ЗАНЯТИЕ 6. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-МИНЕРАЛЬ-НОГО ОБМЕНА И РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ
1. Гормональная регуляция водно-минерального обмена.
2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции водно-минерального обмена.
3. Гормональная регуляция репродуктивной функции.
4. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции репродуктивной функции.
Гормональная регуляция водно-минерального обмена.
Важнейшие параметры водно-минерального гомеостаза — осмотическое давление, рН и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению АД, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отёкам тканей.
Систему регуляции водного (и связанного с ним минерального) обмена в нормальном организме в принципе можно представить следующим образом.
В вентромедиальном отделе гипоталамуса расположен центр жажды, т.е. высший центр регуляции водно-солевого обмена. Он находится под контролем соответствующего участка коры головного мозга, оказывая в то же время и обратные влияния на корковые образования путем изменения их восприимчивости к условно-рефлекторным сигналам.
Афферентные импульсы к центру жажды поступают по следующим пяти путям:
1. Условно-рефлекторные влияния, оказывающие воздействие на центр жажды через дистантные рецепторы и корковый механизм.
2. С рецепторов слизистой оболочки рта, которые раздражаются при подсыхании последней, в результате чего происходит возбуждение гипоталамических центров и возникает ощущение жажды. Однако это ощущение проходит, если смочить слизистую рта, хотя вода при этом в организм не поступает. Поэтому жажда, возникающая при подсыхании слизистой рта и раздражении ее рецепторов, носит название ложной жажды.
|
|
|
3. Сигналы, возбуждающие гипоталамические центры, идут с барорецепторов слизистой желудка, при снижении интенсивности раздражения, которых также возникает ощущение жажды, проходящее при раздувании желудка. Таким образом, и в данном случае это ощущение является ложным. Однако механизмы ложной жажды играют чрезвычайно важную роль в поддержании водно-солевого баланса, так как они ориентируют организм на необходимость увеличить количество жидкости в нем.
4. Афферентные импульсы поступают в гипоталамус с тканевых осморецепторов, реагирующих на повышение осмотического давления в тканях, что свидетельствует либо об избытке солей, либо о недостатке воды в межклеточных пространствах. Ощущение жажды при сигналах, полученных с тканевых осморецепторов, не проходит до момента накопления необходимого количества воды в организме и восстановления осмотических характеристик. Поэтому жажда, возникающая в данном случае, является истинной.
|
|
|
5. Регуляция водно-солевого обмена осуществляется благодаря раздражению волюмрецепторов сосудистого русла, реагирующих на изменение объема циркулирующей в сосудистой системе крови.
Таково афферентное звено регуляции водно-солевого обмена.
Эффектором, т.е. органом, осуществляющим непосредственные изменения количества воды и электролитов в организме, являются почки. Кроме них, в этом процессе принимают участие потовые железы, а также незначительное количество воды выводится из организма с испражнениями и выдыхаемым воздухом. Но роль этих эффекторов по сравнению с почками настолько мала, что их значением в регуляции водного обмена можно пренебречь. Правда, усиленное потоотделение может значительно изменить водно-солевой баланс организма, но в физиологических условиях нормальное отделение пота существенного влияния на количество воды и солей в организме не оказывает.
Водорегулирующий центр гипоталамуса может влиять на почки через вегетативную нервную систему, прежде всего через ее симпатический отдел. Известно, что перерезка чревных нервов, содержащих, в основном, симпатические волокна, приводит к возрастанию выделения воды из организма, а раздражение этих нервов, наоборот, снижает диурез. Аналогичное влияние оказывает и адреналин.
|
|
|
Второй эфферентный путь связан с выделением супраоптическим и паравентрикулярным ядрами гипоталамуса антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин), накапливающегося в задней доле гипофиза, откуда он поступает в кровь. АДГ активизирует выделение клетками почечных канальцев гиалуронидазы, которая деполимеризует мукополисахариды, входящие в состав клеточных мембран, вследствие чего проницаемость последних повышается, и вода в почках реабсорбируется сильнее. Таким образом, усиление выработки АДГ ведет к задержке воды в организме, а снижение — к усилению диуреза.
Третий эфферентный путь лежит через переднюю долю гипофиза и надпочечники. В гипофизе вырабатывается адренокортикотропный гормон (АКТГ, адренокортикотропин), который стимулирует выработку надпочечниками ряда гормонов, в том числе альдостерона. Как показали биохимические исследования, способность клеток почечных канальцев к реабсорбции натрия связана с ферментом дегидрогеназой янтарной кислоты, который содержится в эпителии почечных канальцев. Альдостерон активирует этот фермент, что ведет к усилению реабсорбции натрия, а, следовательно, и к накоплению в организме воды.
|
|
|
Секреция альдостерона в организме, кроме АКТГ, активируется еще двумя факторами. Во-первых, при возбуждении водорегулирующего гипоталамического центра диэнцефальная часть головного мозга начинает выделять адреногломерулотропин, который даже в небольших количествах резко усиливает секрецию альдостерона надпочечниками. Во-вторых, при уменьшении объема циркулирующей крови снижается кровенаполнение почек, что приводит к падению давления в почечных артериях. В ответ на это клетки юкстагломерулярного аппарата почек начинают в повышенных количествах выделять ренин, обладающий рядом физиологических эффектов, в том числе усилением секреции надпочечниками альдостерона. Рениновый механизм регуляции секреции альдостерона также связан с такими факторами, как ангиотензин II и ангиотензин III, которые стимулируют выделение этого гормона.
