Дыхательная функция крови. Синтез гема и гемоглобина, регуляция этих процессов. Гемоглобинопатии.

⇐ ПредыдущаяСтр 20 из 25Следующая ⇒

Дыхательная функция — кровь переносит дыхательные газы — кислород (0₂) и углекислый газ (СО_?) — как в физически растворенном, так и химически связанном виде. Кислород доставляется от легких к потребляющим его клеткам органов и тканей, а углекислый газ — наоборот от клеток к легким.

Из различных хромопротеинов наибольшее значение имеет гемоглобин. Поступающий с пищей гемоглобин в желудочно-кишечном тракте распадается на составные части – глобин и гем. Глобин как белок, гидролизуется на аминокислоты. Гем окисляется в гематин и выводится с калом. Таким образом, гемоглобин пищи не участвует в интенсивном метаболизме эндогенного гемоглобина. Уровень метаболизма эндогенного гемоглобина определяется тем, что период жизни эритроцита равен 126 дней, т.е. ежечасно обновляется примерно 6*109 эритроцитов, а, следовательно, и гемоглобина.

Синтез гемоглобина. Как синтез, так и распад гемоглобина происходит в селезенке, печени, косном мозге.

Синтез гемоглобина происходит в кроветворных органах, причем гем и глобин синтезируются по отдельности. Затем гем и белковая часть гемоглобина соединяются вместе.

Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил-КоА идёт в матриксе митохондрий, где в ЦТК образуется один из субстратов этой реакции - сукцинил-КоА. Эту реакцию катализирует

фермент 5-аминолевулинатсинтаза:

Дельта-аминолевулинатсинтаза является ключевым ферментом биосинтеза гема. Коферментом дельта-аминолевулинатсинтазы является пиридоксаль-фосфат (производное витамина В₆). Фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи избытком гема.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. Происходит соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты в молекулу порфобилиногена. Порфобилиногенсинтаза тоже угнетается избытком гема.

В дальнейшем синтез гема проходит по следующей схеме:

В результате целого ряда последовательных реакций образуется протопорфирин IX. Фермент феррохелатаза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное железо, превращает его в гем. Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Синтезированный гем, соединяясь с α- и β-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гема синтез глобина в ретикулоцитах тормозится.

Болезни гемоглобинов (их насчитывают более 200) называют гемогло-бинозами. Принято делить их на гемоглобинопатии, в основе развития которых, лежит наследственное изменение структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина (часто их относят также к «молекулярным болезням»), и талассемии, обусловленные наследственным нарушением синтеза какой-либо нормальной цепи гемоглобина. Различают также железодефицитные анемии.

Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Гемоглобин S, как показали Л. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина: в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дезоксиформу и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте.

31.Обмен железа

Железо входит в состав гемсодержащих белков, а также металлофлавопротеинов, железосерных белков, трансферрина, ферритина.

1. Источником железа при биосинтезе белков, содержащих железо, являются пищевые продукты. Обычно всасывается не более 10% железа пищи. Железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезенки, может повторно использоваться для синтеза железосодержащих белков.

Кислая среда желудка и присутствие в пище аскорбиновой кислоты, восстанавливающей Fe 3+, способствуют освобождению железа из солей органических кислот пищи (рис. 13.3).

2. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин улавливает железо в клетках слизистой кишечника и превращается в ферритин, который остается

Железо поступает с пищей, транспортируется кровью в форме трансферрина, запасается в виде ферритина и используется для синтеза цитохромов, железосодержащих ферментов, гемоглобина и миоглобина.

• Организм теряет железо с мочой, калом, потом и при кровотечениях.

• Гемосидерин аккумулирует избыток железа

в энтероцитах. Это снижает поступление железа в кровь из клеток кишечника. Когда потребности в железе невелики, скорость синтеза апоферритина повышается. Слущивание клеток слизистой оболочки кишечника освобождает организм от излишков железа. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.

Фермент крови ферроксидаза (церулоплазмин) окисляет железо, оно связывается с гликопротеином крови трансферрином и транспортируется кровью (рис. 13.4).

3. Трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами и поступает в клетки. Количество рецепторов трансферрина зависит от содержания железа в клетках и регулируется на уровне транскрипции гена белкарецептора. При снижении содержания железа в клетках скорость синтеза рецепторов повышается, и наоборот.

полости кишечника Fe3+ высвобождается из белков и солей органических кислот пищи. Усвоение Fe3+ улучшает аскорбиновая кислота, восстанавливающая его до Fe+2. Поступление Fe2+ из слизистой оболочки кишечника в кровь сопровождается окислением железа медьсодержащим ферментом плазмы крови ферроксидазой. Избыток поступившего в клетки слизистой оболочки кишечника железа соединяется с белком апоферритином, который окисляет железо и превращается в ферритин. В крови Fe3+ транспортирует белок плазмы крови трансферрин. В тканях Fe2+ используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в составе ферритина.

