Токсикология тяжелых металлов

Общие сведения

Одним из самых опасных загрязнителей экосистемы являются тяжелые металлы. Находясь преимущественно в рассеянном состоянии, металлы могут образовать локальные аккумуляции зачастую антропогенного происхождения, где их концентрация во многие сотни раз превышает средне планетарные уровни. Многие элементы, причисляемые к группе металлов жизненно необходимы для различных живых организмов. Токсичными они становятся лишь в высоких дозах.

По Ю.В. Алексееву тяжелые металлы - это группа химических элементов, имеющих плотность более 5 г/см³, однако, для биологической классификации выбирают обычно атомную массы и к тяжелым металлам относят все металлы атомной массой более 40 (Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mo, Cd, Hg, Pb) нельзя считать все тяжелые металлы токсичными, так как в их группе находятся Cu, Zn, Mo, Co, Mn, Fe, которые в небольших концентрациях необходимы организму и получили название микроэлементов.

Несколько иначе выглядит определение тяжелых металлов и микроэлементов у В.Б. Ильина (1991), который относит к ТМ химические элементы с атомной массой свыше 50, со свойствами металлов и металлоидов. Очень токсичными из них он считает Co, Ni, Cu, Zn, Se, Fs, Te, Pb, Ag, Cd, Au, Hg, Sb, Be, Pt. Определение микроэлементов классифицируется при их дефиците для живых организмов, а при избытке, уже как тяжелые металлы. Из группы тяжелых металлов выделяют приоритетные загрязнители, такие как Hg Pb, Cd, As, Zn, доказательством этого приводится то, что в настоящее время идет их быстрое техногенное накопление.

Основными источниками контаминации тяжелых металлов является антропогенное загрязнение земли и только показатель ртути составляет для земли и океанов равные значения загрязнения.

Кроме того, тяжелые металлы тяжелые металлы называют тиоловыми металлами (токсинами).

К тиоловым токсинам относятся химические вещества, способные блокировать сульфгидрильные (SH-) группы белков и тем самым нарушать обменные процессы в организме.

Хотя в группу ферментных токсинов входят многие элементы и соединения неорганической и органической природы, с понятием "тиоловые токсины" прежде всего, ассоциируются мышьяк и тяжелые металлы (кадмий, ртуть, свинец), а также медь, железо, кобальт, цинк, марганец, молибден, хром, ванадий, никель. Поэтому в данном разделе будут рассмотрены именно представители названного класса химических веществ общетоксического действия. Правильнее было бы назвать эти химические агенты блокаторами функционально активных групп белков, так как они связывают также аминные, карбоксильные и другие группы, хотя и в существенно больших дозах.

Токсикодинамика и токсикокинетика

Тяжелые металлы в организме оказывают как местное, так и общее действие. Местно препараты взаимодействуют с белками протоплазмы поверхностного слоя слизистых оболочек, образуя альбуминаты. В зависимости от концентрации, продолжительности контакта могут образоваться растворимые, труднорастворимые и нерастворимые альбуминаты, при которых наступает вяжущее, раздражающее и прижигающее (некротическое) действие как в органах, так и на поверхностях слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишечного тракта.

Общее действие ртути и ее соединений состоит в том, что они взаимодействуют с сульфидгидрильными группами белков и некоторых ферментов, в результате чего из-за блокады активных радикалов аминокислот нарушается синтез клеточных белков и изменяется активность многих ферментов.

На сегодня известно более 100 ферментов, активность которых может тормозиться при блокировании в их молекулах SH-группы. С веществами, содержащими сульфидгидрильные группы, связаны нормальное функционирование большинства систем организма. Вот почему избирательное сродство тяжелых металлов (в том числе и мышьяка) приводит к нейротоксическому, кардиотоксическому и гепатотоксическому действию.

