ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ПОСТФЕРТИЛИЗАЦИОННЫХ ДЕЙСТВИЙ

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 4Следующая ⇒

Прямое доказательство постфертилизационного предимплантационного и периимплантационного действий потребовало бы использования методов, которые непосредственно измеряют частоту оплодотворения и потерю преэмбриона у женщин, принимающих ОК. Трансцервикальное промывание маточных труб использовали у женщин с внутриматочными спиралями для измерения частоты оплодотворения яйцеклеток ³³, и теоретически могло бы быть осуществимо у женщин, принимающих ОК. Однако, не существует надежного метода, который мог бы измерить гибель преэмбриона до имплантации. Хотя был исследован ряд возможных методов, включающих измерение материнских гормонов, которые могут быть выработаны или изменяться после оплодотворения.^34-36 Вероятно, наиболее перспективным методом является выделение «раннего фактора / белка беременности».^37-39

Прямое доказательство постимплантационного действия на преэмбрион или эмбрион до клинически признанной беременности потребовало бы измерения с помощью сверхчувствительной аналитической системы хорионического гонадотропина человека-β (β-ХГЧ) или других гормонов, связанных с беременностью.⁴⁰ Нам известны исследования, в которых выполнялись сверхчувствительные анализы ХГЧ у нормально фертильных женщин, не использующих ОК,^41-44а также у женщин, использующих негормональные методы контрацепции,⁴⁵ но мы не смогли найти таких исследований для женщин, использующих ОК. Несмотря на отсутствие этих данных, были предложены, по крайней мере, 3 линии доказательства в поддержку гипотезы о том, что 1 или более постфертилизационных действий имеют место быть, по крайней мере, у некоторых женщин принимающих ОК. Используя стандартную таблицу качества доказательной базы⁴⁶ (см. таблицу), мы оценили имеющиеся доказательства.

Качество доказательной базы *
Отличное	I	Доказательство, полученное, по крайней мере, от одного качественнного рандомизированного контролируемого клинического исследования.
Очень хорошее	II.1	Доказательство, полученное от контролируемых клинических нерандомизированных исследований с качественным дизайном.
Между хорошим и очень хорошим	II.2	Доказательство, полученное из когортных или аналитических исследований методом «случай-контроль», предпочтительно из более одного исследовательского центра или исследовательской группы с качественным дизайном.
Хорошее	II.3	Доказательство, полученное из нескольких временных точек с или без вмешательства. Поразительные результаты в экспериментах без контроля также можно рассматривать как этот тип качества доказательной базы.
между плохим и хорошим	III	Мнение уважаемых авторитетных специалистов, основанное на клиническом опыте, дескриптивных исследованиях и клинических случаях, или доклады экспертных комитетов.

* На основе материалов Berg.⁴⁶

Изменения в эндометрии, которые могут влиять на его восприимчивость

Пероральные контрацептивы непосредственно влияют на эндометрий.^{1,10,12,20,21} Предполагается, что их воздействие делает эндометрий относительно непригодным/неблагоприятным к имплантации или к поддержанию развития / к сохранению преэмбриона или эмбриона до клинически признанной беременности путем вырабатывания предменструальной или децидуальной эндометриальной оболочки с уменьшенной толщиной и с редко расположенными, истощенными и атрофированными железами; путем изменения клеточной структуры эндометрия, которое приводит к выработки участков отека чередующимися с участками с плотной насыщенностью клетками ^18,20,21; и путем изменения биохимического и белкового состава эндометрия.⁴⁷

Хотя эти изменения постоянно наблюдаются у женщин, принимающих ОК, в настоящее время нет прямых доказательств взаимосвязи этих изменений с потерей преэмбриона или эмбриона у женщин принимающих ОК. Тем не менее, этот гипотетическое постфертилизационное действие стало настолько принятым, что во многих медицинских статьях и научных пособиях оно было напрямо указано как третий механизм действия ОК (после подавления овуляции и префертилизационных действий).^1,10,17,18

Например, в одобренных Управлением по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств США сведениях об ОК в справочнике врачей Physicians' Desk Reference говорится:

Хотя первичный механизм действия препарата заключается в ингибировании овуляции, другие альтерации включают изменения в цервикальной слизи, которые увеличивают затрудненность проникновения сперматозоидов в матку, и изменения в эндометрии, которые снижают вероятность имплантации.¹¹

^{Альтерация - структурные изменения клеток, тканей и органов, сопровождающиеся нарушением их жизнедеятельности.}

Независимый клинический фармацевтический обзор также содержит это утверждение.¹² Мы рассмотрели этот уровень качества доказательной базы как III (от плохого к хорошему) (таблица).