4. Белок ферритин играет роль депо железа в клетках печени, селезенки, костного мозга. Избыток железа аккумулируется в печени и других тканях в составе гранул гемосидерина. Если количество железа в клетках превышает объем ферритинового депо, то оно откладывается в белковой части молекулы ферритина. Таким образом ферритин превращается в гемосидерин, который плохо растворим в воде и может содержать до 37% железа. Накопление гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки может привести к повреждению органа - гемохроматозу.

32.Метаболизм эритроцита: роль гликолиза и пентозофосфатного пути. Метгемоглобинемии

Эритроциты - высокоспециализированные клетки, которые переносят кислород от легких к тканям и диоксид углерода, образующийся при метаболизме из тканей к альвеолам легких. В результате дифференцировки эритроциты теряют ядро, рибосомы, митохондрии, эндоплазматический ретикулум. Эти клетки имеют только плазматическую мембрану и цитоплазму. Они не содержат ядра, поэтому неспособны к самовоспроизведению и репарации возникающих в них повреждений. Двояковогнутая форма эритроцитов имеет большую площадь поверхности по сравнению с клетками сферической формы такого же размера. Это облегчает газообмен между клеткой и внеклеточной средой.

Метаболизм

. Гликолиз обеспечивает энергией работу транспортных АТФаз, а также протекающие с затратой АТФ гексокиназную и фосфофруктокиназную реакции гликолиза. NADH, образующийся в ходе анаэробного гликолиза, является коферментом метгемоглобинредуктазы, катализирующей восстановление метгемоглобина в гемоглобин. Кроме того, в эритроцитах присутствует фермент бисфосфоглицератмутаза, превращающий промежуточный метаболит этого процесса 1,3-бисфосфоглицерат в 2,3-бисфосфоглицерат. Образующийся только в эритроцитах 2,3-бисфосфоглицерат служит важным аллостерическим регулятором связывания кислорода с гемоглобином. На окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы образуется NADPH, участвующий в восстановлении глутатиона. Последний используется в антиоксидантной защите эритроцитов (рис. 14.1).

33.Роль печени в поддержании гомеостаза, биосинтез веществ на экспорт (глюкоза, аминокислоты).

Она достигается благодаря наличию в печени инсулиннезависимых ГЛЮТ-2, специфических ферментов глюкокиназы и глюкозо-6ф-фосфотазы, реакций синтеза и распада гликогена, гликолиза, глюконеогенеза, ПФШ, синтеза ЖК и ТГ.

При избытке глюкозы в крови она переносится ГЛЮТ-2 в гепатоцит, где неограниченно фосфорилируется глюкокиназой в глюкозо-6ф. Далее избыток глюкозо-6ф идет на синтез гликогена, жирных кислот, ТГ, ХС. Потребление глюкозы стимулируется инсулином.

При дефиците глюкозы в крови в печени активируется гликогенолиз и глюконеогенез (из АК, лактата, глицерина), в которых образуется глюкозо-6ф. Под действием глюкозо-6ф-фосфотазы глюкозо-6ф превращается в глюкозу, которая выходит в кровь. Секреция глюкозы стимулируется глюкагоном, адреналином, глюкокортикоидами.

Печень удаляет из крови излишки фруктозы и галактозы.

Для метаболизма фруктозы в печени содержится специфические ферменты: фруктокиназа, альдолаза В и триозокиназа. Они обеспечивают включение фруктозы в реакции гликолиза и глюконеогенеза:

Фруктоза → фруктозо-1ф → ГА + ДАФ, ГА → ФГА, ДАФ → ФГА, ФГА → гликолиз, глюконеогенез.

Для метаболизма галактозы в печени содержится специфические ферменты: галактокиназа, галактозо-1ф-уридилтрансфераза, эпимераза. Они обеспечивают превращение галактозы в глюкозу-6ф: галактоза → галактоза-1ф → УДФ-галактоза → УДФ-глюкоза → глюкозо-1ф → глюкозо-6ф.

Печень синтезирует глюкуроновую кислоту.

Глюкуроновая кислота необходима для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин и др) и образование гетерополисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин и др.).

Печень синтезирует пентозофосфаты.

В ПФП печени синтезируются пентозофосфаты, необходимые для образования нуклеотидовпечень синтезирует гепарин.

Белковый обмен

Аминокислоты подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатина благодаря переносу метильной группы от аденозилметионина. В печени идет утилизация избыточного азота и включение его в состав мочевины.

34.Метаболическая функция печени. Особенности обмена углеводов в печени. Особенности обмена липидов, в печени. Особенности обмена аминокислот в печени.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация . Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени

Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов

Рис. 16.1. Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов.