В литературе накоплены обширные данные о воздействии тяжелых металлов на центральную, периферическую и вегетативную нервную системы у экспонированных рабочих, различных контингентов населения, беременных женщин и детей, а также у животных разных видов в экспериментальных токсикологических исследованиях.

При этом учитывают и проявления избирательного действия токсинов на нервную систему, и преобладающие психоневрологические симптомы при общетоксическом действии химических веществ на организм. Соединения ртути, свинца (в первую очередь органические), марганца, мышьяка относятся к типичным представителям токсинов нейротропного действия, хотя классическое понятие "нейротоксикоз" обязано своему появлению клиническому синдрому неврологических нарушений, развивающихся под действием высоких доз и концентраций этих веществ.

Нейротоксичность тяжелых металлов и мышьяка связана прежде всего с их способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в различных отделах нервной системы, прежде всего богатых липидами тканях мозга.

При повторном воздействии малых концентраций Hg происходят значительный выброс гормонов надпочечников и активирование их синтеза. Отмечены фазовые изменения в содержании катехоламинов в надпочечниках, возрастание моноаминоксидазной активности митохондриальной фракции печени.

Биохимические сдвиги заключаются в нарушении окислительного фосфорилирования в митохондриях глиальных клеток, что приводит к развитию тканевой гипоксии, к которой особенно чувствительна ЦНС. Происходящее одновременно в печени нарушение равновесия между активностью катализаторов ресинтеза и распада гликогена сказывается на обеспечении мозга глюкозой - основным энергетическим субстратом нервной ткани. Поэтому при проявлении парами Hg нейротоксичности, особенно страдают высшие отделы нервной системы.

Интоксикация тяжелыми металлами, нагрузка ионами металлов организма представляют собой стресс, который сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления в тканях, интенсификации ПОЛ в биомембранах и включением систем антиоксидантной защиты, в том числе глутатионовой.

В реализации кардиотоксических эффектов различают непосредственное воздействие химических веществ на сердце и сосуды, а также опосредованное (экстракардиальное).

В зависимости от повреждающего действия на миокард исследованные металлы расположились в следующем порядке: кобальт > кадмий > свинец > никель > медь, тогда как по способности снижать содержание сульфгидрильных групп в миокарде — медь > свинец > никель > кадмий > кобальт.

По патогенетическому механизму можно разделить на:

- не обладающие избирательной кардиотоксичностью и характеризующиеся преимущественно тиоловым механизмом действия (свинец и медь);

- отличающиеся выраженным кардиотоксическим действием по катехоламиновому механизму (кадмий и кобальт).

Свинецсодержащие соединения характеризуются выраженным вазоконстрикторным действием, преимущественно проявляющимся в мелких сосудах и капиллярах.

При содержании в питьевой воде 50 мкг/л РЬ в хроническом эксперименте у крыс отмечено существенное увеличение АД, особенно скорость возрастания артериального давления (dP/dtmax).

Нарушение морфофункциональной целости гепатобилиарно-панкреатического комплекса является одним из интегральных патогенетических механизмов в токсическом действии тиоловых токсинов. Это определяется их способностью связывать сульфгидрильные группы белков, замещать Са²⁺ и Zn²⁺ в белках, липидах и других биологически активных соединениях. Не случайно в большинстве руководств по клинической токсикологии не только подчеркиваются пестрота синдромов и полиорганный характер поражений тяжелыми металлами и мышьяком, но и отводится должное место печеночной недостаточности как постоянному симптомокомплексу уже в ранний период развития интоксикации. Иногда при острой интоксикации соединениями мышьяка и солями тяжелых металлов клиническая картина характеризуется преимущественно признаками поражения печени с типичными проявлениями токсического гепатита. Болезненность в правом подреберье, набухание печени сочетаются с положительной прямой реакцией на билирубин и появлением желчных пигментов в моче. В рвотных массах наблюдаются примеси крови и желчи.

