Глава 6, Заметка 27. Влияния окружающей среды на поверхностное натяжение мочи 6 страница
Минимально летальная доза определялась путем применения прогрессивно возрастающих доз. Это было проделано отдельно для адреналэктомированных животных и животных контрольной группы. В этом состояло различие в токсичности между контрольными и адреналэктомированными животными, что принималось во внимание в первую очередь, а не токсичность самого вещества.
Вычислялось соотношение минимальных летальных доз двух групп крыс, контрольных и адреналэктомированных. Это обеспечивало числовое представление о степени выраженности влияния надпочечников и было названо «показатель адреналовой защиты», или ПАЗ. Мы использовали указанный показатель,
MLD Контрольные
MLD Адреналэктомированные, как степень относительного участия надпочечников в защите организма от разных веществ. Низкое значение
показателя
| Заметка |
| 639 |
указывает на общий неспецифический ответ; более высокий показатель свидетельствует о более существенном вмешательстве.
Мы вычислили ПАЗ для разных групп жирных кислот. Среди них были гомологические ряды насыщенных, ненасыщенных, альфа-OH и конъюгированных жирных кислот.В этом исследовании было занято более 900 крыс.
Для насыщенных жирных кислот мы установили:
| ЖИРНАЯ КИСЛОТА | ПАЗ |
| Капроновая .......... | 2.5 |
| Каприловая | 5 |
| Каприновая | 5 |
| Лауриновая кислота........... | 1.5 |
| Миристиновая кислота | 2 |
| Пальмитиновая кислота | 12 |
| Стеариновая кислота | 6 |
|
|
|
Мы сделали вывод о том, что защитные возможности организма в отношении указанных жирных кислот оказалась лишь чуть более эффективными у мнимо-оперированных, чем у адреналэктомированных, животных. Как было установлено, надпочечники не были особенно активны при защите от указанных веществ.
Что касается ненасыщенных жирных кислот, мы получили следующие данные:
| ЖИРНАЯ КИСЛОТА | П.А.З. |
| Олеиновая | 6 |
| Ленолевая | 9 |
| Леноленовая | 5 |
Приведенные данные свидетельствуют о более активном противодействии надпочечников указанным жирным кислотам.
Также были получены следующие результаты исследования, что касается насыщенных альфа-OH жирных кислот:
| ЖИРНАЯ КИСЛОТА | ПАЗ |
| α-ОН-Капроновая | 4.5 |
| α-ОН Каприловая | 4 |
| α-ОН Каприновая | 3 |
| α-ОН Лауриновая кислота | 20 |
| α-ОН Миристиновая кислота | 9 |
| α-ОН Пальмитиновая кислота | 3 |
| α -OH Стеариновая | 50 |
Мы выбрали эти ряды веществ, поскольку Camien и Dunn, а также другие исследователи, показали важность указанных жирных кислот для роста бактерий, а также присутствие альфа-OH лауриновой и альфа-OH миристиновой кислот в качестве части липидо-полисахаридной фракции бактерий.
|
|
|
Также особый интерес у нас вызвала величина ПАЗ молекул жирных кислот, имеющих конъюгированные двойные связи. В качестве конъюгированного диена мы назначили конъюгированную линолевую кислоту. Величина ПАЗ указанного вещества оказалось идентичной таковой его неконъюгированного изомера и составила 5. В случае конъюгированного триена, мы использовали элеостеариновую кислоту, полученную из тунгового масла. Результаты оказались поразительными. Величина ПАЗ составила 120.
640 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY
То есть ПАЗ указанной кислоты оказался в 24 раза больше чем показатель ее неконъюгированного изомера.
Указанные данные свидетельствуют о специфичности реакции адреналового защитного механизма. При этом величина ПАЗ, составляющая 3 и больше, может интерпретироваться как общее неспецифическое влияние надпочечников в отношении жирных кислот, в то время как большие значения показателя указывают на их большую, возможно, специфическую активность. В случаях альфа-OH лауриновой и альфа-OH стеариновой кислот высокие значения ПАЗ могут быть интерпретированы как свидетельство того, что указанные жирные кислоты, как было установлено, представляют составную часть бактерий.
