся, например, потеря веса, авитаминоз и снижение иммунитета. В последние годы наблюдается значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов заболеваний системы пищеварения. С более полным раскрытием механизмов развития болезней желудочно-кишечного тракта становится возможной их патогенетическая терапия с использованием новых фармакологических препаратов.
Глава 17. Патология печени
Печень – один из главных органов, выполняющих метаболическую, синтетическую и экскреторную функции. Печень поддерживает метаболический гомеостаз организма: обмен углеводов, жиров и белков, в том числе синтез факторов свертывающей системы крови, а также осуществляет депонирование витаминов, минеральных веществ и крови. Печень выполняет барьерную функцию, предотвращая поступление из желудочно-кишечного тракта токсинов и микроорганизмов, а также детоксикацию крови, осуществляя биотрансформацию ксенобиотиков. В печени происходят биохимические превращения гормонов (щитовидной железы, надпочечников, половых желез и др.) и биологически активных веществ.
В реализации этих функций ключевая роль принадлежит гепатоцитам, которые входят в состав структурно-функциональных элементов печени – печеночных долек. Кровоснабжается печень преимущественно из бассейна воротной вены и только на 20% - из печеночной артерии. В печеночных дольках берут начало желчные протоки. По ним желчь поступает в систему наружных желчных путей, а затем в кишечник для участия в процессах пищеварения.
Этиология
Разнообразие функций печени во многом определяют особенности возникновения и проявлений болезней этого органа. В силу главенствующей роли печени в процессах биотрансформации ксенобиотиков и очищения крови от кишечной микрофлоры, наиболее частыми причинами патологии печени являются токсические поражения и инфекция. При хроническом воздействии на печень различных патогенных факторов в органе часто развивается прогрессирующий и плохо поддающийся лечению фиброз. Печень обладает уникально высокой способностью гепатоцитов к регенерации после острого повреждения, но эта способность утрачивается в присутствии вирусной инфекцией или хронического воспаления печеночной ткани. В печени редко возникают первичные злокачественные опухоли (гепатомы), но зато в этом органе часто выявляются метастазы рака из органов бассейна воротной вены.
Болезни печени бывают первичными (наследственными, врожденными) и вторичными (приобретенными). Для практической фармации наибольшее значение имеют заболевания печени, приобретенные в процессе индивидуального развития.
Патологию печени вызывают биологические, химические и физические этиологические факторы, а также ей способствуют неблагоприятные внутренние и внешние условия. Среди биологических факторов повреждения гепатоцитов наибольшее значение имеют: РНК- и ДНК-содержащие вирусы; бактерии: стрептококки, стафилококки, сальмонеллы, палочки Коха; паразиты: эхинококки, амёбы, лямблии и другие. Химические повреждения печени вызывают лекарства: противоопухолевые препараты, барбитураты, антибиотики, вакцины, противотуберкулезные препараты, сульфаниламиды, особенно при их длительном применении, а также гепатотропные яды. Печень часто повреждается при тяжелой механической травме.
Патология печени возникает не только вследствие прямых повреждений гепатоцитов, но и опосредованно, в результате острых или хронических нарушений кровообращения (тяжелый шок, хроническая сердечная недостаточность и др.), неполноценного питания (недостаток незаменимых аминокислот, ненасыщенных жирных кислот, витаминов, избыток животных жиров и углеводов), других нарушений исполнительных и регуляторных систем.
Патогенез
По клиническому течению патология печени бывает острой и хронической, она носит очаговый или диффузный характер повреждения. Нарушения печеночных функций могут полностью компенсироваться, а потому длительно не проявляться или не компенсироваться, они бывают обратимыми или носят необратимый характер.
Патологические процессы в печени протекают преимущественно в виде воспаления, дистрофии, холестаза, цитолиза, печёночно-клеточной недостаточности. В зависимости от тяжести и распространенности повреждения печеночных клеток возникают различные нарушения обмена углеводов, липидов, белков, ферментов, гормонов, витаминов, а также других печеночных функций. Заболевания печени проявляются в виде клинико-лабораторных симптомокомплексов – синдромов, в основе которых лежат различные формы печеночной недостаточности.
Печеночная недостаточность (ПН) характеризуется снижением одной, нескольких или всех функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. Наиболее тяжело протекает острая печёночная недостаточность(ОПН). К развитию ОПН чаще всего приводят вирусные и лекарственные поражения печени. При ОПН, прежде всего, подавляется синтез белков крови (альбуминов), а также нарушается выработка факторов системы свертывания крови.
Печеночная недостаточность по числу нарушенных функций бывает парциальная (одна), субтотальная (несколько) и тотальная (все). По течению ПН подразделяют на острую и хроническую, а по исходу заболевания - на летальную и нелетальную.