При пероральной интоксикации препаратами ртути преобладают атрофические изменения паренхимы печени, а солями железа (например, сульфат двухвалентного железа) - некроз печени и печеночная кома. Повышение общего азота и азота мочевины манифестирует нарушение процессов синтеза белка в печени и нарушение углеводного обмена: рост сахара, пирувата и лактата в крови. Происходит сдвиг кислотно-основного состояния (метаболический ацидоз) и развивается водно-электролитный дисбаланс. Нарушаются также дезинтоксикационная и экскреторная функции печени. Особенно тяжело, с крайне неблагоприятным исходом протекает сочетанная почечно- печеночная недостаточность.

Ионы тяжелых металлов проникают в гепатоциты путем эндоцитоза- экзоцитоза и в меньшей степени в результате диффузии. Будучи преимущественно связанными, в кровяном циркуляторном русле с низкомолекулярными транспортными белками (металлотионеины, трансферрин, ферритин, церулоплазмин), тиоловые токсины подвергаются одному из трех видов эндоцитоза: пиноцитозу, адсорбции либо связыванию рецепторами. Затем эндо- цитозные пузырьки передают свое содержимое лизосомам и аппарату Гольджи, где они метаболизируются и выделяются в желчь.

В симптоматике острых поражений ртутью, свинцом и особенно кадмием важное место занимают поражения почек и мочевыводящих путей. Н.И. Шиманко считает, что с различными по выраженности и функциональной значимости поражениями почек протекают до 70 % острых экзогенных интоксикаций.

Острые интоксикации чаще всего приводят к развитию острой почечной недостаточности или острой токсической нефропатии (ОТН), под которой понимают возникновение внезапных нарушений функции почек по обеспечению водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, нормотонии, эритропоэза и выведения продуктов азотистого обмена. Наряду с комплексом функциональных нарушений имеет место развитие морфологических изменений в паренхиме почек, чаще всего типа некронефроза.

Тяжелое клиническое течение и высокая летальность при такого рода осложениях острых интоксикациях связаны с рядом причин: сочетанным нарушением функций почек и печени, сопутствующим поражением ССС, гемо- и лимфодинамики в паренхиматозных органах, одновременным вовлечением в процесс других органов и систем, прежде всего ЦНС и системы крови. Это положение еще раз подчеркивает условность выделения органных и системных синдромов в патогенезе интоксикаций тиоловыми токсинами, которое несет также специальную нагрузку, позволяя выделять особенности в действии конкретных токсинов в пределах одной группы токсичных веществ.

Для 20 металлов и их солей (барий, бериллий, бор, висмут, вольфрам, железо, золото, йод, кадмий, молибден, мышьяк, медь, ртуть, свинец, серебро, сурьма, таллий, уран, хром) доказано наличие нефротоксических эффектов. Их список можно было бы продолжить. При этом в ряде случаев имеет место специфическое избирательное воздействие (ртуть, мышьяк, кадмий). Эти вещества оказывают влияние непосредственно на почечную ткань, что, с одной стороны, объясняется повышенной осмолярностью почечной ткани и в связи с этим высокой концентрацией токсичного вещества в почках. При интоксикации сулемой, медным купоросом содержание их в почках во много раз превосходит таковое в других органах. В течение первых 48 ч после интоксикации с мочой экскретируется до 80-90 % ртутного препарата. Именно прямым воздействием на эпителий почечных канальцев объясняют некротическое действие выводимых почками тяжелых металлов. С другой стороны, эти вещества воздействуют на метаболизм почечной ткани, вступая в соединение с тиоловыми группами ферментов.

Этим путем они вызывают деструкцию клеточных структур (митохондрий, ядер), что лежит в основе нарушения энергетического и других видов обмена в почках.

Связывание, распределение и выведение ксенобиотиков-металлов в организме зависит, прежде всего, от обеспеченности его эссенциальными микроэлементами и состоянием их обмена. Например, накопление цинка в организме экспериментальных животных приводит к снижению содержания Fe и Cu, тогда как добавление в корм Fe предотвращало потерю меди.