Интенсивная защитная реакция, в пользу которой свидетельствует большая величина ПАЗ для элеостеариновой кислоты, связана с появлением конъюгированных триенов в процессе течения определенных патологических состояний, особенно травм. Постоянное повышение, особенно конъюгированных триенов, у адреналэктомированных животных, свидетельствует о том, что указанные жирные кислоты появляются в организме, однако в нормальных условиях разрушаются. Однако у адреналэктомированных животных они накапливаются и могут послужить причиной смерти при достижении ими определенной критической концентрации. Вполне возможно, что при дополнительном назначении указанных конъюгированных триенов будет достигнута их критическая концентрация, и животные погибнут.
|
|
|
В свете приведенных данных, мы изучили роль разных адреналовых факторов при указанных ответах. Кортизон, дезоксикортикостерона ацетат (ДОКА) и хлорид натрия были исследованы на предмет их защитной роли в отношении токсических эффектов олеиновой и элеостеариновой кислот. Группам крыс, непосредственно после выполнения им адреналэктомии, были назначены ежедневно дозы 1 мг кортизона, 0,2 см3 ДОКА, или 1 % хлорид натрия в питьевой воде ad libitum. Адреналэктомированным крысам контрольной группы никакой поддерживающей терапии не назначали. Через три дня после адреналэктомии была назначена внутриперитонеально провоцирующая доза 1 см3 10% олеиновой кислоты из расчета на 150 г веса тела.
|
|
|
В то время как летальность в контрольной группе крыс составила 90%, в группе животных, леченных кортизоном, она была равна 25%. Назначение ДОКА снизило летальность только до 65%, а воздействие NaCI оказалось слабее, поскольку снижало ее лишь до 85%.
Защитное действие, направленное против олеиновой кислоты при адреналэктомии, видно из следующей таблицы:
| Средство | % Летальность |
| Контроль | 90 |
| Кортизон | 25 |
| ДОКА | 65 |
| NaCI | 85 |
Это говорит о том, что неоглюкогенный гормон играет значительную защитную роль в организме, противодействуя вредоносным эффектам жирной кислоты. Минералокортикоид, с другой стороны, вероятно, играет меньшую роль в указанном механизме. Этот факт подтверждается неэффективностью назначения натрия.
Идентичный предварительный эксперимент, выполненный для элеостеариновой кислоты, показывает такую же защитную эффективность кортизона, меньшую эффективность ДОКА и почти полное отсутствие эффекта хлорида натрия.
Заметка / 641
Глава 6, Заметка 19.Связи глюкуроновой кислоты
Изучение детоксикации-экскреции разных агентов привело к следующим выводам. Первичные алифатические спирты, кроме метилового, элиминируются вместе с глюкуроновой кислотой; то же свойственно и вторичным алифатическим спиртам, третичным алифатическим спиртам и гликолям, от пропиленгликоля и выше. Из алифатических альдегидов связывается лишь их часть и только после преобразования in vivo. В то время как большая часть алифатических кетонов образует пары, фенол и, более выраженно, крезолы и салициловая кислота, частично выделяются в качестве сульфо-спаренных, а также только частично в паре с глюкуроновой кислотой. Резорцин, катехол, орцинол, фенолфталеин, флоридзин элиминируются, главным образом, в паре с глюкуроновой кислотой, в то время как адреналин - почти в одиночку в виде сульфата. Большая часть ароматических углеводородов также связана с глюкуроновой кислотой, но только после видоизменения in vivo.
Для ароматических кислот связь с глюкуроновой кислотой обеспечивается присутствием вторых полярных групп, обычно одного или нескольких гидроксилов. Ароматические соединения азота сначала изменяются в аминогруппы, перед тем как они образуют пары с глюкуроновой кислотой. Только сравнительно малые количества сульфаниламидов выделяются связанными с глюкуроновой кислотой.
Многие из гетероциклических соединений связаны с глюкуроновой кислотой, при условии наличия амино- или гидроксильной групп; то же относится и к половым гормонам, при этом эстрогены представляют особую группу.
Общей характеристикой веществ, выделяемых в паре с глюкуроновой кислотой, является присутствие в их молекуле одной, или большего числа, положительных полярных групп - гидроксильной или аминной. Поскольку, за немногими исключениями, все указанные вещества обладают также липоидическими свойствами, экскреция, спаренных с глюкуроновой кислотой, веществ представляется средством элиминации положительных липоидов.
Глава 6, Заметка 20.Глюкуроновая кислота—механизм составления пар
Анализ проб мочи, содержащих перекиси, также выявил значительные количества компонентов глюкуроновой кислоты. Мы использовали слегка измененную методику Tollens для дозирования глюкуроновой кислоты в моче, основанную на реакции этой кислоты с нафторезорцином в кислой среде. К 5 см3 мочи были добавлены 0.5 см3 1 % раствора нафторезорцина в спирте (1.3 диоксинафталин) и 5 см3 концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь кипятили в течение минуты, еще пять минут отстаивали, а затем охлаждали, преимущественно в ванне с ледяной водой. В охлажденном виде, добавляли смесь 90% эфира и 10% спирта. Она добавлялась, встряхивалась и проводилось измерение сине-фиолетовый цвета образовавшегося эфиро-спирта, используя спектрофотометр. Полученные значения у разных субъектов, показали определенное увеличение количества глюкуроновой кислоты в пробах мочи, содержащих перекиси, что указывает на возможную связь между ними. Основываясь на указанной корреляции, мы исследовали одну из ролей глюкуроновой кислоты в организме – роль детоксицирующего агента.
