Клинические и гистологические признаки четырех стадий первичного билиарного цирроза печени
| Гистологическая картина | Лабораторные показатели | Клинические симптомы |
| Стадия I Воспаление в портальных полях, деструкция желчных протоков и их пролиферация | Повышение щелочной фосфатазы, ГГТП Умеренное повышение АСТ и АЛТ Нормальный или повышенный уровень IgM Наличие АМА | Повышенная утомляемость, неспецифические абдоминальные жалобы, кожный зуд |
| Стадия II Воспаление распространяется на перипортальную паренхиму печени, в остальном- все изменения как и в стадии I | уровень щелочной фосфатазы и ГГТП продолжает повышаться, высокий титр АМА | Как в стадии I, ксантомы, ксантелазиы (не всегда) |
| Стадия III Увеличивается пролиферация соединительной ткани, уменьшается пролиферация желчных протоков | Как в стадии II, иногда повышается уровень IgG и билирукбина | Как в стадии II, иногда умеренная желтуха, легкая стеаторея |
| Стадия IV Необратимые цирротические изменения, «разрежение» системы желчных протоков | Как в стадии III, дальнейшее повышение уровня билирубина и (иногда) содержание жира в кале | Развитие варикозного расширения вен пищевода, отеки, асцит, клиническая картина цирроза печени |
Лечение (патогенетическое):
Препараты урсодеоксихолевой кислоты. Суточная доза зависит от массы тела и составляет 14± 2 мг на 1 кг массы тела. Первые три месяца прием препарата следует разделить на три приема. После улучшения печеночных показателей суточную дозу назначают один раз в сутки вечером. Применение препаратов УДХК может продолжаться неограниченно долго.
|
|
|
Основные механизмы действия УДХК следующие.
1. Антихолестатический. Подавляет секрецию токсических желчных кислот в желчь и всасывание их в подвздошной кишке, способствуя выведению их из организма.
2. Цитопротективный. Улучшает текучесть клеточных мембран гепатоцитов за счет своей гидрофильности, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений.
3. Иммуномодулирующий. Уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости, приводит к снижению синтеза иммунокомпетентного IgM на гепатоцитах и холангиоцитах, что предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию аутоантител, снижает иммунопатологические реакции.
4. Гипохолестеринемический. Снижает синтез холестерина в печени, уменьшает его секрецию в желчь и всасывание в кишечнике.
5. Антиапоптотический. Снижает концентрацию ионизированного Са2в холангиоцитах и подавляет высвобождение цитохрома С из митохондрий приводя к блокаде активации каспазы 9, и, как следствие, предотвращает апоптоз холангиоцитов и гепатоцитов.
6. Антифибротический. Снижает освобождение цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, участвующих в фиброгенезе, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидального коллагенообразования.
|
|
|
Пациентке следует назначить УДХК (Урсофальк, Урсосан, Эксхол и др.) в суточной дозе 13 - 15 мг/кг. При неэффективности УДХК в стандартных дозах возможно их увеличение до 20-25 мг/ сутки. Лечение препаратом должно быть непрерывным (перерыв или прекращение терапии непременно ведет к рецидиву) и длительным (пожизненным). В качестве побочных эффектов возможно развитие кратковременной диареи (примерно в 2% случаев), не требующей прекращения лечения.
В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Торговое название Гептрал. Это биологически активное вещество в максимальной концентрации присутствует в печени, участвуя в процессах трансметилирования, транссульфидирования и полиаминирования. Адеметионин увеличивает текучесть клеточных мембран, повышает их защитные свойства от цитотоксических воздействий желчных кислот, свободных радикалов и других токсических агентов. Вторым действием этого препарата является антидепрессивный эффект. Лечение адеметионином проводится в два этапа: 1) парентеральное введение в дозе 800 мг/сут в течение 2 нед, 2) прием препарата внутрь в дозе 1600 мг/сут в 2 приема на протяжении 1,5–2 мес.
|
|
|
Симптоматическое лечение
Для уменьшения кожного зуда у больных ПБЦ используют энтеросорбенты - энтеросгель. Препарат обладает адсорбирующим, обволакивающим и дезинтоксикационным действием. Суточная доза 45 г.
