Какое патогенетическое значение имеют изменения в серотонинергической системе у больных с депрессией?

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 28Следующая ⇒

С одной стороны, изменения в серотонинергической системе могут иметь патогенетическое значение для развития депрессии, с другой -представлять собой вторичные проявления, "побочный продукт" основного патогенетического процесса. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что второй вариант более вероятен.

Результаты двух исследований указывают, что снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией следует рассматривать скорее как признак депрессивного расстройства, чем как количественный показатель, характеризующий определенную стадию заболевания (ремиссия, рецидив) (van Praag," 1977;

Traskman et al, 1981; Asberg et al, 1987). В период ремиссии концентрация 5-ГИУК в СМЖ несколько увеличивается, оставаясь, тем не менее, ниже нормальных значений. С точки зрения психопатологии, депрессия - это рекуррентное заболевание, и даже в период ремиссии у большинства больных можно выявить субдепрессивные симптомы и признаки (van Praag and de Haan, 1979). Полагают, что биологические и психопатологические проявления депрессии тесно взаимосвязаны. Так, известно, что на фоне длительного приема Ь-5гидроксит-риптофана (L-5-ГТФ) и ингибитора декарбокси-лазы концентрация серотонина в головном мозге увеличивается. При этом у больных, особенно с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ, уменьшается риск рецидива депрессии и зна-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag

чительно улучшается субдепрессивная симптоматика (van Praag, de Haan, 1980).

Ранее я выдвинул гипотезу о том, что нарушения обмена серотонина представляют собой биологическую основу депрессии и являются важной интегральной частью патогенеза этого психического расстройства. Именно нарушения в серотонинергической системе определяют более частые обострения у лиц, страдающих так называемыми "депрессиями, связанными с серотонином".

Относится ли депрессия к аффективным расстройствам?

"Депрессия, связанная с серотонияом," не является первичным аффективным расстройством

В заключение, я бы хотел подчеркнуть, что при аффективных расстройствах решающее значение имеют нарушения настроения. Другими словами, крайне важно знать, первичны ли нарушения настроения у больных с депрессией, или они являются следствием дисфункции других психологических систем? Можно предполагать, что некоторые формы депрессии характеризуются первоначальным нарушением способности управлять тревогой и агрессивностью, что влечет за собой расстройства настроения. Эта гипотеза основана на следующих данных.

Как отмечалось выше, риск обострения депрессии, по-видимому, тесно связан с нарушениями в серотонинергической системе, кото- .«• рые выступают как интегральная часть патоге-^ неза депрессии. Однако нарушения обмена серотонина не коррелируют с отдельными депрессивными синдромами, отдельными аффективными расстройствами или нарушениями настроения при депрессии. Снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией статистически достоверно коррелирует только с проявлениями тревожности и агрессивности. Такую депрессию, где первичным является ограничение способности управлять тревогой и агрессией, мы называем "тревожно-агрессивной депрессией, связанной с серотонином".

Мы вновь вводим это понятие (см. выше), хотя и в несколько модифицированной форме. Оно не связано с каким-то определенным депрессивным синдромом или состоянием, но при этом позволяет описывать отдельные психопатологические компоненты, играющие важную роль в развитии аффективного расстройства.

Некоторые формы депрессии являются тревожно-агрессивными расстройствами

Можно привести дополнительные доказательства того, что некоторые формы депрессии на самом деле являются тревожно-агрессивными расстройствами. Так, у некоторых больных очередной депрессивный эпизод начинается с тревоги и повышенной агрессивности, подавленное настроение появляется несколько позже (Fava et al, 1990; van Praag, 1992). Подобно этому, в клинической практике лечение больных с депрессией часто начинают с назначения трициклических антидепрессантов, эф

фективных при проявлениях тревожности и агрессивности, а препараты, улучшающие настроение, применяют уже в дальнейшем (Katz et al, 1991). В настоящее время не ясно, совпадают ли эти две подгруппы больных, и попадает ли их состояние под категорию "депрессий, связанных с серотонином". Однако следует отметить, что тревога и агрессивность тесно коррелируют между собой, независимо от нозологической формы психического расстройства (Apter et al, 1990).

