Группа вирусов клещевого энцефалита (КЭ)
Ø К этой группе вирусов относятся:
· Вирус клещевого энцефалита (TBEV)
· Вирус Омской геморрагической лихорадки (OHFV)
· Вирус Кьясунарской лесной болезни (KFDV)
· Вирус Повассан (PV)
Ø Большинство вирусов этой группы переносится клещами рода Ixodes и вызывает у человека энцефалиты (исключение; OHFV – вызывает геморрагическую лихорадку, основной переносчик - клещ Dermacentorreticulates)
Ø Смертность 1-2%, у 10-20%, заболевших КЭ, остаются последствия в виде поражений нервной системы
Ø Против КЭ разработана эффективнаяинактивированная вакцина
Клещевой энцефалит
TBEV вызывает 2 заболевания: русский весенне-летний энцефалит и центрально-европейский энцефалит
Гепатит С
Ø Пути передачи инфекции: парентеральный (половой, перинатальным – в меньшей степени)
Ø ~ 170 млн. человек на Земле заражены HCV
Ø У 60% инфицированных развивается хронический гепатит (намного чаще по сравнению с гепатитом В), из них у 30% развивается цирроз печени, на фоне которого 3-4% случаев возникает рак печени
Ø Географическая вариабельность заболеваемости раком печени: США,
Ø Зап.Европа – 0.5-1%; Ближний Восток, Азия – 20%
Ø Ведущей гипотезой возникновения рака печени, вызываемого HCV, является непрекращающаяся гибель инфицированных вирусом гепатоцитов, компенсаторная замена гибнущих клеток размножающимися гепатоцитами и как результат возникновение мутаций в геноме последних
|
|
|
Ø Уход от иммунного ответа: белок нуклеокапсида вируса (С) ингибирует TNF-α-опосредованный апоптоз
Ø Стресс эндоплазматического ретикулума вызывает изменения в физиологии клетки и предрасполагает клетку к трансформации
Ø Окислительный стресс ведёт к хронической активации звёздчатых клеток (клеток Ито), которые усиливают фиброгенез и пролиферацию гепатоцитов
Средства борьбы с HCV
Создать генно-инженерную вакцину не удалось, т.к. поверхностные белки – гипервариабельны
Некоторые генотипы HCV (генотипы 2 и 3) поддаются терапии интерферонами
Ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы РНК- зависимой РНК-полимеразы NS5B (Ограничение: монотерапия такими ингибиторами быстро приводит к появлению резистентных штаммов HCV)
8. Коронавирусы: классификация, структура вириона, строение генома. Субгеномные РНК. Неструктурные белки, поверхностные гликопротеины.
Ø порядок: Nidovirales
· семейство: Coronaviridae
§ род: Coronavirus
группа 1
v корона вирусы человека 229, NL63 (HCoV)
v вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV)
группа 2А
v коронавирусы человека ОС43, HKU-1 (HCoV)
v вирус гепатита мышеи (MHV)
группа 2В
v вирус атипичной пневмонии (SARS)
группа 3
v вирус инфекционного бронхита птиц (IBV)
|
|
|
§ род: Torovirus
v торовирус человека (HuTV)
v торовирус лошадей (Berne/EqTV)
v торовирус быков (Breda/BoTV)
· семейство: Arteriviridae
· семейство: Rortviridae
Ø род Coronavirus: dвириона 120-160 нм, размер линейного (+)РНК-генома ~30 kb
Ø род Torovirus: dвириона 120-140 нм, размер линейного (+)РНК-генома ~20 kb
Ø в отличии от большинства других (+)РНК-вирусов, коронавирусы имеют нуклеокапсид со спиральной симметрией
Ø Геном коронавирусов самый большой среди вирусных РНК-геномов, распространена рекомбинация
Ø Непосредственно с геномной РНК считывает ORF1, все остальные белки транслируются с сгРНК
Ø На 5'-концах всех сгРНК присутствует лидерная РНК- последовательность (65-89 bp), эквивалентная 5’-концу генома. 3’- конец полиаденилирован.