Применяют также индукторы микросомального окисления: фенобарбитал 50–150 мг/сут (однако его применение существенно ограничено выраженным седативным эффектом), рифампицин 300–400 мг/сут. Переносимость рифампицина неплохая, отмечается значительное снижение кожного зуда, у некоторых больных до полного исчезновения, но из-за развития существенных побочных эффектов (аплазия костного мозга) его применение у больных ПБЦ ограничено.
Учитывая наличие стеатореи, поносов в первую очередь следует ограничить потребление нейтрального жира с пищей до 40 г/сут, назначить ферментные препараты – панкреатин, содержащий активное вещество в кишечнорастворимых минимикросферах с высоким содержанием липазы (Креон, Эрмиталь, Микрозим, Пангрол). Пациентке следует назначить Креон 40000ЕД на основной прием пищи и Креон 25000 ЕД на завтрак и ужин.
|
|
|
Предварительный диагноз первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ) наиболее вероятен.
Первичный билиарный цирроз печени – негнойный деструктивный холангит, вероятно аутоиммунного генеза, при котором воспалительные изменения затрагивают, прежде всего, междольковые и септальные желчные протоки. По мере прогрессирования воспаление распространяется и на перипортальные поля.
Среди больных 90-95% составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.
Диагноз ПБЦ можно заподозрить на основании жалоб больной.
В течение последнего года у пациентки отмечался кожный зуд, усиливающийся в ночное время. Кожный зуд считается самым ранним специфическим симптомом ПБЦ. Этиология зуда неизвестна. Он обусловлен не задержкой первичных и вторичных желчных кислот, а другими веществами, которые в норме секретируются в желчи и связываются с холестирамином и колеспиполом. Предполагают, что причиной зуда может быть опиоидергический тонус, связанный с хроническим холестазом.
Желтуха появилась у пациентки позднее кожного зуда, что тоже характерно для ПБЦ. При ПБЦ желтуха – поздний признак заболевания и нарастает медленно. Только в 25 % случаев оба симптома возникают одновременно, а появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко.
Жалобы пациентки на снижение массы тела и ночные поносы наиболее вероятно обусловлены нарушением секреции желчи и уменьшением их поступления в просвет кишечника. Недостаток желчных кислот приводит к нарушению полостного гидролиза и всасыванию жиров, что проявляется симптомокомплексом мальабсорбции ( нарушение всасывания жира, жирорасиворимых витаминов А, Д, Е, К и кальция).
За наличие ПБЦ говорят и данные объективного обследования больной: желтуха, ксантелазмы (отложение глыбок холестерина) на веках, увеличение размеров печени.
У пациентки выявлено значительное повышение маркеров холестаза: билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глютаминтранспептидазы. Эти тесты являются диагностически значимыми для ПБЦ. Маркеры цитолиза в норме, что позволяет исключить перекрестный аутоиммунный синдром АИГ/ПБЦ.
При подозрении на ПБЦ целесообразным является определение титра антимитохондриальных антител (АМА). Эти антитела почти всегда обнаруживаются у пациентов с ПБЦ. Специфичными для ПБЦ являются антимитохондриальные антитела подгруппы М2, направленные против внутренней мембраны митохондрий. По меньшей мере, у 50% больных отмечается повышение уровня IgM.
Дополнительные методы исследования используют для исключения обструкции вненпеченочных желчных протоков.
Обычно достаточно проведение ультразвукового исследования печени с целью исключения обструкции внепеченочных желчных путей. Компьютерную томографию применяют в тех случаях, когда УЗИ технически невыполнимо. Эндоскопическую холангиографию выполняют у АМА- негативных пациентов для исключения первичного склерозируюшего холангита.
Диагноз билиарного цирроза следует подтверждать результатами биопсии печени для определения гистологической стадии ПБЦ и прогноза заболевания. При 1–2 стадии ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев. Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию клеток эпителия желчных протоков. Далее формируется картина деструктивного негнойного холангита, образование гранулем. Прогрессирование ПБЦ в значительной мере обусловлено выраженностью разрушения внутрипеченочных желчных протоков. При стадиях 2–3 в биоптате обнаруживают пролиферацию дуктул, перидуктулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ. Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного микронодулярного цирроза наряду с признаками, характерными для более ранних проявлений болезни
Таким образом, диагностика основывается на совокупности клинико-лабораторных данных и результатов биопсии печени. Диагноз ПБЦ вероятен, если повышены уровни щелочной фосфатазы, иммуноглобулина М, положительны тесты на АМА.
