Глава 1. Влияние стресса и социальной изоляции на Т-лимфоциты
Уменьшение клеток CD4 в людях диагностированных HIV+ названный "отличительной чертой болезни" (Balter 1997), и это было с момента первоначального открытия ВИЧ утверждал, что он избирательно нацелен на эти ячейки, создающие отношение CD4/CD8 со значением меньше единицы, называются "перевернутое" соотношение. Как отмечалось ранее в настоящем документе, механизмы с помощью которого она могла бы это сделать, до сих пор ведутся споры, вызывающие сомнения относительно того, ВИЧ на самом деле является причиной. Исследования, проведенные до и с тех пор, добавили сила этого аргумента, показывая, что клетки CD4 истощаются в широком диапазоне разнообразие способов, и что такое истощение является невероятно неспецифической находкой что является общим для многих людей, страдающих от всех видов физических и психологических стресс (птица 1996, Карни 1981, Фини 1995, Юнкер 1986, Кеннеди 1988, Лоцова 1984, Pariante 1997, Zachar 1998). Это даже относительно распространено у людей с никакой болезни (птица 1996).
Низкие отсчеты CD4 в хронической болезни
В 1981 группа в составе исследователя посмотрела отсчеты CD4 и CD8 внутри десять последовательных пациентов с острым мононуклеозом их подсчеты с теми из десяти здоровых добровольцев (Карни 1981). В это время подсчет CD4 был недавно обнаруженным методом, так как была идея взглянуть на соотношения CD4/CD8. CD4 подсчитывает в здоровые добровольцы были на 73% выше, чем у людей с мононуклеозом. Клетки CD8 в людях с mono были увеличены, приводящ к в перевернутом коэффициенте CD4/CD8 в каждом одиночном пациенте. Средний коэффициент был только 0,2, сравненный к нормальному среднему 1.7 найдено в элементах управления. Из девяти пациентов, у которых CD4 считается были измерены, 3 с самыми низкими отсчетами CD4 имели 194, 202 , и 255 ячеек / мм3. ВИЧ-инфицированные люди с менее чем 200 клеток CD4 немедленно диагностированы с СПИД, и предположение сделано что ВИЧ атакует их Т-клетки. Это предположение, что кажется, неразумно в свете результатов, подобных этому.
Совсем недавно другая группа исследователей посмотрела на количество CD4 у ВИЧ-негативных людей, на этот раз в 102 последовательных интенсивных Отделение медицинской помощи (ОИТ) пациентов, которые были госпитализированы по различным причинам (Feeney 1995). Полно 30% из этих пациентов имели отсчеты CD4 чем 300. Они не обсуждают, сколько было ниже 200, уровень диагноз "СПИД" у людей с положительным антителом к ВИЧ тест. Они также не обнаружили, что низкое количество CD4 было связано с плохое здоровье, и они не были связаны с плохим прогнозом. Здесь приводятся комментарии автора к их выводам.
|
|
|
Наши результаты показывают, что острая болезнь в одиночку, в отсутствие ВИЧ-инфекции, могут быть связаны с глубокой депрессией концентрация лимфоцитов. Хотя мы предположили, что это депрессия будет напрямую связана с тяжестью болезни, этого не было видно в наших результатах. Депрессия Т-клеток, которую мы наблюдали был непредсказуемым и не коррелировал с тяжестью болезни, прогнозируемый уровень смертности или выживаемости. Это исследование было последовательным с прежними изучениями которые показывали подобные уменшения в T-клетке подсчет в конкретных подмножествах остро больных пациентов. Это подмножество включены пациенты с бактериальными инфекциями, сепсисом, септическим шоком, полиорганная недостаточность, туберкулез, кокцидиоидомикоз, вирусные инфекции, ожоги и травмы. Большинство из этих исследований сообщалось о снижении популяций лимфоцитов, некоторые из которых тяжелые и включенные инверсии соотношения CD4/CD8...
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании госпитализированных пациентов Уильямс et al (1983) оценивали Т-клеточные подмножества у 146 лихорадочных пациентов с серьезными острыми инфекциями... с 19 из 45 пациентов имея количество CD4 менее 300 на микролитр.