Нарушение способности управлять тревогой и агрессивностью действительно можно рассматривать как основное психопатологическое проявление "депрессии, связанной с серотонином". В этом случае препараты, влияющие на активность серононинергической системы, и тем самым уменьшающие проявления тревожности и/или агрессивности, будут оказывать у больных с депрессией дополнительный терапевтический эффект (в первую очередь, при "депрессии, связанной с серотонином"). Некоторые предварительные результаты полностью подтверждают это предположение.

Препараты, относящиеся к группе азапиронов (например, буспирон), являются частичными агонистами 5-ГТ^-рецепторов. Эти же лекарственные средства эффективны при симптомах тревожности у больных с генерализованным тревожным расстройством (неврозом тревоги) и паническим расстройством (Robinson et al, 1989). Кроме того, согласно моей гипотезе, такие препараты должны обладать двойным эффектом. Действительно, Robinson с коллегами (1989) показали, что препараты группы азапиронов проявляют свойства антидепрессантов. Другое соединение - 8-OH-DPAT, мощный аго-нист 5-ГТдд-рецепторов, - подавляет беспомощное поведение животных при создании экспериментальной модели депрессии (Gonzalez-Heydrich, Peroutka, 1990). Ингибиторы обратного захвата серотонина, которые повышают концентрацию этого медиатора в головном мозге, эффективны не только при депрессии, но и при некоторых тревожных состояниях, например, при паническом или обсессивно-компульсивном расстройствах (Den Boer et al, 1987; Den Boer and Westenberg, 1988; Evans et al, 1986; Schneier et al, 1990; Sheehan et al, 1988). Насколько эффективны эти препараты при лечении больных с генерализованным тревожным расстройством, пока неясно.

Кроме того, мало изучено, насколько эффективны могут быть препараты, влияющие на обмен серотонина при повышенной агрессивности. Согласно предварительным данным, при различных проявлениях агрессивного поведения оказываются эффективными селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (Соссаго et al, 1990; Cornelius et al, 1991;

Markowitz, 1992). Показано, что на фоне приема предшественника серотонина L-триптофа-на у больных шизофренией наблюдается ослабление агрессивности (Morand et al, 1983;

Volavka et al, 1990). Известно, что при повышенной агрессивности часто используют препараты лития. Между тем, литий способен усиливать серотонинергическую передачу (Wickhman and Reed, 1987). Кроме того, как препараты лития, так и триптофан проявляют

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

свойства антидепрессантов (van Praag, Lemus, 1986; Goodwill and Jamison, 1990). Наконец, созданы препараты, которые избирательно ослабляют проявления агрессивности у животных. Препараты этой группы, например элто-празин, являются селективными агонистами постсинаптических 5-ГТдд- и 5-ГТ^-рецепторов (Olivier et al, 1990). В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности этих средств у людей. Если такие препараты способны ослаблять агрессивность, то, вероятно, они будут оказывать и антидепрессивное действие у больных с "депрессией, связанной с серотонином".

Гипотеза о том, что "депрессия, связанная с серотонином" является, по сути, не аффективным расстройством, а нарушением способности управлять чувством тревоги и агрессивностью, в настоящее время приобрела вполне конкретные очертания и может быть использована при создании новых антидепрессантов.

^\! Обсуждение

1. Депрессия - это синдром, совокупность множества психопатологических проявлений, среди которых основными считаются нарушения настроения. Такой подход к депрессии, несомненно, нуждается в пересмотре. Так, при некоторых формах депрессии (возможно, обусловленных дисфункцией серотонинергической системы) на первый план выступают нарушения способности управлять тревогой и агрессивностью, а изменения настроения носят вторичный характер. Ниже приводятся данные, подтверждающие эту гипотезу.

• Психопатологические особенности. У многих больных первыми проявлениями депрессивного эпизода являются враждебность и тревожность, а не подавленное настроение. В клинической практике лечение больных с депрессией часто начинают с трициклических антидепрессантов, и только через некоторое время назначают препараты, улучшающие настроение. Тревожность при депрессии тесно коррелирует с проявлениями внутренней и внешней агрессивности.

• Биологические особенности. У многих больных с депрессией снижена активность серото-нинергических систем. Нормализация функций этих систем позволяет уменьшить риск рецидивов депрессии. Следовательно, нарушения обмена серотонина - это важный этап в патогенезе депрессии. Снижение концентрации 5-ГИ-УК в СМЖ больных с депрессией коррелирует с повышенной тревожностью и агрессивностью. По-видимому, основным психопатологическим элементом этой формы депрессии является нарушение способности управлять чувством тревоги и агрессивностью.