Гормональная регуляция системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф-2,6-Р2) в печени при участии цАМФ-зависимых протеинкиназ

Рис. 16.2. Гормональная регуляция системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф-2,6-Р2) в печени при участии цАМФ-зависимых протеинкиназ.

является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р2). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р2 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р2 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р2 возрастает значение КМ для фруктозо-1,6-бисфосфата. Содержание Ф-2,6-Р2 в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р2 из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и Pi, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей. Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону (рис. 16.2).

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р2. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р2 снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение. Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента). Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р2 в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р2, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат. Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения КМ и Vмaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ

Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацетоновых (кетоновых) тел и т.д.

Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида. Путем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три-глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека 1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому для образования липопротеинов.

Как отмечалось, основным местом образования плазменных пре-β-липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и α-липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является печень.

Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, основной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образования триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100). Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек формируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Последние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).

Образование липопротеинов

Рис. 16.3. Образование липопротеинов

1 - ядро; 2 - шероховатый эндоплазматический ретикулум; 3 - гладкий эндоплазматический ре-тикулум, синтезированные в нем липиды и образовавшиеся н-ЛПОНП; 4 - аппарат Гольджи; 5 -секреторная везикула с частицей н-ЛПОНП; 6 -частица с н-ЛПОНП в пространстве Диссе; 7 -перенос апопротеинов С с ЛПВП на н-ЛПОНП; 8 - частица нативных ЛПОНП.

путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (пространства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц ЛПОНП составляет 40 мин.

У человека основная масса β-липопротеинов (липопротеины низкой плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала промежуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е. ЛПНП.

При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление жирных кислот, что может привести к повышенному образованию кетоновых тел.

Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе так называемого β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Однако существует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе β-окисле-ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р. и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями печень является исключением.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неорганические фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в достаточном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию. Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться донорами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ. Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина. Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез холестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым с пищей.

Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ

Печень играет центральную роль в обмене белков. Она выполняет следующие основные функции: синтез специфических белков плазмы; образование мочевины и мочевой кислоты; синтез холина и креатина; трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза и образования кетоновых тел. Все альбумины плазмы, 75–90% α-глобу-линов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь γ-гло-булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к которой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера). В основном γ-глобулины образуются в печени. Печень является единственным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.

При заболеваниях печени определение фракционного состава белков плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диагностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности. В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, развитию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени, протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.

Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим явлениям.

При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени (атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени количество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при норме 0,02–0,05 г/сут).

В организме образование мочевины в основном происходит в печени. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.

Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо-ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых продуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфорилируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется креатинин.

35.Пищеварительные функции печени: образование и секреция желчи.

ЖЕЛЧЬ

Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Относительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной (табл. 16.3).

Содержание основных компонентов желчи человека

Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Последняя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.

В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.

Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение. Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтрализация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для переваривания в кишечнике. Экскреция . Желчь – важный носитель экскрети-руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть. Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина. При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина. Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий сопровождается увеличением β-глюкуронидазной активности желчи, что приводит к расщеплению конъюгатов билирубина; освобождающийся билирубин служит субстратом для образования камней.

36.Химический состав мышц: белки мышц, миозин; экстрактивные вещества, креатин, карнозин.

Мышечные белки

А.Я. Данилевский впервые разделил экстрагируемые из мышц белки на 3 класса: растворимые в воде, экстрагируемые 8–12 % раствором хлорида аммония и белки, извлекаемые разбавленными растворами кислот и щелочей. В настоящее время белки мышечной ткани делят на три основные группы: саркоплазматические, миофибриллярные и белки стромы. На долю первых приходится около 35%, вторых – 45% и третьих – 20% от всего количества мышечного белка. Эти группы белков резко отличаются друг от друга по растворимости в воде и солевых средах с различной ионной силой.

Белки, входящие в состав саркоплазмы, относятся к протеинам, растворимым в солевых средах с низкой ионной силой. Принятое ранее подразделение саркоплазматических белков на миоген, глобулин X, миоальбумин и белки-пигменты в значительной мере утратило смысл, поскольку существование глобулина X и миогена как индивидуальных белков в настоящее время отрицается. Установлено, что глобулин X представляет собой смесь различных белковых веществ со свойствами глобулинов. Термин «миоген» также является собирательным понятием. В частности, в состав белков группы миогена входит ряд протеинов, наделенных ферментативной активностью: например, ферменты гликолиза. К числу саркоплазмати-ческих белков относятся также дыхательный пигмент миоглобин и разнообразные белки-ферменты, локализованные главным образом в митохондриях и катализирующие процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, а также многие стороны азотистого и липидного обмена. Недавно была открыта группа саркоплазматических белков – пар-вальбумины, которые способны связывать ионы Са2+. Их физиологическая роль остается еще неясной.