(страница 1682-3)
Мы также обнаружили, что количество CD4 линейно связано с общим количеством лимфоцитов концентрации, как Blatt et al. (1991) сообщалось о ВИЧ-инфицированных пациенты. (страница 1683)
|
|
|
Любопытно, хотя эти исследователи нашли низкий CD4 подсчеты клеток, как видно из СПИДа, они не обнаружили, что такие подсчеты были очень хорошие показатели иммунной функции. Один большой двойной блайнд изучение пользы AZT внутри над 2000 ВИЧ-положительными людьми нашло эти же результат. AZT увеличил количество Т-клеток CD4, но несмотря на это от этого люди, получившие АЗТ, умирали быстрее (Селигман 1994). Это исследование было основной причиной того, что AZT попал в немилость, поскольку единственное снадобье используемое на ВИЧ положительных людях, но оно также серьезно подвергли сомнению значение CD4 Т-клеток в качестве маркера иммунного здоровья. Это исследование, называемое исследованием Конкорда, будет рассмотрено в в приложении обсуждаются лекарства против ВИЧ.
В отличие от путаницы по поводу того, как ВИЧ влияет на иммунную систему, механизм иммуносупрессии при состояниях хронический физический и психологический стресс сравнительно хорошо понятно. Одним из основных изменений во время стресса является излияние гормонов адреналина и кортизола, которые приводят к резкому снижению количества Т-лимфоцитов. Этот сила корреляции между уменьшением Т-клеток, также называется "лимфоцитопения", а избыток кортизола так сильный что низкие Т-клетки один из диагностических критериев для выявление избытка кортизола.
Вот некоторые цитаты на эту тему, из базового учебника, который используется в большинстве медицинских школ для преподавания физиологии (Guyton 1996).
|
|
|
|
|
|
"Почти любой тип физического или умственного напряжения может привести в течение нескольких минут значительно усиливается секреция АКТГ и, следовательно, кортизол также, часто увеличивая секретирование кортизола как много как 20-кратный" (С. 966).
"Кортизол подавляет иммунную систему, вызывая лимфоциты производство заметно снизится. Т-лимфоциты особенно подавленный."(p.964)
"Кортизол уменьшает количество эозинофилов и лимфоцитов в крови; это влияние начинает в пределах немного минут впрыски кортизола и становится заметным в течение нескольких часов. Действительно, находка лимфоцитопения или эозинопения является важным диагностическим критерием для перепроизводства кортизола надпочечниками. Также, введение больших доз кортизола вызывает значительные атрофия всей лимфоидной ткани по всему телу... Этот иногда может привести к молниеносной инфекции и смерти болезни, которые в противном случае не были бы смертельными, такие как молниеносные туберкулез у человека, болезнь которого ранее была остановлена" (p.965).
Это описание смерти от инфекций, которые " могли бы в противном случае не быть смертельным " звучит идентично описанию из симптомов обычно обвиняют ВИЧ.
Много изучений соединяли уровни кортизола с истощением CD4, и некоторые также связывают адреналин. Это два основных инкрети выпущенные во время времен усилия, и впрыскиванный внутри люди и лабораторные животные, результаты иммуносупрессии (Crary 1983a, 1983b, Tornatore 1998). Торнаторе (1998), например, найдено снижение на 70% количества CD4 клеток у обоих молодых и пожилые люди после одиночной впрыски синтетического аналога кортизола называют метилпреднизоном. После одиночной впрыски, потребовалось 8-12 часов, чтобы количество лимфоцитов вернулось к норме. нормальный.
Важно отметить, что исследования показали, что это не единственные механизмы. Надпочечники являются источником и кортизол и адреналин, но когда крысы имеют их надпочечник железы удалены они по-прежнему имеют уменьшенное количество Т-клеток и функции подвергнутый стрессу (Bonneau 1993, Esterling 1987, Keller 1983).