• Психофармакологические данные. При лечении больных с некоторыми формами тревожных расстройств эффективны препараты, оказывающие специфическое действие на серото-гинергические системы организма. В то же время, эти соединения могут не обладать антидепрессивными свойствами (или быть неэффективными при определенных формах депрессии). Аналогичные данные получены и при изучении лекарственных средств, ослабляющих агрессивность. Таким образом, ослабление

тревожности и агрессивности может способствовать улучшению клинической картины во время депрессивного эпизода.

2. Истинная причина нарушений в серотонинергической системе при депрессии остается невыясненной. Неизвестно также, какие препараты, избирательно действующие на обмен серотонина, способны нормализовать активность этой системы. В таких исследованиях определенную пользу могут принести методы компьютерной томографии, медикаментозные методы лечения с использованием агонистов и антагонистов серотонина, специфичных к разным типам 5-ГТ-рецепторов. В настоящее время такие препараты разработаны, но их использование при проведении экспериментальных исследований на людях сопряжено с непреодолимыми трудностями.

3. Я предполагаю, что некоторые формы депрессии следует относить не к аффективному, а к тревожно-агрессивному расстройству. Эта гипотеза способна привлечь внимание не только обитателей интеллектуальной башни из слоновой кости, проводящих время в уединенных размышлениях о природе вещей. Здесь, на мой взгляд, уместна аналогия с воспалением легких. Самый неприятный и раздражающий симптом при пневмонии - это длительный кашель. В этом случае кашель вторичен и про-тивокашлевые средства никак не влияют на течение пневмонии. Если при некоторых формах депрессии подавленное настроение представляет собой такое же вторичное проявление заболевания, то проводимое лечение будет носить исключительно симптоматический характер. Я вовсе не хочу сказать, что подавленное настроение - это всего лишь "депрессивный кашель". Но я настаиваю на необходимости изучения "взвешенного вклада" каждого из психопатологических компонентов в общий депрессивный синдром. Такой подход позволит нам лучше понять природу депрессии и, несомненно, облегчит поиск новых антидепрессантов. Исследования в этой области стали возможны с появлением препаратов, способных специфически воздействовать как на отдельные патогенетические механизмы, так и на отдельные психопатологические симптомы депрессии.

Заключение

Нарушение обмена серотонина (уменьшение концентрации 5-ГИУК в СМЖ), в целом, неспецифично для какого-то определенного синдрома или нозологической формы депрессии. Скорее оно связано с такими психическими компонентами депрессии, как повышенная тревожность и агрессивность. Возможно, что нарушения в серотонинергической передаче играют главную роль в развитии определенной формы депрессии. При такой депрессии, называемой "депрессией, связанной с серотонином", основными психопатологическими нарушениями будут повышенная тревожность и агрессивность, а подавленное настроение - вторичным проявлением.

Основываясь на этой гипотезе, можно предположить, что препараты с анксиолитическим действием и/или лекарственные средства, ослабля-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ющие агрессивность, будут также обладать свойствами антидепрессантов (по крайней мере, при "депрессии, связанной с серотонином").

Изучение "взвешенного вклада" каждого из психопатологических компонентов в общий депрессивный синдром позволит нам лучше понять природу депрессии и, несомненно, облегчит поиск новых антидепрессантов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, Sevy S, Korn M, Brown SL. Interrelationships among anxiety, agression, impulsivity, and mood: a serotonergically linked cluster. Psychiatry Res. 1990; 32: 191-199.

2. Arango V, Emsberger P, Marzuk PM, et al. Autoradiographic demonstration of increased serotonin 5-НТд and beta-adrenergic receptor binding sites in the brain of suicide victims. Arch Gen Psychiatry. 1990; 47: 1038-1047.

3. Arora RC, Meltzer HY. Increased serotonin (5-НТд) receptor binding as measured by H-lysergic acid diethylamide ('H-LSD) in the blood platelets of depressed patients. Life Sci. 1989; 44: 735-734.

4. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid; a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:

1193-1197.

5. Asberg M, Nordstrom P, Traskamn-Bendz L. Biological factors in

suicide. In: Roy A, ed. Suicide. Baltimore; Williams and Wilkins;

1986.

6. Asberg M, Schalling D, Traskamn-Bendz L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In:

Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press; 1987.