К группе миофибриллярных белков относятся миозин, актин и актомио-зин – белки, растворимые в солевых средах с высокой ионной силой, и так называемые регуляторные белки: тропомиозин, тропонин, α- и β-актинин, образующие в мышце с актомиозином единый комплекс. Перечисленные миофибриллярные белки тесно связаны с сократительной функцией мышцы.

Миозин составляет 50–55% от сухой массы миофибрилл. Представление о миозине как о главном белке миофибрилл сложилось в результате работ А.Я. Данилевского, О. Фюрта, Э. Вебера и ряда других исследователей. Однако всеобщее внимание к миозину было привлечено лишь после опубликования работ В.А. Энгельгардта и М.Н. Любимовой (1939– 1942). В этих работах впервые было показано, что миозин обладает АТФазной активностью, т.е. способностью катализировать расщепление АТФ на АДФ и Н3РО4. Химическая энергия АТФ, освобождающаяся в ходе данной ферментативной реакции, превращается в механическую энергию сокращающейся мышцы. Молекулярная масса миозина скелетных мышц около 500000 (для миозина кролика 470000). Молекула миозина (рис. 20.3) имеет сильно вытянутую форму, длину 150 нм. Она может быть расщеплена без разрыва ковалентных связей на субъединицы: две тяжелые полипептидные цепи с мол. массой 205000–210000 и несколько коротких легких цепей, мол. масса которых около 20000. Тяжелые цепи образуют длинную закрученную α-спираль («хвост» молекулы), конец каждой тяжелой цепи совместно с легкими цепями создает глобулу («головка» молекулы), способную соединяться с актином.

Небелковые азотистые экстрактивные вещества

В скелетных мышцах содержится ряд важных азотистых экстрактивных веществ: адениновые нуклеотиды (АТФ, АДФ и АМФ), нуклеотиды неаде-нинового ряда, креатинфосфат, креатин, креатинин, карнозин, ансерин, свободные аминокислоты и др. Концентрация адениновых нуклеотидов в скелетной мускулатуре кролика (в микромолях на 1 г сырой массы ткани) составляет: АТФ – 4,43, АДФ – 0,81, АМФ – 0,93. Количество нуклеотидов неаденинового ряда (ГТФ, УТФ, ЦТФ и др.) в мышечной ткани по сравнению с концентрацией адениновых нуклеотидов очень мало.

На долю креатина и креатинфосфата приходится до 60% небелкового азота мышц. Креатинфосфат и креатин относятся к тем азотистым экстрактивным веществам мышц, которые участвуют в химических процессах, связанных с мышечным сокращением.

Напомним, что синтез креатина в основном происходит в печени. Из печени с током крови он поступает в мышечную ткань, где, фосфори-лируясь, превращается в креатинфосфат. В синтезе креатина участвуют три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин (см. главу 1).

К азотистым веществам мышечной ткани принадлежат имидазолсо-держащие дипептиды карнозин и ансерин. Карнозин был открыт В.С. Гу-левичем в 1900 г.; метилированное производное карнозина ансерин был обнаружен в мышечной ткани несколько позже.

37. Особенности обмена скелетных мышц и миокарда.

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ

Сердечная мышца по содержанию ряда химических соединений занимает промежуточное положение между скелетной мускулатурой и гладкими мышцами. Так, общее содержание белкового азота в скелетных мышцах кролика составляет 30–31 мг/г, а в гладкой мускулатуре (миометрий) – до 20,3 мг/г. В сердечной мышце и особенно в гладких мышцах значительно меньше миофибриллярных белков, чем в скелетной мышце. Общее содержание миофибриллярных белков в гладкой мышечной ткани желудка примерно в 2 раза ниже, чем в скелетных мышцах. Концентрация белков стромы в гладких мышцах и миокарде выше, чем в скелетной мускулатуре. Известно, что миозин, тропомиозин и тропонин сердечной мышцы и гладкой мускулатуры заметно отличаются по своим физико-химическим свойствам от соответствующих белков скелетной мускулатуры. Отмечены определенные особенности и во фракциях саркоплазматических белков. Саркоплазма гладкой мускулатуры и миокарда в процентном отношении содержит больше миоальбумина, чем саркоплазма скелетной мускулатуры. Содержание АТФ в сердечной мышце на 1 г ткани (2,60 мкмоль) ниже, чем в скелетной (4,43 мкмоль), и выше, чем в гладкой мускулатуре (1,38 мкмоль). По содержанию гликогена сердечная мышца также занимает промежуточное положение между скелетной и гладкой мускулатурой. По данным С.Е. Северина (1965), как в сердечной, так и в гладкой мускулатуре обнаруживаются лишь следы ансерина и карнозина (не более 0,1 г на 1 кг сырой массы).