До 50 % введенного ингаляционным путем Cd содержится в легких. При поступлении в ЖКТ в организме задерживается от 1 до 8 % введенной дозы. Имеются большие индивидуальные колебания этого показателя. Наибольшая зарегистрированная абсорбция не превышает 20 %. Созданная в 70- х годах одночастная модель токсикокинетики Cd в организме все время развивается и стала многочастной, учитывающей распределение в почках, печени и крови, а также такие показатели, как суточное поступление, масса органа и др. Кадмий проникает в головной мозг и в небольших количествах (до 2,5 %) сохраняется там в течение всего периода наблюдения.

Пары ртути при ингаляции почти на 100 % абсорбируются в альвеолах легких, переходя в Hg²+ в эритроцитах и тканях организма. В ЖКТ поглощается не более 10 % введенной Hg, но этот показатель существенно возрастает у детей, причем 75-90 % введенной дозы выводится через кишечник. В почки попадает 50-90 % Hg от общего содержания в организме. Относительно высокие уровни отмечены в гонадах и железах внутренней секреции. У детей и подростков, молодых животных в эксперименте показатель накопления в почках ниже, а в тканях печени и мозга - относительно выше, чем у взрослых особей. В тканях плода крыс содержание Hg в 40 раз превосходило средний уровень в теле взрослых животных. Общее распределение можно представить таким образом: 50 % - в почках, 20 % - в печени, 25 % - в желчи и до 5 % - в мозге. В выведении Hg из организма отмечают две фазы: первая - с Т50 продолжительностью 2-5 дней, когда выводится до 90 % накопленного количества, и вторая - с Т50 до 30-40 дней.

Проникая через клеточные и субклеточные мембраны, Hg задерживается на них, распределяясь по всем субклеточным фракциям. Различия в содержании Hg в разных фракциях клетки можно объяснить, вероятно, неодинаковым сродством к ней функциональных групп биомолекул субклеточных частиц. Влияние Hg на уровень и скорость синтеза ДНК и РНК в клетках культуры и тканях живого организма является, по-видимому, следствием избирательной локализации этих соединений в ядерной фракции клетки. С обнаруженными особенностями ее внутриклеточного распределения можно связать развитие патологических изменений физиологических и биохимических процессов в организме, в частности ее гонадотоксическое, эмбриотоксическое и мутагенное действие.

Отличное от ртути и свинца распределение в клетке свойственно кадмию (Cd). Значительная его часть накапливается в надосадочной части гомогената печени, что объясняется способностью Cd вызывать индукцию и связываться с белком тионеином, содержащимся в этой фракции печени. Такое же распределение установлено в клетках монослойной культуры гепатоцитов. Через 2 ч после воздействия во фракциях цитозоля, ядер, митохондрий, микросом обнаруживали соответственно 56, 23, 14 и 7 % добавленного количества металла. При увеличении времени культивирования до 20 ч количество Cd в цитозоле возрастало, а в остальных субклеточных фракциях снижалось.

Накопление Cd в клетках культуры почек происходило параллельно повышению степени его цитотоксичности. Накапливаясь на внутренних мембранах митохондрий и гепатоцитов, Cd уменьшает энергоснабжение и стимулирует ПОЛ в концентрациях 10-100 мкмоль. В случае более низкого содержания кадмия (1 мкмоль) отмечалось нарушение целостности мембран митохондрий без стимуляции процессов ПОЛ.