Резюмируя все изложенное, можно сказать, что система регуляции водно-солевого обмена включает в себя:
— афферентный отдел, в который входят дистантные рецепторы, рецепторы слизистой полости рта, барорецепторы желудка, осморецепторы тканей и волюмрецепторы сосудистого русла;
— центральный отдел, включающий центр жажды гипоталамуса и корковые центры водорегуляции;
— эфферентный отдел: симпатические нервы, адреналин, антидиуретический и адренокортикотропный гормоны, адреногломерулотропин, альдостерон, ренин, ангиотензин II и ангиотензин III;
— эффектор: почки (и в незначительной степени — потовые железы, органы дыхания, желудочно-кишечный тракт).
Антидиуретический гормон
Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин — пептид с молекулярной массой около 1100 Д, содержащий 9 аминокислот, соединённых одним дисульфидным мостиком.
Синтез и секреция антидиуретического гормона.
АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окончания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит процессинг прогормона, в результате чего он расщепляется на зрелый гормон и транспортный белок - нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофизин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в задней доле гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции.
Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрируют повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывают высвобождение АДГ. Секреция АДГ происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ.
Механизм действия. Для АДГ существуют 2 типа рецепторов: V1 и V2. Рецепторы V2, опосредующие главный физиологический эффект гормона, обнаружены на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек и дистальных канальцев - наиболее важных клеток-мишеней для АДГ, которые относительно непроницаемы для молекул воды. В отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1,0-1,5 л в сутки). Связывание АДГ с V2 (рисунок 1) стимулирует аденилатциклазную систему и активацию протеинкиназы А. В свою очередь, протеинкиназа А фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране собирательных канальцев и встраивается в неё, образуя водные каналы. Это обеспечивает избирательную проницаемость мембраны клеток для воды, которые свободно диффундируют в клетки почечных канальцев и затем поступают в интерстициальное пространство.
Рисунок 1 — Биологическое действие АДГ в клетках почечных канальцев:1 - АДГ связывается с мембранным рецептором V2, вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и образование цАМФ; 2 - цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 - фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 - аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца.
Поскольку в результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев и экскреция малого объёма высококонцентрированной мочи (антидиурез), гормон называют антидиуретическим гормоном.
Рецепторы типа V1 локализованы в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Взаимодействие АДГ с рецептором V1 приводит к активации фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат вызывает высвобождение Са2+ из ЭР. Результатом действия гормона через рецепторы V1 является сокращение гладкомышечного слоя сосудов. Сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона. Поскольку сродство АДГ к рецептору V2 выше, чем к рецептору V1, при физиологической концентрации гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие.
Несахарный диабет
Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушениями в системе передачи гормонального сигнала, приводит к развитию несахарного диабета. При этом происходит нерегулируемая экскреция воды, а наиболее опасным последствием является дегидратация организма.
Под названием "несахарный диабет" объединяют заболевания с разной этиологией. Так, основными причинами центрального несахарного диабета могут быть генетические дефекты синтеза препро-АДГ в гипоталамусе, дефекты процессинга и транспорта проАДГ (наследственная форма), а также повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза (например, в результате черепно-мозговой травмы, опухоли, ишемии). Нефрогенный несахарный диабет возникает вследствие мутации гена рецептора АДГ типа V2 (наследственная форма), следствием которого является неспособность почек реагировать на гормон. Основное проявление несахарного диабета - гипотоническая полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности. Снижение секреции АДГ приводит также к усиленному потреблению воды. Диагностические критерии несахарного диабета: выраженная полиурия (до 20 л в сутки, плотность мочи <1,010, в норме - 1,020).
Альдостерон
Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола.
Синтез и секрецияальдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются низкой концентрацией Na+ и высокой концентрацией К+ в плазме крови. На секрецию альдостерона влияют также простагландины, АКТГ. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренин-ангиотензиновая система.
Альдостерон не имеет специфических транспортных белков, но за счёт слабых взаимодействий может образовывать комплексы с альбумином. Гормон очень быстро захватывается печенью, где превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид и экскретируется с мочой.
Механизм действия альдостерона.В клетках-мишенях гормон взаимодействует с рецепторами, которые могут быть локализованы как в ядре, так и в цитозоле клетки. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определённым участком ДНК и изменяет скорость транскрипции специфических генов. Результат действия альдостерона - индукция синтеза: а) белков-транспортёров Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Nа+,К+,-АТФ-азы, обеспечивающей удаление ионов натрия из клетки почечного канальца в межклеточное пространство и переносящей ионы калия из межклеточного пространства в клетку почечного канальца; в) белков-транспортёров ионов калия из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов (рисунок 2).