Имеется определенная зависимость между характером работы мышц и содержанием фосфоглицеридов. Миокард по сравнению с другими мышечными тканями богаче фосфоглицеридами, при окислении которых, по-видимому, вырабатывается значительная часть энергии, необходимой для его сокращения.

38. Энергетическое обеспечение мышечного сокращения

Источники энергии мышечной деятельности

Принято считать, что процессом, непосредственно связанным с работающим механизмом поперечно-полосатого мышечного волокна, является распад АТФ с образованием АДФ и неорганического фосфата. Возникает вопрос: каким образом мышечная клетка может обеспечить свой сократительный аппарат достаточным количеством энергии в форме АТФ, т.е. каким образом в процессе мышечной деятельности происходит непрерывный ресинтез этого соединения?

Прежде всего ресинтез АТФ обеспечивается трансфосфорилированием АДФ с креатинфосфатом. Данная реакция катализируется ферментом креатинкиназой:

Ресинтез АТФ обеспечивается трансфосфорилированием АДФ с креатинфосфатом (реакция катализируется ферментом креатинкиназой)

Креатинкиназный путь ресинтеза АТФ является чрезвычайно быстрым и максимально эффективным (за счет каждой молекулы креатинфосфата образуется молекула АТФ). Именно поэтому долгое время не удавалось установить уменьшение концентрации АТФ и соответственно повышение концентрации АДФ даже при достаточно продолжительном тетанусе. Применив специфический ингибитор креатинкиназы (1-фтор-2,4-динитро-фенол), а также с помощью агентов, препятствующих окислительному фосфорилированию АДФ в АТФ, Т. Кейн и соавт. (1962) смогли продемонстрировать прямой распад АТФ с одновременным приростом неорганического фосфата и АДФ при одиночном сокращении изолированной мышцы лягушки. Некоторое количество АТФ может ресинтезироваться в ходе аденилаткиназной (миокиназной) реакции:

Некоторое количество АТФ может ресинтезироваться в ходе аденилаткиназной (миокиназной) реакции

Запасы креатинфосфата в мышце невелики, а доступность энергии креатинфосфата имеет ценность для работающей мышцы только в том случае, если расход его постоянно возмещается синтезом АТФ в процессе метаболизма. Для любой ткани, в том числе мышечной, известны два фундаментальных биохимических процесса, в ходе которых регенерируются богатые энергией фосфорные соединения. Один из этих процессов – гликолиз, другой – окислительное фосфорилирование. Наиболее важным и эффективным из них является последний. При достаточном снабжении кислородом мышца, несмотря на анаэробный механизм сокращения, в конечном итоге работает за счет энергии, образующейся при окислении (в цикле Кребса) как продуктов распада углеводов, так и ряда других субстратов тканевого дыхания, в частности жирных кислот, а также ацетата и ацетоацетата.

Перенос энергии из митохондрий в цитоплазму клетки миокарда

Рис. 20.7. Перенос энергии из митохондрий в цитоплазму клетки миокарда (схема по В.А. Саксу и др.). Объяснение в тексте.

а - наружная мембрана; б - внутренняя мембрана; Кр - креатин; Крф - креатинфосфат; КК -креатинкиназа; Т - транслоказа.

В последнее время появились данные, доказывающие, что креатинфос-фат в мышечной ткани (в частности, в сердечной мышце) способен выполнять не только роль как бы депо легкомобилизуемых макроэргических фосфатных групп, но также роль транспортной формы макроэргических фосфатных связей, образующихся в процессе тканевого дыхания и связанного с ним окислительного фосфорилирования. Предложена схема переноса энергии из митохондрий в цитоплазму клетки миокарда (рис. 20.7). АТФ, синтезированный в матриксе митохондрий, переносится через внутреннюю мембрану с участием специфической АТФ–АДФ-транслоказы на активный центр митохондриального изофермента креатинкиназы, который расположен на внешней стороне внутренней мембраны; в межмембранном пространстве (в присутствии ионов Mg2+) при наличии в среде креатина образуется равновесный тройной фермент-субстратный комплекс креатин–креатинкиназа–АТФ–Mg2+, который затем распадается с образованием креатинфосфата и АДФ–Mg2+. Креатинфосфат диффундирует в цитоплазму, где используется в миофибриллярной креатинкиназной реакции для рефосфорилирования АДФ, образовавшегося при сокращении. Высказываются предположения, что не только в сердечной мышце, но и в скелетной мускулатуре имеется подобный путь транспорта энергии из митохондрий в миофибриллы.