.
Лечение первичного билиарного цирроза печени.
Целью проводимой патогенетической терапии является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни больных ПБЦ и увеличение ее продолжительности. Длительный эффект различных лекарственных средств при ПБЦ пока не установлен.
На сегодняшний день наиболее эффективным признано применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК – третичная желчная кислота, образующаяся в гепатоцитах, является гидрофильной и нетоксичной.
Основные механизмы действия УДХК следующие.
7. Антихолестатический. Подавляет секрецию токсических желчных кислот в желчь и всасывание их в подвздошной кишке, способствуя выведению их из организма.
8. Цитопротективный. Улучшает текучесть клеточных мембран гепатоцитов за счет своей гидрофильности, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений.
9. Иммуномодулирующий. Уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости, приводит к снижению синтеза иммунокомпетентного IgM на гепатоцитах и холангиоцитах, что предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию аутоантител, снижает иммунопатологические реакции.
10. Гипохолестеринемический. Снижает синтез холестерина в печени, уменьшает его секрецию в желчь и всасывание в кишечнике.
11. Антиапоптотический. Снижает концентрацию ионизированного Са2в холангиоцитах и подавляет высвобождение цитохрома С из митохондрий приводя к блокаде активации каспазы 9, и, как следствие, предотвращает апоптоз холангиоцитов и гепатоцитов.
12. Антифибротический. Снижает освобождение цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, участвующих в фиброгенезе, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидального коллагенообразования.
Пациентке следует назначить УДХК (Урсофальк, Урсосан, Эксхол и др.) в суточной дозе 13 - 15 мг/кг. При неэффективности УДХК в стандартных дозах возможно их увеличение до 20-25 мг/ сутки. Лечение препаратом должно быть непрерывным (перерыв или прекращение терапии непременно ведет к рецидиву) и длительным (пожизненным). В качестве побочных эффектов возможно развитие кратковременной диареи (примерно в 2% случаев), не требующей прекращения лечения.
Применение УДХК в дозе 13–15 мг на 1 кг массы тела в течение 3 месяцев и более приводит на ранних стадиях заболевания (1–2) к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных параметров. Влияние данного препарата на гистологические изменения также благоприятны. Применение УДХК улучшает качество жизни больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда. Результаты многих исследований влияния УДХК выявили повышение продолжительности жизни больных без проведения трансплантации печени. На поздних стадиях заболевания применение препаратов УДХК значительно менее эффективно.
Кортикостероиды не нашли широкого применения в связи с тем, что большинство больных ПБЦ женщины и остеопороз осложняет течение болезни независимо от менопаузы. На фоне приема преднизолона отмечается значительное снижение уровня билирубина, но провоцируется развитие остеопороза. Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улучшения биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов нежелательно.
Обнадеживающие результаты были получены при использовании комбинации УДХК с будесонидом (глюкокортикостероиды второго поколения), оказывающие минимальное влияние на гипофизарно-гипоталамо-адреналовую систему и плотность костной ткани. Будесонид (Буденофальк) назначается в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 минут до еды сроком 8 недель, при достижении ремиссии дозу уменьшают до 1 капсулы в сутки. При резистентности к терапии УДХК, особенно на ранних стадиях ПБЦ следует сочетать применение УДХК с будесонидом (по 3мг 3 раза в сутки).
В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Торговое название Гептрал. Это биологически активное вещество в максимальной концентрации присутствует в печени, участвуя в процессах трансметилирования, транссульфидирования и полиаминирования. Адеметионин увеличивает текучесть клеточных мембран, повышает их защитные свойства от цитотоксических воздействий желчных кислот, свободных радикалов и других токсических агентов. Вторым действием этого препарата является антидепрессивный эффект. Лечение адеметионином проводится в два этапа: 1) парентеральное введение в дозе 800 мг/сут в течение 2 нед, 2) прием препарата внутрь в дозе 1600 мг/сут в 2 приема на протяжении 1,5–2 мес.