Люди с диагнозом ВИЧ+ были обнаружены в ряде исследований имеют повышенные уровни кортизола, а некоторые уменьшили кортизол реакции при искусственной стимуляции, что указывает на наличие хронического стресса, а также хронически сверхактивной продукции кортизола (Membreno 1987, Christeff 1988, 1992, Грани 1989, Azar 1993, Coodley, 1994, Lewi 1995, Lortholary 1996, Nunez 1996, Norbiato 1996, Norbiato 1997). Norbiato et al. (1997), например, по сравнению пациенты со СПИДом со здоровым ВИЧ-негативным контролем. Они разместили больные СПИДом в 2 группы, те с нормальным кортизолом сродство приемного устройства (AIDS-C) и те с низким приемным устройством кортизола affinity (AIDS-GR). При сравнении свободного 24-часового кортизола с мочой уровни, они нашли что пациенты с AIDS-GR имели 451 micrograms / 24hr, в то время как контрольные испытуемые имели только 79 микрограмм/24 часа. Люди с СПИД выделял почти в шесть раз больше кортизола, чем обычный контроль. У больных СПИДом-с Уровень 293 мкг / сутки, в 3,7 раза выше чем обычно. Уровни кортизола плазмы также были увеличены, с уровни почти в три раза выше у больных СПИДом-GR, чем в норме контроли. Их комментарии к их выводам являются показательными:
"В заболевании ВИЧ, нормальное взаимодействие между гипоталамическим / питуйтары ось изменена, таким образом производящ oversecretion кортизола, приводящ к в иммунном подавлении. У большинства пациентов эта тенденция продолжается на протяжении всего течения заболевания."(страница 3262)
Эти уровни совместимы с уровнями кортизола обыкновенно найдено в пациенте с болезнью Кушинга, болезнью кортизола перепроизводство, приводящее к тяжелой иммуносупрессии, оппортунистической инфекции, нервно-психические отклонения, истощение мышц, слабость, и жировые отложения в верхней части спины, лице и животе (Britton 1975, Momose 1971, Robbins 1995, Starkman 1992).
Несколько исследований связывают высокий стресс с селективным истощением Т-клеток хелпера CD4, часто с увеличенными клетками CD8. Один из проблемы сравнения иммуносупрессии, обусловленной стрессом это у людей со СПИДом, однако, является то, что большинство исследователей делают не рассматривайте отсчеты CD4 для того чтобы быть хорошим измерением иммунной функции, и поэтому большинств изучения не измеряют отсчеты CD4. Вместо, предпочтительна реакция лимфоцитов, которая почти всегда снижение состояний хронического психологического стресса (Антони 1990, Kiecolt-Glaser 1988). Есть исследования, которые смотрят на Т-клетки в времена стресса, однако, и они будут сосредоточены на здесь. Результаты, которые будут рассмотрены в первую очередь, будут получены в результате исследования нечеловеческих приматов, а затем несколько исследований на людях.
Stress and Lymphocytes in Humans, Non-human Primates, and other animals
A group of researchers led by Robert Sapolsky has done a great deal of work observing the effects of psychological stress on baboons and other primates. Most of their work has focused on neurotoxicity, which will be reviewed in a later section of this paper. In one study, however, they measured total lymphocyte counts and cortisol levels in a group of baboons that were invaded by a highly aggressive young male baboon, whom they named Hobbs (Alberts 1992). Hobbs was particularly threatening to females in the group, and was apparently attempting to use fear, physical intimidation, and abuse to increase his chances of successful mating. Cortisol levels in the group nearly doubled after Hobbs joined the group, with a slightly greater increase among females. T-lymphocytes plummeted in the group, from a pre-Hobbs level of 67 per 10,000 red blood cells (field conditions prevented them from determining the number of lymphocytes per microliter of blood, or from measuring CD4 cells) to a level of about 39, a drop of 42%. When looking at only the levels in baboons who were victims of Hobbs' aggression, the levels fell even more steeply, to only 29 per 10,000 RBC's, a drop of 55%. Interestingly, Hobbs, himself, had the lowest number of lymphocytes in the group, and the highest cortisol level, suggesting that his behavior may have been taking an even greater toll on his system than it did on the victims of his aggression. The authors comment on their use of lymphocyte counts instead of more sophisticated methods:
Whereas most studies of the effects of stress upon immunity examine functional indices of immune competence (e.g. mitogen stimulation tests, antibody generation, cytokine responsiveness), our field conditions limited us to this rather crude quantitative measure of numbers of cells. (Alberts 1992 page 174)
It is notable that these researchers also agree that T-cell function tests are the best way to measure immune competency, something supported by earlier reports that question the value of CD4-cell counting (Feeney 1995, Seligman 1994).