Глюкуроновую кислоту можно рассматривать, по крайней мере, отчасти, как результат окисления глюкозы. Обычно кислород вмешивается в метаболизм глюкозы
| 642 |
RESEARCH IN PHYSIОРАТНOLOGY
лишь после процессов десмолиза * (232), соответствующих ферментативной фазе, продвинувшейся до появления пировиноградной кислоты. В результате более непосредственной фиксации кислорода к молекуле глюкозы образуется глюкуроновая кислота. Чтобы указанный выше процесс состоялся, эта фиксация должна произойти на С6. С теоретической точки зрения, фиксация кислорода должна ожидаться у С1, в виду того, что у этого атома углерода присутствует альдегидная группа. Это происходит in vitro. Образуется глюкуроновая кислота. Однако, если фосфорный, или иной, радикал связан с С1 in vivo, фиксация кислорода у этого атома углерода предотвращается. Тогда кислород присоединяется у С6, являющегося следующим наиболее реактогенным атомом углерода в молекуле. Указанная реактогенность у С6 наблюдается, когда окисление in vitro продолжается дальше глюконовой кислоты, приводя к образованию сахарной кислоты, при том, что бикарбоновая кислота с одним карбоксилом у С1 и другим - у С6.
Глюкуроновая кислота участвует в физиологических защитных процессах путем комбинирования с определенными вредоносными продуктами, помогая их элиминации в нетоксической форме. Образующиеся, в результате указанного процесса, соединения между радикалами глюкуроновой кислоты и разными веществами, при том, что подобный процесс происходит и с участием радикалов серной кислоты, был назван "конъюгацией", а образующиеся вещества сульфуро- или глюкуроноконъюгированными соединениями. Из-за особого внимания, уделяемого в данной публикации конъюгации двойных связей, мы будем использовать термин "спаренные" для обозначения этой связи с серной или глюкуроновой кислотой.
Существующий определенный параллелизм всегда подчеркивался, что касается детоксицирующей и элиминирующей функций, свойственных серным и глюкуроновым радикалам. При этом замечено не только появление этих двух производных в моче, но часто отмечается, что глюкуроновая кислота проявляет свое действие, когда присутствуют большие количества определенных веществ, таких как ментол или фенол, a радикалы серной кислоты имеются в недостаточном количестве, чтобы обеспечить детоксикацию и элиминацию.Назначая субъекту минеральные сульфаты, можно наблюдать и увеличение пропорции сульфопроизводных. Указанный параллелизм оказался особенно интересным в свете того, что мы обнаружили еще один факт. Речь идет о том, что серная кислота представляет конечную стадию окисления серы, введенной в организм в комбинациях, в которые она входит в качестве двухвалентного отрицательного элемента. В результате окислительных процессов образуется, как серная, так и глюкуроновая, кислота, при участии, в одном, случае, тиоловой группы и в другом - глюкозы.
В то время как глюкуроновая кислота часто замещает серный радикал в выделяемых веществах, существуют качественные различия. Например, фенол, как и индоксил, связан с сульфуроновым радикалом, в то время как высшие спирты и, особенно, циклические кислородсодержащие кислоты не комбинируются с указанной кислотой. Для многих веществ параллелизм, существующий при связывании с серным и глюкуроновым радикалами, распространяется только до определенного пункта, после которого количество серного эфира больше не увеличивается. Указанный факт поднимает проблему действия двух указанных радикалов и различий между ними, что можно понять лишь
Термин "десмолиз", широко применяемый некоторыми авторами за рубежом, отвечает изменениям, происходящим в метаболитах под воздействием гидролаз. По завершении указанных изменений молекулы расщепляются на части, и выделяется энергия, которой они обладают.
учитывая вещества, которые связаны с указанными кислотами и элиминируются в виде сульфо- или глюкуроносвязанных производных.
Мы видели в Заметке 19, что, за очень немногими исключениями, такими как бензойная кислота, почти все вещества, выделяемые или связанные с глюкуроновой кислотой, имеют в качестве полярной группы группу OH. Однако, многие обладают более чем одной полярной группой.
Связывание с серным радикалом, как это происходит в организме, следует относительно простой модели. (РИС. 258a) В первый этап, связывание одной кислотной функции серного радикала с веществом приводит к образованию кислотного серного эфира. Дальнейшее изменение касается комбинации с металлом, обычно калием, что дает высоко водорастворимую соль и представляет экскрементальное производное.