При работе умеренной интенсивности мышца может покрывать свои энергетические затраты за счет аэробного метаболизма. Однако при больших нагрузках, когда возможность снабжения кислородом отстает от потребности в нем, мышца вынуждена использовать гликолитический путь снабжения энергией. При интенсивной мышечной работе скорость расщепления гликогена или глюкозы с образованием молочной кислоты увеличивается в сотни раз. Соответственно содержание молочной кислоты в мышечной ткани может повышаться до 1,0–1,2 г/кг и более. С током крови значительное количество молочной кислоты поступает в печень, где ресинтезируется в глюкозу и гликоген (глюконеогенез) за счет энергии окислительных процессов (см. главу 16). Перечисленные механизмы ресин-теза АТФ при мышечной деятельности включаются в строго определенной последовательности. Наиболее экстренным является креатинкиназный механизм, и лишь примерно через 20 с максимально интенсивной работы начинается усиление гликолиза, интенсивность которого достигает максимума через 40–80 с. При более длительной, а следовательно, и менее интенсивной работе все большее значение приобретает аэробный путь ресинтеза АТФ.

Содержание АТФ и креатинфосфата в сердечной мышце ниже, чем в скелетной мускулатуре, а расход АТФ велик. В связи с этим ресинтез АТФ в миокарде должен происходить намного интенсивнее, чем в скелетной мускулатуре. Для сердечной мышцы теплокровных животных и человека основным путем образования богатых энергией фосфорных соединений является путь окислительного фосфорилирования, связанный с поглощением кислорода. Регенерация АТФ в процессе анаэробного расщепления углеводов (гликолиз) в сердце человека практического значения не имеет. Именно поэтому сердечная мышца очень чувствительна к недостатку кислорода. Характерной особенностью обмена веществ в сердечной мышце по сравнению со скелетной является также то, что аэробное окисление веществ неуглеводной природы при работе сердечной мышцы имеет большее значение, чем при сокращении скелетной мышцы. Только 30–35% кислорода, поглощаемого сердцем в норме, расходуется на окисление углеводов и продуктов их превращения. Главным субстратом дыхания в сердечной мышце являются жирные кислоты. Окисление неуглеводных веществ обеспечивает около 65–70% потребности миокарда в энергии. Из свободных жирных кислот в сердечной мышце особенно легко подвергается окислению олеиновые кислоты.

Особенности энергетического обмена в сердечной мышце. Нарушение метаболизма сердечной мышцы при ишемии.

Нарушение метаболизма сердечной мышцы при ишемической болезни сердца. Для ишемизированного миокарда характерны сниженное окислительное фосфорилирование и повышенный анаэробный обмен. Раннее увеличение гликогенолиза и гликолиза за счет имеющегося в сердечной мышце гликогена и глюкозы, усиленно поглощаемой миокардом в начальной стадии ишемии, происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации катехоламинов и цАМФ, что в свою очередь стимулирует образование активной формы фосфорилазы – фосфорилазы а и активацию фосфофруктокиназы – ключевого фермента гликолиза. Однако даже максимально усиленный анаэробный метаболизм не способен длительно защищать уже поврежденный гипоксический миокард. Очень скоро запасы гликогена истощаются, гликолиз замедляется вследствие внутриклеточного ацидоза, который ингибирует фосфофруктокиназу.

Содержание АТФ и креатинфосфата в клетке резко снижается в результате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Одно из первых проявлений этого состояния – нарушение мембранной проницаемости. Нарушение целостности мембран способствует выходу из клетки ионов, в том числе ионов К+, а также ферментов. Дефицит энергетических ресурсов и нарушение ионного состава, существенные изменения различных мембранных «резервуаров», обеспечивающих контроль за уровнем внутриклеточного кальция, обусловливают торможение функциональной активности мышечных клеток и их постепенную гибель. В этот же период выявляются изменения состава белков миокарда (резкое снижение содержания миофибриллярных белков и накопление белков стромы). Нарушение обмена углеводов, белков и липидов (свободные жирные кислоты не окисляются, а преимущественно включаются в триглицериды) при инфаркте миокарда находит отражение в жировой инфильтрации сердечной мышцы.

Размер повреждения миокарда при возникновении ишемии, снижение активности ферментов в сердечной мышце и возрастание активности соответствующих ферментов в сыворотке крови (например, креатинкиназы) в значительной мере коррелируют друг с другом. Следует признать, что в диагностике инфаркта миокарда определение активности креатинкиназы, АсАТ и ЛДГ в сыворотке крови – наиболее чувствительные тесты. Повышение активности указанных ферментов, особенно креатинкиназы, является постоянным и наиболее высоким. Важно также исследование в сыворотке крови изоферментных спектров креатинкиназы (повышение активности изофермента MB) и ЛДГ (увеличение активности изоферментов ЛДГ1 и ЛДГ2). В последние годы четко показано, что определение в сыворотке крови миокардиально специфичных белков (миоглобин, тропонин Т и др.) – весьма чувствительный ранний тест повреждения миокарда.