Симптоматическое лечение при ПБЦ направлено на уменьшение кожного зуда, устранение последствий дефицита желчи в кишечнике.
Кожный зуд. Применяют препараты, уменьшающие поступление желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию. С этой целью назначают ионообменные смолы (вазазан, квестран, холестирамин), которые связывают желчные кислоты в кишечнике. Суточная доза препарата 12–16 г. Продолжительность лечения от месяца до нескольких лет. Ионообменные смолы нарушают всасывание других лекарственных препаратов, поэтому их следует принимать раздельно. Передозировка препаратов может сопровождаться диареей.
Для уменьшения кожного зуда у больных ПБЦ используют энтеросгель. Препарат обладает адсорбирующим, обволакивающим и дезинтоксикационным действием. Суточная доза 45 г.
Применяют также индукторы микросомального окисления: фенобарбитал 50–150 мг/сут (однако его применение существенно ограничено выраженным седативным эффектом), рифампицин 300–400 мг/сут. Переносимость рифампицина неплохая, отмечается значительное снижение кожного зуда, у некоторых больных до полного исчезновения, но из-за развития существенных побочных эффектов (аплазия костного мозга) его применение у больных ПБЦ ограничено.
Изучается эффективность другого микросомального индуктора – флумецинола. Используются также блокаторы Н1-рецепторов гистамина (клемастин, прометазин), однако с кратковременным эффектом.
До конца не изучено влияние на кожный зуд препаратов – антагонистов опиатов (налоксон, налмефен).
Расширяется использование методов эфферентной терапии (плазмаферез, гемосорбция), особенно в случаях сочетания интенсивного кожного зуда с гиперхолестеринемией. Эти методы дают быстрый, но нестойкий эффект, использование их ограничено высокой стоимостью.
В данном клиническом примере пациентке целесообразно назначить энтеросгель.
Стеаторея. При дефиците желчных кислот в кишечнике и наличии стеатореи в первую очередь ограничивают потребление нейтрального жира с пищей до 40 г/сут, назначают ферментные препараты с высоким содержанием липазы (креон, Эрмиталь, Микрозим, Пангрол). Пациентке следует назначить Креон 40000ЕД на основной прием пищи и Креон 25000 ЕД на завтрак и ужин.
Дефицит жирорастворимых витаминов. Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А – 25 000 МЕ/сут, D – 400–4000 МЕ/мл, К – 10 мг/сут. При значительном дефиците витаминов возможно их внутримышечное введение. Продолжительность лечения и дозы препаратов зависят от степени выраженности гиповитаминоза. В данном случае признаков гиповитаминоза не выявлено.
Остеопороз. Больной следует рекомендовать употреблять нежирные молочные продукты, достаточное время находиться на солнце, необходимы также умеренные физические нагрузки.
Кальцитонин не оказывает положительного влияния на остеопороз.
Применение флуорида натрия ограничено побочными действиями этого препарата.
В последние годы наиболее перспективным направлением признано применение бифосфонатов для лечения остеопороза у больных ПБЦ, продолжаются исследования побочных действий алендроната.
При наличии выраженных болей в костях используется парентеральное введение препаратов кальция. Пациентке следует рекомендовать прием кальция с витамином D3 для предупреждения развития остеопороза.
Трансплантация печени показана больным ПБЦ в последней стадии, осложнившейся кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, рефрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остеопорозом со спонтанными переломами костей, кахексией, снижением уровня сывороточного альбумина (ниже 2,8 г/дл и повышением билирубина (выше 10 мг/дл)/ Показанием к трансплантации печени является также не купирующийся кожный зуд.
Однолетняя выживаемость больных ПБЦ после трансплантации составляет 85-90%. При проведении адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы заболевания после трансплантации развиваются редко.
Первичный билиарный цирроз (холангиолитический цирроз, гипертрофический цирроз Ханота, хронический негнойный деструктивный холангит и т. д.) — медленно прогрессирующее мультисистемиое аутоиммунное заболевание; хроническое негнойное воспаление и асимметричная деструкция мелких внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к хроническому холестазу, циррозу и неизбежной печеночной недостаточности.
Дата добавления: 2019-09-13; просмотров: 71; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!