Рисунок 2—Механизм действия альдостерона: Альдостерон, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами и стимулируя синтез белков: 1 - увеличивает реабсорбцию Na+ из мочи; 2 - индуцирует синтез ферментов ЦТК, активность которых обеспечивает продукцию АТФ; 3 - активирует Nа+,К+,-АТФ-азу, которая поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию ионов натрия и высокую концентрацию ионов калия.
Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах нефронов, что вызывает задержку NaCl в организме, и возрастание экскреции калия.
Роль системы ренин-ангиотензин-альдостерон в регуляции водно-минерального обмена
Главным механизмом регуляции синтеза и секреции альдостерона служит система ренин-ангиотензин.
Ренин — протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль конечной части афферентных (приносящих) артериол, входящих в почечные клубочки.
Юкстагломерулярные клетки особенно чувствительны к снижению перфузионного давления в почках. Уменьшение АД (кровотечение, потеря жидкости, снижение концентрации NaCl) сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах клубочка и соответствующей стимуляцией высвобождения ренина.
Субстратом для ренина служит ангиотензиноген. Ангиотензиноген — α2-глобулин, содержащий более чем 400 аминокислотных остатков. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена и отщепляет N-концевой декапептид (ангиотензин I), не имеющий биологической активности.
Под действием карбоксидипептидилпептидазы, или антиотензин-превращающего фермента (АПФ), выявленного в эндотелиальных клетках, лёгких и плазме крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 аминокислоты и образуется октапептид - ангиотензин II.
Ангиотензин II, связываясь со специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК, вызывает изменение внутриклеточной концентрации диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение из ЭР ионов кальция, совместно с которым активирует протеинкиназу С, опосредуя тем самым специфический биологический ответ клетки на действие ангиотензина П.
При участии аминопептидаз ангиотензин II превращается в ангиотензин III - гептапептид, проявляющий активность ангиотензина II. Однако концентрация гептапептида в плазме крови в 4 раза меньше концентрации октапептида, и поэтому большинство эффектов являются результатом действия ангиотензина П. Дальнейшее расщепление ангиотензина II и ангиотензина III протекает при участии специфических протеаз (ангиотензиназ).
Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который, в свою очередь, вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объём жидкости в организме восстанавливается. Кроме этого, ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД.
Рисунок 3— Система ренин-ангиотензин-альдостерон: 1 - ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (гликопротеина) в ангиотензин I; 2 - ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ, отщепляющего два аминокислотных остатка от декапептида; 3 - ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона; 4 - ангйотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; 5 - альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+; 6, 7, 8, 9 - торможение секреции ренина и альдостерона по механизму отрицательной обратной связи. Пунктирные линии - регуляция по принципу обратной связи.
Восстановление объёма крови при обезвоживании организма
Уменьшение общего объёма жидкости, например, в результате кровопотери, при обильной рвоте, диарее вызывает высвобождение ренина. Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объёма жидкости. В результате увеличивается продукция ангиотензина II, наиболее мощного стимулятора секреции альдостерона. Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает задержку ионов натрия, что является сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, стимулирующего реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное сосудосуживающее действие, повышает АД и, кроме этого, усиливает жажду. Поступающая с питьём вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме. Увеличение объёма жидкости а, также повышение АД приводят к устранению стимула, который вызвал активацию ренинангиотензиновой системы, секрецию альдостерона и восстановление объёма крови (рисунок 4).
Рисунок 4—Схема восстановления объёма крови при кровопотере и обезвоживании организма: 1 - уменьшение объёма жидкости и снижение АД активируют систему ренинангиотензинальдостерон; 2 - ангиотензин II вызывает сужение сосудов, что является экстренной мерой для поддержания АД; 3 - альдостерон стимулирует задержку натрия, вследствие чего происходит высвобождение вазопрессина и усиливается реабсорбция воды; 4 - ангиотензин II вызывает также чувство жажды, что способствует увеличению жидкости в организме.
Гиперальдостеронизм
Гиперальдостеронизм - заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Кона) примерно у 80% больных является аденома надпочечников, в остальных случаях - диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Увеличение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции АДГ и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов калия, магния и протонов. В результате развиваются гипернатриемия, вызывающая, в частности, гипертонию, гиперволемию и отёки, а также гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, возникают дефицит магния и лёгкий метаболический алкалоз.
Вторичный гиперальдостеронизмвстречается гораздо чаще, чем первичный, и может быть связан с рядом состояний (например, сердечная недостаточность, хронические заболевания почек, а также сопровождающиеся нарушением кровоснабжения опухоли, секретирующие ренин). При вторичном гиперальдостеронизме у больных наблюдают повышенный уровень ренина и ангиотензина II, что стимулирует кору надпочечников продуцировать и секретировать избыточное количество альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизе. Одновременное определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме позволяет окончательно дифференцировать первичный (активность ренина в плазме снижена) и вторичный (активность ренина в плазме повышена) гиперальдостеронизм.
Дата добавления: 2018-04-15; просмотров: 1399; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!