Репродуктивная токсичность, включая токсичность развития
Репродуктивная токсичность, включая токсичность развития, изучалась при токсичности одного поколения
Исследование на крысах, исследование токсичности двух поколений в крысах и три исследования токсичности развития, одно в крысах и два у кролика.
В исследовании одного поколения крысам давали флураланер при дозах 0, 50, 100 или 500 мг / кг массы тела в день.
Печень, тимус, легкие и надпочечники были поражены у родителей при самой низкой дозе 50 мг / кг массы тела в день, в результате чего LOAEL составляет 50 мг / кг массы тела в день. Эффекты согласуются с неблагоприятными эффектами, наблюдаемыми в повторные исследования дозы. Токсичность воспроизведения NOEL может быть установлена равной 100 мг / кг массы тела в день, исходя из меньшенный размер мусора из-за снижения скорости имплантации и увеличения потерь после имплантации при более высоких дозе 500 мг / кг массы тела в день. Из данных нельзя определить NOAEL для воздействия на щенков. Статистически значительное снижение массы тимуса и лимфоидная атрофия тимуса наблюдались у щенков вообще дозы (в том числе при самой низкой дозе 50 мг / кг массы тела в день), демонстрируя четкую реакцию дозы.
В исследовании двух поколений крысам давали флураланер при дозах 0, 8, 50 или 500 мг / кг массы тела в сутки. В генерации P и / или F1, перибронхиальных воспалительных поражений в легких и повышенной гипертрофии коры надпочечников и атрофии / инволюции тимуса наблюдались на всех уровнях дозы, в результате чего LOAEL 8 мг / кг массы тела в день для родительской токсичности, хотя эффекты считаются маргинальными при минимальных дозировать. Токсичность для воспроизведения NOEL была установлена на уровне 50 мг / кг массы тела в день, на основе последующей имплантации, послеродовой и племенной потери при более высокой дозе 500 мг / кг массы тела в день. NOEL для воздействия на щенков устанавливают в дозе 50 мг / кг массы тела в день на основании снижения массы тела, клинических признаков, патологических находок и отсроченное физическое и половое развитие при 500 мг / кг массы тела в день.
|
|
|
Токсичность развития изучалась у крыс при дозах флураланера (пероральный зонд) 0, 100, 300 или 1000 мг / кг массы тела в сутки. Потребление пищи значительно сократилось в двух группах с более высокой дозой; в самом высоком группа дозы, масса тела и увеличение массы тела также были снижены. У плодов крыс в двух группы с наивысшей дозой, более высокая частота развития расширенной почечной лоханки / мочеточника и внематочных ребер была наблюдаемых как на уровне плода, так и на уровне подстилки. NOEL для токсичности для матери и плода составлял 100 мг / кг массы тела в день. Интенсивная токсичность изучалась у кролика при дозах флураланера (пероральный зонд) 0, 50, 250 или 1000 мг / кг массы тела в сутки. NOAEL для материнской токсичности составлял 50 мг / кг массы тела в день, основанный на сокращении потребления пищи расход 250 мг / кг массы тела в день. Нет NOAEL для токсичности плода. LOAEL – 50 мг / кг массы тела в день на основе эмбрионально-эмбриональных эффектов развития, наблюдаемых при самой низкой дозе 50 мг / кг массы тела в сутки. Дополнительная пренатальная токсичность для развития, использующая более низкие дозы для перорального введения 10, 25 и 250 мг / кг массы тела в сутки. Жирные изменения в печени и связанные с ними изменения в крови иохимия наблюдалась во всех дозах в плотинах, хотя их считали умеренными при самом низком уровне дозы.
|
|
|
Токсичность развития NOAEL была установлена равной 10 мг / кг массы тела в день в зависимости от увеличения слияния шейки матки
Генотоксичность
Исследованы потенциальные мутагенные эффекты флураланера 2.1.8. Выводы ЕС или международных научных органов
Не были определены соответствующие оценки со стороны ЕС или международных научных органов.
Общие выводы по ADI
|
|
|
Ни один из фармакологических или микробиологических ADI не считается необходимым для fluralaner.
Токсичность ADI 10 мкг / кг bw устанавливается как общий ADI.
Оценка остатков
Фармакокинетика у целевых видов
Флурананер хорошо впитывается кур-несушками, с биодоступностью в полости рта 91% (после перорального введения через желудочный зонд). Когда флураланер вводили через питьевую воду с дозой 0,5 мг / кг массы тела кур-несушкам, повторяли через 7 дней, Cmax составлял 323,7 нг / мл (при tмаксе 36 часов) и 355,1 нг / мл (при tmax 12 часов) соответственно после первого и второго введения. AUC была рассчитана как 1297 нг.день / мл после (от 0 до 7 дней) и 2388 нг.день / мл после второй администрации (со дня 7 до бесконечности), что указывает на накопление флураланера. При введении при одной пероральной дозе 0,25, 0,5 и 1 мг флураланера / кг массы тела, было продемонстрировано, что Cmax (соответственно 326,2, 599,7 и 1301,6 ng / ml) и AUCinf (1317,5, 2249,9 и 4581,7 нг.день / мл) были пропорциональны применяемой дозе. R- и Показано, что S-энантиомеры флураланера проявляют сходные фармакокинетические профили. Период полувыведения плазмы флураланера у кур, определенных после внутривенного введения, составляло около 5 дней.
|
|
|
Исследование радиоактивно меченого остатка, вводящее [14C] -флураланер при двух разовых дозах 0,5 мг флураланера / кг bw, через 7 дней через пероральный зонд продемонстрировали, что большая часть общей дозы выводится из яиц, т.е. 28,8% от общей дозы. Экскреты не собирали, хотя флурананер и / или метаболиты были измеренная при высоких концентрациях в желчи (среднее значение 15140 - 4690,30 мкг эквивалента / кг в течение 24 - 168 часов после введения).
Наивысшие концентрации общих радиоактивных остатков (ТРП) в тканях наблюдались в печени с последующим кожи и жира, почек и мышц. Средние уровни TRR в печени составляли 1479 мкг эквивалента / кг через 12 часов после последнее введение уменьшалось до 337 мкг эквивалента / кг через 168 часов после последнего введения.
Средний уровень TRR в почках составил 1091 мкг эквивалента / кг через 12 часов после последнего введения снижаясь до 248 мкг эквивалента / кг через 168 часов после последнего введения. Средние уровни TRR в мышцах были 211 мкг эквивалентов / кг, уменьшающихся до 48 мкг эквивалентов / кг через 168 часов после последнего. Основнымкомпонент, обнаруженный во всех тканях, был фрураланером. Концентрации флурананера дополнительно измеряли
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 368; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!