Неорганические соединения свинца задерживаются в легких на 35-50 %. При поступлении в ЖКТ этот показатель составляет 15-50 %, что связано с режимом питания, диетой, возрастными особенностями и другими факторами. Концентрация в крови (РЬВ) достаточно четко коррелирует с введенной дозой свинца. Распределение в мягких тканях и их Т50 существенно отличаются от таковых для костной ткани. Если в крови и мягких тканях концентрация РЬ снижается вдвое примерно за 35-40 дней, то в костях этот показатель составляет примерно 27 лет. При этом необходимо подчеркнуть, что в зависимости от возраста в костях депонируется 75-94 % абсорбированного РЬ. Мобилизация его в различных стрессовых ситуациях (болезнь, голодание, интоксикация другими токсинами) может давать патологические проявления у ранее практически здоровых людей. Особенно важен этот момент при беременности, когда мобилизация РЬ может стать угрозой здоровью матери и плода, тем более что в пупочной вене концентрация РЬ составляет до 90 % от таковой в крови матери. Из организма свинец выводится преимущественно почками, что существенно отличает его соединения от соединений ванадия, которые только на 30 % выводятся с мочой, а на 70 % - с фекалиями (по ванадату натрия), и от солей хрома Сг (III), которые практически полностью экскретируются через кишечник. Если наивысшая концентрация ванадия в легких в 20 раз выше, чем в других органах, хрома - в селезенке и почках, то кадмий и ртуть аккумулируются в основном в почках. Примерно такие соотношения получены для соединений трех- и пятивалентного мышьяка; неорганические и метилированные его соединения выводятся из организма через почки за несколько дней на 46 % и более от полученной дозы. Прием неорганических соединений As приводит к образованию в организме диметиларсиновой и (в существенно меньшей степени) монометиларсиновой кислот. При этом As (V) предварительно восстанавливается в As (III).

Никель распределяется достаточно равномерно в легких, печени, почках, селезенке, гонадах, а его содержание в щитовидной железе и надпочечниках примерно в 10 раз выше. Через кожу человека всасывается до 88 % наносимого препарата. 90 % никеля выводится через кишечник, а 10 % - через почки.

Вводимый в организм кобальт обнаруживается в крови (при интратрахеальном поступлении) уже через 5 мин. В отличие от свинца Со отличается более высоким содержанием в плазме, чем в эритроцитах (в 2 раза). Адсорбция Со в крови характеризуется экспоненциальной зависимостью и двумя периодами полувыведения, которое осуществляется в основном почками и заканчивается в течение недели после введения.

Органические соединения ртути более длительно, чем неорганические, находятся в организме в неизменном виде. Это определяется липофильностью алкилпроизводных Hg, которые вследствии выраженной липофильности кумулируют в богатых липидами тканях, в частности в нервной системе: они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Финилртутные соединения, напротив, довольно быстро распадаются с освобождением неорганической Hg. При ингаляционном отравлении именно легочные макрофаги ответственны за солюбилизацию малорастворимых соединений тяжелых металлов (например, окись ртути, каломель), что приводит к усилению токсичности вводимого вещества.

Практически весь поступающий в кровь свинец абсорбируется эритроцитами, а затем откладывается в костях (для сравнения укажем, что Hg в крови приблизительно одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой крови, но органические соединения превалируют в эритроцитах). Оба эти обстоятельства оказывают существенное влияние на кинетику выведения РЬ из организма.

Желудочно-кишечная абсорбция РЬ зависит от состава диеты, энергетического баланса, а его аккумуляция снижается в присутствии кальция, железа, фосфата, витаминов D и Е. При молочной диете значительно повышается аккумуляция Cd в организме, тогда как поливалентные катионы Са и Zn подавляют его адсорбцию путем изменения его способности прикрепляться к мембране кишечника. Такие соотношения и особенности токсикокинетики установлены и для других тяжелых металлов.

Всасывание, распределение и выведение тиоловых токсинов из организма регулируется в первую очередь на клеточном уровне за счет механизмов мембранного транспорта от простой диффузии до активного транспорта через мембраны, чему в значительной мере способствует относительная легкость связывания металлов в катионной форме с мембранными и клеточными белками

Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 2078; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 2 3 4 5 678 9 10 11 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!