40. Механизм мышечного сокращения, роль Са ²⁺

Механизм мышечного сокращения

Рассмотрим, к чему сводятся представления о механизме попеременного сокращения и расслабления мышц. В настоящее время принято считать, что биохимический цикл мышечного сокращения состоит из 5 стадий (рис. 20.8):

1) миозиновая «головка» может гидролизовать АТФ до АДФ и Н3РО4 (Pi), но не обеспечивает освобождения продуктов гидролиза. Поэтому данный процесс носит скорее стехиометрический, чем каталитический, характер (см. рис. 20.8, а);

2) содержащая АДФ и Н3РО4 миозиновая «головка» может свободно вращаться под большим углом и (при достижении нужного положения) связываться с F-актином, образуя с осью фибриллы угол около 90° (см. рис. 22.8, б);

3) это взаимодействие обеспечивает высвобождение АДФ и Н3РО4 из актин-миозинового комплекса. Актомиозиновая связь имеет наименьшую энергию при величине угла 45°, поэтому изменяется угол миозина с осью фибриллы с 90° на 45° (примерно) и происходит продвижение актина (на 10–15 нм) в направлении центра саркомера (см. рис. 20.8, в);

4) новая молекула АТФ связывается с комплексом миозин–F-актин (см. рис. 20.8, г);

Биохимический цикл мышечного сокращения

Рис. 20.8. Биохимический цикл мышечного сокращения. Объяснение в тексте.

5) комплекс миозин–АТФ обладает низким сродством к актину, и поэтому происходит отделение миозиновой (АТФ) «головки» от F-актина. Последняя стадия и есть собственно расслабление, которое отчетливо зависит от связыван3ия АТФ с актин-миозиновым комплексом (см. рис. 20.8, д). Затем цикл возобновляется.

Механизм мышечного сокращения

4) новая молекула АТФ связывается с комплексом миозин–F-актин (см. рис. 20.8, г);

Биохимический цикл мышечного сокращения

Рис. 20.8. Биохимический цикл мышечного сокращения. Объяснение в тексте.

5) комплекс миозин–АТФ обладает низким сродством к актину, и поэтому происходит отделение миозиновой (АТФ) «головки» от F-актина. Последняя стадия и есть собственно расслабление, которое отчетливо зависит от связывания АТФ с актин-миозиновым комплексом (см. рис. 20.8, д). Затем цикл возобновляется.

Регуляция сокращения и расслабления мышц. Сокращение любых мышц происходит по общему механизму, описанному ранее. Мышечные волокна разных органов могут обладать различными молекулярными механизмами регуляции сокращения и расслабления, однако всегда ключевая регулятор-ная роль принадлежит ионам Са2+. Установлено, что миофибриллы обладают способностью взаимодействовать с АТФ и сокращаться в его присутствии лишь при наличии в среде определенных концентраций ионов кальция . Наибольшая сократительная активность наблюдается при концентрации ионов Са2+ около 10–6–10–5 М. При понижении концентрации до 10–7 М или ниже мышечные волокна теряют способность к укорочению и развитию напряжения в присутствии АТФ.

По современным представлениям, в покоящейся мышце (в миофибрил-лах и межфибриллярном пространстве) концентрация ионов Са2+ поддерживается ниже пороговой величины в результате связывания их структурами (трубочками и пузырьками) саркоплазматической сети и так называемой Т-системой при участии особого Са2+-связывающего белка, получившего название кальсеквестрина, входящего в состав этих структур.

Связывание ионов Са2+ разветвленной сетью трубочек и цистерн сарко-плазматической сети не является простой адсорбцией. Это активный физиологический процесс, который осуществляется за счет энергии, освобождающейся при расщеплении АТФ Са2+-зависимой АТФазой саркоплазматической сети . При этом наблюдается весьма своеобразная картина: скорость выкачивания ионов Са2+ из межфибриллярного пространства стимулируется этими же ионами. В целом такой механизм получил название «кальциевая помпа» по аналогии с хорошо известным в физиологии натриевым насосом.

Возможность пребывания живой мышцы в расслабленном состоянии при наличии в ней достаточно высокой концентрации АТФ объясняется снижением в результате действия кальциевой помпы концентрации ионов Са2+ в среде, окружающей миофибриллы, ниже того предела, при котором еще возможны проявление АТФазной активности и сократимость акто-миозиновых структур волокна. Быстрое сокращение мышечного волокна при его раздражении от нерва (или электрическим током) является результатом внезапного изменения проницаемости мембран и как следствие выхода из цистерн и трубочек саркоплазматической сети и Т-системы некоторого количества ионов Са2+ в саркоплазму.