Жизненный цикл коронавирусов
Коронавирусы проникают в клетку за счет рецепторного эндоцитоза и опосредованного рецептором слияния мембран при участии поверхностных гликопротеинов S и НЕ. Геном выходит в цитоплазму и, являясь мРНК, направляет синтез неструктурных белков, включая вирусную RdRp(белки репликазы поидее), которая осуществляет синтез полноразмерного антигенома. На следующем этапе на матрице антигенома из одной точки инициации синтезируются полногеномная и набор субгеномных РНК разной длины, кодирующие неструктурные и структурные белки. Нуклеотидные последовательности этих РНК идентичны не только по 3'-, но и по 5’-концам. Объясняется это тем, что синтез всех (+)нитей начинается на 3’-конце антигенома с синтеза лидерной последовательности. Этот «лидер» обладает слабой связью с матрицей и может отсоединяться от нее, а затем присоединяться к другому участку в последовательности антигенома. Минус- матрица содержит участки, комплементарные лидерной последовательности, что и определяет существование нескольких классов субгеномных РНК. Каждая мРНК транслирует только один полипептид, что отличает коронавирусы от других (+)РНК вирусов, транслирующих полипротеины. Вирионы созревают путем почкования РНП через мембраны шероховатого ЭР и аппарата Гольджи, но не через цитоплазматическую мембрану, покидают клетку в результате лизиса или слияния мембран, ряд вирусов могут покидать клетку в процессе клеточной секреции.
|
|
|
Неструктурные белки
Ø Неструктурные белки образуются путем нарезания 2 полипротеинов, транслирующихся с помощью фреймшифтинга (сдвиг рамки считывания (смотри геном))
|
|
|
Ø Коронавирусы кодируют до 16 неструктурных белков: как минимум 2 протеазы, РНК-полимеразу, хеликазу, ферменты, связанные с процессингом РНК (эндорибонуклеаза, 3'-5'-экзонуклеаза, метилтрансфераза, АДФ-l'-фосфатаза, циклофосфодиэстераза), деубиквитинирующий фермент и белки, блокирующие клеточную защиту против вирусов.
Субгеномные РНК
Ø Коронавирусы кодируют набор кэпированных и полиаденилированных сгРНК, от 5 до 8, с каждой из которых считывается 1-3 белка
Ø С сгРНК считываются структурные белки S (триммер гликопротеиновый шип), Е(маленький колбовидный мембранный белок пентамер (для модификации клеточной мембраны полученной во время почкования)), М (трансмембранный белок), N (нуклеопротеид (белок капсида)) и ряд вспомогательных белков
Ø Для объяснения образования лидерной РНК предложено 2 модели: согласно первой – на 3 -конце агРНК(-) синтезируется праймер (лидерная РНК) из ~60 нуклеотидов, который затем диссоциирует от матрицы и садится на любой сг-промотер (в начале каждого гена есть акцепторная последовательность, на которую этот праймер может сесть), с которого вирусная РНК-полимераза продолжает синтез сгРНК
Ø Нуклеокапсид имеет спиральную симметрию и формируется фосфорилированным белком N в комплексе с оц вгРНК+.
Поверхностные белки
Липопротеиновая оболочка образована из шероховатого эндоплазматического ретикулума или аппарата Гольджи путем почкования.
Ø коронавирусы кодируют 3 белка внешней оболочки: S, М, Е
Ø белок S (шип) очень большой (1255 амк у SARS) и сильно гликозилирован, состоит из двух доменов S1 и S2 которые у некоторых коронавирусов разделяются протеолизом. Белок шипа формирует тримеры на внешней мембране, которые сильно выдаются от поверхности, формируя «корону». S обладает рецептор-связывающей (S1) и фузионной активностями (S2)
Ø Белок М – трансмембранный, пересекает липидный бислой 3 раза, размер небольшой (521 амк у SARS)
Ø белок Е – самый маленький из 3-х поверхностных (76 амк у SARS). М и Е важны для морфогенеза вирусных частиц. Белок Е, пентамеры кт способны формировать ионные каналы, содержится в количестве всего неск копий на вирион , но является важным фактором вирулентности.
Ø Некоторые коронавирусы, принадлежащие к группе 2, кодируют 4-ый поверхностный белок – гемагглютинин-эстеразу (НЕ), гомологичную НЕ вируса гриппа С. Не расширяет спектр инфицируемых коронавирусами клеток, связываясь с некоторыми вариантами сиаловых кислот
S- andHE-белки основные эпитопы для нейтрализации. M- andN-белки содержат менее эффективные нейтрализирующие детерминанты. Лучший защитный эффект при иммунизации достигается при использовании S- andN-белков. Антигемагглютинирующие АТ связываются с эпитопами S- andHE-белков. Детерминанты клеточного иммунного ответа находятся в составе N-белка.
Заражение происходи капельно-воздушным или фекально-оральным путем. Клетки-мишени – эпителиальные клетки (респираторный тракт и ЖКТ(также обнаруживаетсяи в других органах(например: в печени и почках))) и МФ, имеющие поверхностные рецепторы, с кт связывается S-белок вируса: ACE2 (HCoVNL63, SARS-CoV), APN (CD13) (AlphaCov1, HCoV 229E). CEACAM1 (MCoV), или полисахариды, α2-3-терминированные остатки О-ацетилированных сиаловых кислот (ACoV, PhCoV, BetaCoV1).
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 971; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!