Общий патогенез. Под действием повреждающих факторов (инфекционных или неинфекционных) происходит изменение молекулярной архитектоники мембран гепатоцитов и усиление в клетках процессов перекисного окисления белков и липидов (ПОЛ). Продукты перекисного окисления липидов (гидроперекиси, гидроксильные радикалы и др.) вызывают деструкцию клеточных мембран и повышение их проницаемости. Высвобождение лизосомальных ферментов (гидролаз) приводит к дополнительной деструкции клеток. Продукты распада клеток подвергаются фагоцитозу, а выделяемые при этом макрофагами цитокины (ФНО, ИЛ-1 и др.) способствуют развитию воспалительной реакции в печени. Изменение антигенных свойств поврежденных гепатоцитов приводит к включению в процесс механизмов иммунного воспаления, а также к образованию аутоантител и аутосенсибилизированных T-лимфоцитов (киллеров) к печеночным клеткам. Каждое из перечисленных патогенетических звеньев на определенной стадии развития печеночной недостаточности может стать доминирующим в развитии повреждений печеночных функций.
Нарушения углеводного обмена. При патологии печени снижается способность гепатоцитов извлекать избыток глюкозы из крови и превращать ее в гликоген и наоборот - расщеплять гликоген до глюкозы при увеличении потребности органов и тканей в сахаре. Поэтому концентрация глюкозы в крови становиться неустойчивой. При повреждении рецепторных и внутриклеточных механизмов транспорта углеводов в клетках печени нарушается толерантность к глюкозе, а ее концентрация в крови может становиться повышенной - развиваться гипергликемия. При тяжелом молниеносном гепатите и на конечных стадиях цирроза вследствие истощения резервов гликогена в печени или блокирования мобилизации глюкозы из гликогена глюкагоном концентрация сахара в крови снижается – возникает гипогликемия.
Нарушения жирового обмена при патологии печени характеризуются снижением способности гепатоцитов превращать атерогенную форму холестерина (свободный холестерин) в менее атерогенный холестерин и образовывать фосфолипиды, обладающие антиатерогенным действием. Такое соотношение липидов в плазме (дислипидемия) способствует отложению холестерина в стенках сосудов и развитию атеросклероза.
Нарушения белкового обмена проявляются снижением синтеза гепатоцитами альбуминов, что ведет к уменьшению концентрации белков плазмы, снижению онкотического давления крови и развитию отеков. Нарушение синтеза прокоагулянтов (фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IХ-XIII, а также ингибиторов активаторов свертывания и фибринолиза) приводит к развитию коагулопатий, характеризующихся склонностью к кровоточивости. Нарушению свертывания крови способствует уменьшение образование желчи и обусловленная этим задержка всасывания в кишечнике витамина K.
В результате нарушения процессов дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины происходит снижение в крови содержания мочевины и увеличение токсических субстратов (аммиака). При повреждении гепатоцитов наблюдается уменьшение продукции холинэстеразы и других ферментов, а также увеличение концентрации в крови внутриклеточных печеночных ферментов - аланинаминотрансферазы (ААТ) и глютаматаминотрансферазы (ГАТ).
Расстройство обмена витаминов обусловлено нарушением их всасывания (А,D,E,K) из кишечника вследствие дефицита желчи, а также уменьшением способности гепатоцитов превращать провитамины в активные формы (например, каротин в витамин A) и торможением процессов образования коферментов из витаминов (например, из пантотеновой кислоты - ацетил коэнзим A, из витамина B1 - кокарбоксилазы пирувата). С этим связано появление эндогенного (печеночного) гиповитаминоза одного из постоянных спутников печеночной недостаточности.
Нарушение антитоксической ("барьерной") функции печени вызывется снижением способности гепатоцитов обезвреживать токсические соединения, образующиеся в кишечнике (фенола, индола, скатола, биогенных аминов, аммиака), а также метаболиты (низкомолекулярных жирных кислот, серосодержащих аминокислот и других соединений) и экзогенные яды (грибов, микробов, паразитов, ядохимикаты).
Нарушения метаболизма гормонов. При хронических болезнях печени метаболизм эстрогенов и тестостерона часто нарушается. У мужчин с циррозом печени (особенно алкогольным) интенсивность превращений тестостерона и андростендиона в печени уменьшается, в результате чего стероидные соединения в периферических тканях превращаются в эстрадиол и эстрон. Клинически у мужчин это проявляется гинекомастией, атрофией яичек и половой дисфункцией.
Нарушение процессов биотрансформации в гепатоцитах приводит к образованию токсических метаболитов и иммуногенных белков. Токсические метаболиты обезвреживаются путем их вступления в реакцию с глютатионом. При глютатионовой недостаточности, вызванной действием алкоголя или лекарств, происходит увеличение концентрации электрофильных метаболитов и образование комплексов белок-ксенобиотик, которые являются мишенью для клеток иммунной системы и печеночных повреждений. Снижение активности микросомальных ферментов приводит к замедлению инактивации и элиминации противовоспалительных и противосудорожных средств, транквилизаторов, кардиотропных препаратов, а также антибиотиков. Например, в результате нарушения метаболизма парацетамола образуется сильнодействующий свободный радикал (N-ацетилимидохинон), который может необратимо инактивировать многие ферменты и другие белки.
Дата добавления: 2018-10-26; просмотров: 357; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!