Как отмечалось, «чувствительность» актомиозиновой системы к ионам Са2+ (т.е. потеря актомиозином способности расщеплять АТФ и сокращаться в присутствии АТФ при снижении концентрации ионов Са2+ до 10–7 М) обусловлена присутствием в контрактильной системе (на нитях F-акти-на) белка тропонина, связанного с тропомиозином. В тропонин-тропомио-зиновом комплексе ионы Са2+ связываются именно с тропонином. В молекуле тропонина при этом происходят конформационные изменения, которые, по-видимому, приводят к сдвигу всего тропонин-тропомиози-нового стержня и деблокировке активных центров актина, способных взаимодействовать с миозином с образованием сократительного комплекса и активной Mg2+-АТФазы.

В продвижении актиновых нитей вдоль миозиновых, по данным Э. Хаксли, важную роль играют временно замыкающиеся между нитями поперечные мостики, которые являются «головками» миозиновых молекул. Итак, чем большее число мостиков прикреплено в данный момент к акти-новым нитям, тем больше сила мышечного сокращения.

Наконец, если возбуждение прекращается, содержание ионов Са2+ в саркоплазме снижается (кальциевая помпа), то циклы прикрепление–освобождение прекращаются, т.е. «головки» миозиновых нитей перестают прикрепляться к актиновым нитям. В присутствии АТФ мышца расслабляется и ее длина достигает исходной. Если прекращается поступление АТФ (аноксия, отравление дыхательными ядами или смерть), то мышца переходит в состояние окоченения. Почти все поперечные мостики толстых (миозиновых) нитей присоединены при этом к тонким актиновым нитям, следствием чего и является полная неподвижность мышцы.

41.Патологические изменения в мышцах. Креатинурия.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МЫШЦАХ ПРИ ПАТОЛОГИИ

Общими для большинства заболеваний мышц (прогрессирующие мышечные дистрофии, атрофия мышц в результате их денервации, тенотомия, полимиозит, некоторые авитаминозы и т.д.) являются резкое снижение в мышцах содержания миофибриллярных белков, возрастание концентрации белков стромы и некоторых саркоплазматических белков, в том числе миоальбумина. Наряду с изменениями фракционного состава мышечных белков при поражениях мышц наблюдается снижение уровня АТФ и креа-тинфосфата. Например, через 12 дней после денервации содержание АТФ в денервированной икроножной мышце кролика снижается более чем в 2 раза. Отмечаются также снижение АТФазной активности контрактиль-ных белков (миозина), уменьшение количества имидазолсодержащих ди-пептидов.

Схематическое изображение происхождения креатинурии при прогрессирующей мышечной дистрофии (по Д.Л. Фердману)

Рис. 20.9. Схематическое изображение происхождения креатинурии при прогрессирующей мышечной дистрофии (по Д.Л. Фердману).

При прогрессирующих мышечных дистрофиях и других заболеваниях, связанных с распадом мышечной ткани, часто отмечаются сдвиги в фос-фолипидном составе мышц: значительно снижается уровень фосфатидил-холина и фосфатидилэтаноламина, концентрация сфингомиелина и лизо-фосфатидилхолина повышается. До сих пор истинные механизмы изменения фосфолипидного состава мышечной ткани при патологии не выяснены, неизвестна также роль этих сдвигов в патогенезе мышечных дистрофий.

Для многих форм патологии мышечной ткани характерны нарушение метаболизма креатина и его усиленное выделение с мочой (креатинурия). Несмотря на многочисленные исследования и обилие фактического материала, вопрос о причинах креатинурии при заболеваниях мышц не может считаться окончательно решенным.

Принято считать, что креатинурия у больных миопатией является результатом нарушения в скелетной мускулатуре процессов фиксации (удержания) креатина и его фосфорилирования. Если нарушен процесс синтеза креатинфосфата, то не образуется и креатинина; содержание последнего в моче резко снижается. В результате креатинурии и нарушения синтеза креатинина резко повышается креатиновый показатель (креа-тин/креатинин) мочи. Данный механизм представлен на рис. 20.9.

При патологии мышечной ткани можно наблюдать определенную закономерность в изменении активности ферментов в мышцах: уменьшается активность ферментов, локализованных в саркоплазме; незначительно изменяется активность ферментов, связанных с митохондриями; заметно возрастает активность лизосомальных ферментов. Наконец, показано, что при многих заболеваниях мышечной системы наступают сдвиги в системе цАМФ: снижается содержание цАМФ в мышечной ткани, повышается активность фосфодиэстеразы и нарушается способность аденилатциклазы активироваться под влиянием адреналина и фторида натрия.

Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 774; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 15 16 17 18 192021 22 23 24 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!