Орнітиновий цикл утворення сечовини у печінці: ферментні реакції, роль. Генетичні дефекти ферментів циклу (ензимопатії).
Цикл мочевины или орнитиновый цикл (цикл Кребса-Гензелейта) — последовательность биохимических реакций млекопитающих и некоторых рыб, в результате которой азотсодержащие продукты распада преобразуются в мочевину, которая в свою очередь выделяется почками. В большинстве случаев таким образом происходит превращение аммиака.
Биологическое значение[
Необходимость в данном цикле реакций возникает вследствие того, что высокие концентрации аммиака, образующиеся в больших количествах в результате деградации нуклеотидов, оказывают угнетающее воздействие на нейроны. Мочевина же, являясь нейтральным соединением с небольшими размерами и высокой растворяемостью в физиологических жидкостях, способна легко проникать через биологические мембраны, легко переносится кровью и выделяется с мочой.
Реакции в митохондрии
· Непосредственно перед циклом происходит образование карбомоилфосфата из аммиака, воды и углекислого газа при участии фермента карбомоилфосфат-синтетазы (на схеме не показано). Данная реакция происходит с затратой энергии двух молекул АТФ и образованием двух молекул АДФ.
· При участии орнитин-карбомоил-трансферазы (орнитинтранскарбомоилазы) остаток карбомоилфосфата присоединяется к молекуле орнитина, что приводит к образованию молекулы цитруллина, которая переносится в цитозоль.
Реакции в цитоплазме
· В цитоплазме цитруллин с аспарагиновой кислотой при участии фермента аргининсукцинат-синтетазы образует совместно аргининосукцинат. В ходе данной реакции расходуется энергия превращения одной молекулы АТФ в АМФ (что эквивалентно превращению двух молекул АТФ в АДФ). Образовавшийся в ходе реакциидифосфат гидролизируется для обеспечения необратимости процесса (на схеме не показано).
|
|
|
· Под действием фермента аргининосукцинат-лиазы аргининосукцинат распадается на фумарат и аргинин.
· Аргинин в свою очередь гидролизируется при участии аргиназы (аргининогидролазы) с образованием мочевины и орнитина, который сразу же переносится в митохондрию и цикл повторяется вновь
Дефекты ферментов орнитинового цикла характеризуются гипераммониемией в условиях катаболизма или белковой нагрузки.
Первичные нарушения орнитинового цикла включают дефицит карбамоил-фосфатсинтетазы (КФС), дефицит орнитин-транскарбамилазы (ОТК), дефицит аргинин-сукцинатсинтетазы (цитруллинемия), дефицит аргининосукцинатлиазы (аргинин-янтарная ацидурия) и дефицит аргиназы (аргининемия). Также есть сообщения о дефиците Nацетилглютаматсинтетазы (НАГС). Чем выше находится дефектный фермент, тем более выражена гипераммониемия; поэтому заболевания в порядке убывания тяжести располагаются следующим образом: дефицит НАГС, дефицит КФС, ОТК, цитруллинемия, аргинин-янтарная ацидурия и аргининемия.
|
|
|
Тип наследования всех нарушений орнитинового цикла аутосомно-рецессивный, за исключением дефицита ОТК, который является Хсцепленным.
Симптомы нарушения орнитинового цикла
Клинические симптомы нарушения орнитинового цикла варьируют от легких (например, гипотрофия, задержка умственного развития, эпизодическая гипераммониемия) до тяжелых (например, нарушения сознания, кома, смерть). Проявления у пациентов женского пола с дефицитом ОТК варьируют от задержки физического и нервно-психического развития, психиатрических нарушений, а также эпизодической (особенно после родов) гипераммониемии до фенотипа, сходного с таковым у пациентов мужского пола.
Гіперамоніємія: її причини, прояви, наслідки.
Гипераммониемия — это нарушение обмена веществ, проявляющееся в недостаточности цикла ферментов мочевины, приводящее к отравлению организмааммиаком. Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0—32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2—3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость. Транзиторной гипераммониемией называется также пограничное состояние, присущее новорожденным детям в период адаптации к внеутробной жизни, проявляющееся обычно на вторые—третьи сутки жизни. Этот вид гипераммониемии встречается чаще всего у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития, с частотой до пятидесяти процентов рождений, однако иногда регистрируется и у доношенных малышей. Часть детей не проявляет симптоматики клинической картины гипераммониемии: признаки угнетения центральной нервной системы (вялость, понижение мышечного тонуса, приступы апноэ, ослабленная реакция зрачков на свет, отказ от еды, ступор и кома), а также расстройства дыхательной функции, желтуха, судороги и обезвоживание. Причиной, вызывающей гипераммониемию, называют кислородное голодание, или гипоксию, во время беременности и в процессе родов.
|
|
|
Приобретённые формы
|
|
|
Приобретённая (вторичная) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжёлых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений. Наследственные формы
Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печёночная недостаточность, лёгочные и внутричерепные кровоизлияния.
Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).
Лабораторным критерием заболевания является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.
Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.
Причины Гипераммониемии:
Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:
1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.
2. Ионы аммония NH4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов — он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+.
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой — глутамин — является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отёк тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отёк мозга, кому и смерть.
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 1176; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!