Для оценки клинической значимости изменений эндометрия пришлось изучить данные, которые сравнивали взаимосвязь толщины эндометрия с восприимчивостью эндометрия к имплантации преэмбрионов во время процедуры экстракорпорального оплодотворения. Томографические изображения матки женщин, полученные при помощи магнитно-резонансной томографии, показывают, что употребляющие ОК женщины имеют слизистую оболочку матки последовательно тоньше, чем у женщин не употребляющих ОК,^48-50 вплоть до 58% тоньше.⁵¹ Из первых 4 опубликованных ультразвуковых исследований, первое не нашло взаимосвязи между толщиной эндометрия и частотой имплантации при экстракорпоральном оплодотворении ⁵²; однако последующие исследования показали такую закономерность,^53,54 и одно продемонстрировало, что уменьшение толщины слизистой оболочки матки снижает вероятность имплантации.⁵⁵Более крупные, более поздние и более технически сложные исследования ^56-65 все пришли к выводу, что толщина эндометрия взаимосвязана с функциональной восприимчивостью эндометрия. Кроме того, когда слизистая оболочка матки становится очень тонкой, то имплантации не происходит.^56-58,64,65Минимальная толщина эндометрия необходимая для сохранения беременности у пациенток, перенесших экстракорпоральное оплодотворение, была в диапазоне от 5 мм ⁵⁵ до 9 мм⁶⁵ до 13 мм,⁵³ тогда как средняя толщина эндометрия у женщин, принимающих ОК, составляла 1,1 мм.⁵⁰ Эти данные, по-видимому, подтверждают согласованные Управлением по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств США утверждения о том, что « ... изменения в эндометрии … уменьшают вероятность имплантации.»¹¹ Мы рассматривали этот уровень качества доказательной базы как II.2 (от хорошего к очень хорошему) (Таблица).

Изменения интегринов, влияющие на восприимчивость фаллопиевых труб и эндометрия к имплантации

Интегрины − это семейство молекул адгезии клеток, которые считаются маркерами восприимчивости матки к имплантации.^66,67 Считается, что временная и пространственная экспрессия этих эндометриальных белков, инициирует и поддерживает циклическую восприимчивость эндометрия. Оказалось, что три зависящие от менструального цикла интегрина (α1β1, α4β1, αVβ3) «… одновременно экспрессируются/проявляются, очевидно, только на короткое интервал менструального цикла, соответствующий предполагаемому окну максимальная восприимчивости матки» и «... стали как надежные маркеры нормальной фертильности». ⁶⁸ Интегрин αVβ3, по-видимому, «является отличным маркером для изучения молекулярных событий, приводящих к установлению маточной восприимчивости и успешной имплантации.» ^68,69 Примечательно, что эти 3 интегрина отсутствуют в эндометрии большинства пациенток с дефицитом лютеиновой фазы, эндометриозом и с бесплодием с невыясненной этиологией.⁶⁸

Кроме того, экспрессия интегринов значительно изменяется при использовании ОК. Наличие интегринов сравнивалось при помощи биоптата эндометрия взятого у женщин с нормальным менструальным циклом и у женщин, принимающих ОК. У большинства женщин употребляющих ОК нормальные процессы экспрессии интегринов сильно нарушены, что приводит, по словам Somkuti et al ⁶⁸, к выводу о том, что вызванные ОК изменения интегринов, наблюдаемые в эндометрии, имеют функциональное значение и свидетельствуют о том, что контрацептивное действие ОК действительно является причинной пониженной восприимчивости эндометрия к имплантации. Они выдвинули гипотезу, что половые стероиды в ОК изменяют экспрессию этих интегринов через цитокины и поэтому предрасполагают к безуспешной имплантации или потере преэмбриона или эмбриона после имплантации. Мы рассмотрели этот уровень качества доказательной базы как II.3 (хороший) (таблица).

Интегрины также были найдены в маточных трубах.⁶⁹ Представляющая большой интерес подгруппа αV выражается/экспрессируется в эпителии маточных труб на протяжении всего менструального цикла, но подгруппа β3 активируется только во время восприимчивости эндометрия.

Поэтому теперь считается, что нормальный эпителий маточных труб также имеет окно восприимчивости к имплантации, которое «... предоставляет такую возможность для прикрепления трофобласта, если 5-7-дневный преэмбрион будет долго находиться в маточной трубе».⁶⁹ Как обсуждалось ранее, одним из предполагаемых действий ОК было замедление тубальной перистальтики (через расслабление гладкой мускулатуры) ⁷⁰; следовательно, снижение перистальтики маточных труб, связанной с активацией интегрина αVβ3 в эпителии маточных труб, теоретически может привести к повышенному риску внематочной беременности у женщин, принимающих ОК.

Если «прорывная» овуляция происходит во время использования КОК, то в некоторой степени яичниковый стероидогенез и стероидогенез бластоцисты теоретически могли бы «включить» эндометрий, вызывая его нормализацию перед имплантацией в овуляторном цикле. Однако после прекращения приёма КОК это обычно занимает несколько менструальных циклов для того, чтобы менструация приблизилась к объему женщин, не принимавших гормональную контрацепцию,⁷¹ указывая на то, что эндометрий медленно восстанавливается от вызванной КОК атрофии. Кроме того, у женщин, у которых овуляция произошла по причине пропуска двух приемов низкодозированных КОК, эндометрий в лютеиновой фазе овуляторного цикла был обнаружен несекретирующим.²³

Дата добавления: 2021-02-10; просмотров: 93; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 123 4 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!