РНК-содержащие онкогенные вирусы
Семейство Retroviridae просто изобилует онкогенными вирусами, однако общая суть их строения была показана на примере ВИЧ.
Вирионы их сферической формы, размер около 100 нм, имеют двойную липидную мембрану, пронизанную гликопротеиновыми шипами, под которой расположен M-белок.
Важнейшая особенность ретровирусов – наличие фермента обратная транскриптаза (ревертаза), которая строит ДНК на базе геномной РНК вируса.
Геном ретровирусов уже обсуждался: 9 генов, из которых 3 структурных, расположенных (считая от пятого конца) в следующей последовательности: gag - pol - env. Первая группа генов – группоспецифические – определяют синтез белков p17, p24, p6/7. Вторая группа определяет синтез ферментов ретровирусов: нуклеаза, интеграза, ревертаза, а третья группа определяет синтез оболочечных гликопротеинов.
Регуляторные гены окружают структурные, они получили название длинных концевых повторов – LTR (англ. long terminal repeat).
Культивирование. Культивируются в культуре клеток и организме чувствительных животных.
Репродукция вируса. Вирус проникает в клетку путём эндоцитоза, в клетке освобождается нуклеиновая кислота вируса, на базе которой с участием ревертазы строится комплементарная цепь ДНК, достраивающая себе вторую цепь. Благодаря наличию LTR синтезированная ДНК может замыкаться в кольцо, и уже в такой форме возможна интеграция в геном клетки-хозяина.
Существуют две группы онкогенных вирусов:
|
|
|
- экзогенные
- эндогенные
Эндогенные вирусы эволюционно приспособились к совместному существованию с геномом клетки-хозяина. Едва ли сейчас можно сказать, что это полноценные вирусы, скорее уже просто элементы генома, которые не несут никакой опасности для клеток животных и человека, с которыми они сосуществуют.
Экзогенные вирусы горизонтально распространяются от одной особи к другой.
Механизм онкогенеза. Центральный вопрос современной медицины – это трансформация нормальных клеток в опухолевую. В настоящее время наиболее общепринятой является концепция онкогенов.
Интересным явлением было обнаружение в прошлом веке в составе генома человека нуклеотидных последовательностей, которые идентичны последовательностям некоторых вирусов (у вирусов эти участки генома были названы вирусные онкогены – v-onc), а у человека – протоонкогены. Считается, что в ходе эволюции эти вирусные участки интегрировали в геном человека для регуляторной функции. В норме протоонкогены неактивны, их экспрессия подавлена, но при определённых условиях это состояние может меняться.
Так, встраивание кольцевой ДНК ретровирусов ведёт к неотрансформации клетки, хотя до конца непонятно, почему так происходит. По всей видимости, связано это с 2 основными причинами:
|
|
|
- изменение нуклеотидной последовательности протоонкогена;
- усиление экспрессии протоонкогена, поскольку инвертированные LTR выступают как мощные транскрипционные факторы
Менять активность протоонкогенов могут и другие факторы: химические вещества (антрацены, бензопирены, анилиновые красители, сажа), физические компоненты (γ-излучение, УФО и т.д.). Трансформации может и не произойти, если существуют баланс между протоонкогенами и антионкогенами. Последние также присутствуют в геноме человека, экспрессия их может привести к элиминации опухолевой клетки. Если активность таких генов подавлена, то часто и наблюдается неконтролируемая пролиферация клеток. Наиболее известным антионкогеном является ген, продукт которого – белок p53 – опосредует апоптоз клеток.
Вирус T -клеточного лейкоза человека. Наиболее изученными являются HTLV-1 и HTLV-2.
Данные вирусы являются возбудителями T-клеточного лимфолейкоза у человека.
Передаются в основным половым, гемотрансфузионным и трансплацентарными путями. Инкубационный период может доходить до 20 лет, патогенез и клиническая картина напоминают ВИЧ, поскольку поражаются CD4+-клетки.
|
|
|
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
Для многих ДНК-содержащих вирусов механизмы онкогенеза схожи с РНК-содержащими, поскольку данная группа вирусов вызывает трансформацию непермиссивных клеток, т.е. таких клеток, в которых вирус не осуществляет репродукцию с формированием нового поколения вирионов.
Следует учесть, что в механизме онкогенеза ДНК-содержащих вирусов большую роль играет p53, который является фосфопротеином. Он активирует путём фосфорилирования белок, который связывает ряд циклинов, что делает пролиферацию клеток невозможной.
Семейство Papillomaviridae .
Это просто устроенные вирусы размером порядка 50 нм, капсид построен по кубическом типу, содержит двунитевую молекулу ДНК кольцевой формы, которая содержит 8 ранних E-гена и 2 поздних гена, детерминирующих синтез белков капсида.
В искусственных условиях данные вирусы не культивируются.
Вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывают продуктивную инфекцию только в дифференцированных клетках плоского эпителия, а вот интенсивно делящиеся базальные клетки не способны полностью поддерживать репликативный цикл вируса. ВПЧ способствует образованию доброкачественных опухолей – папиллом, причём в тех областях, где есть плоский эпителий: кожа, шейка матки, анус, полость рта, пищевода и т.д.
|
|
|
Папилломы имеют высокую склонность к малигнизации, хотя она неодинакова у разных типов. ВОЗ признал ВПЧ 16 и 18 типа основными возбудителями рака шейки матки. Передача осуществляется половым путём.
Поскольку ВПЧ не культивируется в искусственных условиях, наиболее перспективным методом диагностики рака шейки матки является модификация ПЦР: гибридизация in situ, которая представляет собой сочетание молекулярной гибридизации и гистохимического анализа, что позволяет установить не только факт наличия вирусной ДНК, но и её локализацию в клетке.
Семейство Polyomaviridae .
К семейству относятся собственно Полиомавирусы, а также вакуолизирующий вирус обезьян SV-40, которые отличаются по антигенным свойствам. Они вызывают продуктивную инфекцию у природных хозяев, но при попадании в иные организмы вызывают развитие опухолей широкого гистологического спектра.
Один из вирусов данного семейства – вирус JC – был выделен из мозга больного, страдающего прогрессирующей лейкоэнцефалопатией. Это заболевание характеризуется обширной демиелинизацией белого вещества головного мозга у лиц с пониженным T-клеточным иммунитетом. Вирус способствует образованию опухолей у обезьян и хомяков.
Семейство Herpesviridae .
Наибольшей степенью онкогенности обладают следующие герпесвирусы:
- ГВЧ 4 (вирус Эпштейна-Барр);
- ГВЧ 6 (внезапная экзантема);
- ГВЧ 8 (саркома Капоши)
С ВЭБ связывают появление лимфомы Беркитта – опухоль нижней челюсти, встречающийся у юношей и подростков-мальчиков в Южной Африке. Основу лимфомы составляет B-лимфопролиферативный процесс, поскольку возникает недостаточность T-клеточного иммунитета. Кроме того, ВЭБ вызывает карциному носоглотки, которая в основном встречается у мужчин Китая. В клетках таких опухолей обнаруживают множественные копии интегрированного генома. В ядрах поражённых клетках выявляется ядерный антиген, а в крови в начале болезни появляются антитела к капсидному антигену, позже – к мембранному и ядерному антигену.
Дата добавления: 2019-09-13; просмотров: 145; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!