РИС. 258a. Связь серной кислоты в организме может привести к образованию эфира и соли. РИС. 258b. Связь глюкуроновой кислоты может привести к образованию гликозида, эфирной или солевой комбинации.
Связывание для глюкуроновой кислоты более сложное. Глюкуроновая кислота не реализует связи, поскольку она элиминируется как таковая при ее назначении. Связь образуется у альдегидной группы глюкозы, образуя глюкозид, который переходит далее в глюкуроновую кислоту. Как видно на РИС. 258b, глюкоза может образовывать разные связи. Она способна присоединять радикал, или к альдегидной группе у С1 с образованием глюкозида, или к ее спиртовым гидроксилам с образованием эфира. Глюкуроновая кислота может присоединять металл к карбоксилу с образованием соли. Возможность образования пары с глюкозидами у С1 или эфирами у С2 была установлена в работе Quick. (233) Еще более интересна способность образовывать одновременно множество пар, для которых глюкуроновая кислота, вероятно, весьма подходит, поскольку обладает множеством разнообразных функций. Изучение элиминации разных оксибензойных кислот показывает, что она связана с
644 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY
аминоуксусной кислотой, (РИС 259a) в то время как параизомер элиминируется в соединении с глюкуроновым радикалом. (РИС. 259b)
Различие между глюкуроновой и серной кислотами, как оказалось, связано с образованием двойных пар, особенно если вторая функция представлена кислотой. Присутствие двух противоположных полярных групп будет, таким образом, предотвращать присоединение к серной кислоте и способствовать присоединению глюкуронового радикала. Органические кислородсодержащие кислоты оказываются, таким образом, не связанными серным радикалом, до тех пор, пока карбоксилы свободны. Амиды, такие как салициламиды, и эфиры, такие как метилсалицилаты, соединяются с серным радикалом, в то время как кислоты - нет. Более широкая активность глюкуроновой кислоты в качестве детоксицирующего и элиминирующего агента, по сравнению с серной кислотой, обусловлена ее множественной способностью образовывать пару, а также способностью образовывать соли, особенно с калием.
РИС. 259. Ортооксибензойная кислота (салициловая кислота) связана в организме с аминоуксусной кислотой, (a) в то время как параизомер связывается глюкуроновым радикалом, (b).
Способность использовать глюкуроновую кислоту для экскреции вредных веществ варьирует значительно от вида к виду. Бензойная кислота, как установлено Csouka, Brakefield, и Schmidt (234), появляется у животных в качестве производного глюкуроновой кислоты, но никогда у людей, что не подтверждается Quick. (235) Кроли элиминируют третичные спирты в виде глюкуроновых производных более полно, чем собаки. В то время как тиреоидэктомия у кролей уменьшает синтез камфароглюкуроновой кислоты (236), назначение экстракта щитовидной железы увеличивает его.
Глава 6, Заметка 21.Параплегия, вызванная холестерином
Самцам и самкам крыс, весом приблизительно 250 г, выполнялись инъекции 5 см3 10% холестерина, только частично растворенного в смеси из трех частей масла и одной - эфира. На следующий день наблюдали параплегию с некоторыми
Заметка / 645
изъязвлениями задних лап. В последующие дни изъязвления становились еще более выраженными. Интересно, что это происходило лишь у самок. Подобные половые различия отмечены при исследовании, выполненном на крысах, кролях, морских свинках и даже мышах. Большая часть самок животных умерла от задержки мочи, которая была главным осложнением параплегии.
Для исследования происхождения указанного полового различия, группы самцов и самок были подвергнуты кастрации и стерилизации, а затем проведено тестирование с применением тех же инъекций холестерина в разное время – через несколько дней, и до четырех месяцев после введения препарата. У самцов крыс кастрация не оказала влияния на результаты; также на частоту возникновения параплегии у самок не оказывала влияние операция по их стерилизации. Назначение 5 мг тестостерона ежедневно в течение 10 дней самкам крыс, стерилизованным или нестерилизованным, также не предотвращало появление у них параплегии после инъекции холестерина в эфиро-масляном растворе. Назначение 1/2 мг стильбэстрола ежедневно в течение 10 дней у самцов, кастрированных или нет, не нарушало их резистентность к инъекции холестерина. Тем не менее, назначение неомыляемой фракции плаценты или тела крыс целиком, в дозе 2 см3 5 % раствора в масле ежедневно в течение 10 дней, позволяло реагировать самцам параплегией на инъекцию холестерина в эфиро-масляном растворе. Назначение самкам, стерилизованным или нестерилизованным, 10% раствора кислотно-липидной фракции в масле того же происхождения в дозе 2 см3 ежедневно в течение 10 дней, предотвращало указанный эффект.
Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 372; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!