Pariante et al. (1997) measured the CD4 helper T-cells and CD4/CD8 ratio of people who were under chronic stress due to being caregivers of severely handicapped family members. They found that the caregivers had "significantly lower percentages of T cells, a significantly higher percentage of T suppressor/cytotoxic cells, and a significantly lower helper:suppressor (CD4/CD8) ratio." Another study of caregivers, this time of people caring for people with late-stage Alzheimers, also found decreased CD4/CD8 ratios, in addition to impaired T-cell function (Castle 1995).
A study in rats compared the effect of three weeks of chronic stress in rats who either had normal pre-natal experiences, or who were exposed to ethanol in utero. Males were especially affected, and ethanol exposed rats had significantly more lowering of CD4 counts when placed in a stressful environment than non-exposed rats (Giberson 1995). This suggests that chemical insults can increase the susceptibility to stress-induced immunodeficiency, especially if the exposures occur in utero, a finding that is especially significant to childhood AIDS cases as many of them are born to women who are IV drug users.
It is important to note that short-term stress can have very different effects from long-term stress. For instance, one study compared the effects of two hours of social stress in rats with the effects of 48 hours of stress. After two hours, there were decreases in the number of T-cells, but an increase in the CD4/CD8 ratio. After 48 hours of the same social stress, however, the CD4/CD8 ratio had lowered to the normal range, while T-cell numbers remained reduced (Stefanski 1998).
The effects of stress also show a lot of individual variance, which may be due to factors like coping strategies and social support. Several studies have found that isolated people have more immune dysfunction than people with high levels of social support (Kennedy 1988, Kiecolt-Glaser, 1984, 1991). These studies will be reviewed in the next section of this paper. Another mediating factor appears to be the amount of control that one has over the source of stress. Rats who were given some measure of control over the source of stress showed normal lymphocyte responses, while rats who had no control showed impaired responses, even though the amount of external stress producing events (electric shocks) were equal (Laudenslager 1983). A review of relevant studies from 1988 examined some of these variables, with the following comments:
"Data are given which document immunosuppressive effects of commonplace, short-term stressors, as well as more prolonged stressors, such as marital disruption and caregiving for a relative with Alzheimer's disease. Immune changes included both quantitative and qualitative changes in immune cells, including changes in herpes virus latency, decreases in the percentages of T-helper lymphocytes and decreases in the numbers and function of natural killer cells. These effects occurred independently of changes in nutrition. Psychological variables, including loneliness, attachment and depression were related to the immune changes. The data are discussed in a framework in which quality interpersonal relationships may serve to attenuate the adverse immunological changes associated with psychological distress, and may have consequences for disease susceptibility and health." (Kiecolt-Glaser 1988).
Another review article (Antoni 1990) has several discussions of this topic, including some discussion of the effects of stress in people with AIDS. Following are some of the author's statements regarding effects on T-cells:
"Animals subjected to uncontrollable stressors, for instance, have been noted to display... immune system decrements such as thymic involution, decreased NK cell cytotoxicity, suppressed lymphocyte proliferation, and decreased helper/suppressor cell ratios." (page 41)
"In research using naturally occuring uncontrollable stressors in human subjects... (there were) decreases in total T-lymphocyte number, total macrophage number, and total number of CD4 cells." (page 41-42)
"Other recent work has noted that a high stress level, increased depressive symptoms, dissatisfaction with social support, and limited use of coping strategies predicted decreased CD4 cell number and increased CD8 cell number." (page 42).
Several different types of stressors led to these immune system changes, including loneliness, lack of social support, and bereavement, all three of which have a high prevalence in people diagnosed with AIDS. A final quote from this article (Antoni 1990) discusses the impact of HIV diagnosis on immune function.
"Indeed, we have observed discrete and significant psychological and immunological changes among asymptomatic gay men across the anticipatory period preceeding HIV-1 antibody testing and during the impact period following news of diagnosis. Furthermore, we have noted significant benefits of behavioral interventions on psychological and immunological functioning among asymptomatic, HIV-1 seropositive and seronegative gay men." (page 46)
It is notable that these two reviews (Antoni 1990, Kiecolt-Glaser 1988), and also a meta-analysis (Herbert 1993) of studies looking at the effects of stress on immune function
consistently find CD4 helper T cells selectively reduced in people subjected to chronic stress together with a decrease in CD4/CD8 ratio. If found in someone who is HIV positive, these effects would unquestionably be blamed on HIV, and the effects on immunity of the extreme stress of living with an HIV positive diagnosis would be ignored.
Дата добавления: 2019-11-25; просмотров: 119; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!