7. Brown SL, van Praag HM. The Role of Serotonin in Psychiatric Disorders. New York: Brunner Mazel; 1991.

8. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR. Serotonin function in anxiety. II. Effects of the serotonin agonist MCPP in panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacol. 1987; 92: 14-24.

9. Coccaro EF. Central serotonin and impulsive aggression. Br J Psychiatry. 1989; 155 (8); 52-62.

10. Coccaro EF, Astill JL, Herbert JL, Schut AG. Fluoxetine treatment of impulsive aggression in DSM-III-R personality disorder patients. J Clln Psychopharmacol. 1990; 10: 373-375.

11. Cornelius JR, Solott PH, Perel JM, Ulrich RF. A preliminary trial of fluoxetine in refractory borderline patients. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11: 116-120.

12. Den Boer JA, Westenberg HG, Kamerbeek WD, Verhoeven WM, Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double-blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol. 1987; 2: 21-32.

13. Den Boer JA, Westenberg HG. Effect of a serotonin and nora-drenaline uptake inhibitor in panic disorder; a double-blind comparative study with fluvoxamine and maprotiline. Int Clin Psychopharmacol. 1988; 3: 59-74.

14. Evans L, Kenardy J, Schneider P, Hoey H. Effect of a selective serotonin uptake inhibitor in agoraphobia with panic attacks. A double-blind comparison of zimeldine, imipramine and placebo. Acta Psychiatr Scand. 1986; 73: 49-53.

15. Fava GA, Grandi S, Canestrari R, Molnar G. Prodromal symptoms

in primary major depressive disorder. J Affect Disord. 1990; 19; 149-

152.

16. Gonzalez-Heydrich J, Peroutka SJ. Serotonin receptor and reup-

take sites: pharmacological significance. J Clin Psychiatry. 1990; 61

(4); 5-12.

17. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness. New York:

Oxford University Press; 1990.

18. Kahn RS, Westenberg HJM. 5-Hydroxytryptophan in the treatment of anxiety disorders. J Affect Disord. 1985; 8: 197-200.

19. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Behavioral indications for serotonin receptor hypertensitivity in panic disorder. Psychiatry Res. 1988a; 25: 101-104.

20. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Neuroendocine evidence for 5-HT receptor hypersensitivity in patients with panic disorder. Psychopharmacol. 1988b; 96: 360-364.

21. Kahn RS, Kalus 0, Wetzler S, Cahn W, Asnis GM, van Praag HM. Effects of serotonin antagonists on m-chlorophenylpiperazine mediated responses in normal subjects. Psychiatry Res. 1990; 33: 189-198.

22. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Papolos D, van Praag HM. Serotonin receptor sensitivity in major depression. Biol Psychiatry. 1990a; 28: 358-362.

23. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Suckow RF, van Praag HM (1990b). The effects of m-chlorophenylpiperazine in normal subjects: a dose response study. Psychopharmacol. 1990b; 100: 339-344.

24. Kalus 0, Wetzler S, Kahn RS, Asnis GM, van Praag HM. A dose-response-study of intravenous m-chlorophenylpiperazine in normal subjects. Psychopharmacol. 1992; 106: 388-390.

25. Katz MM, Koslow SH, Maas JW, et al. Identifying the specific clinical actions of amitriptyline: interrelationships of behaviour, affect and plasma levels in depression. Psychol Med. 1991; 21: 599-611.

26. Mann JJ, Arango V, Marzuk PM, Theccanat S, Reis DJ. Evidence for the 5-HT hypothesis of suicide. A review of post-mortem studies. Br J Psychiatry. 1989; 155: 7-14.

27. Markowitz PI. Effect of fluoxetine on self-injurious behavior in the developmentally disabled: a preliminary study. J Clin Psychopharmacol. 1992; 12: 27-31.

28. Morand С, Young JN, Ervin FR. Clinical response of aggressive schizophrenics to oral tryptophan. Biol Psychiatry. 1983; 18: 576-578.

29. Mueller EA, Murphy DL, Sunderland T. Further studies of the putative serotonin agonist m-chlorophenylpiperazine. Evidence for a serotonin receptor mediated mechanism of action in humans. Psychopharmacol. 1988; 89: 388-391.

30. Ninan PT, van Kammen DP, Scheinin M, Linnoila M, Bunney WE, Goodwin FK. CSF 5-hydroxyindoleacetic acid levels in suicidal schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1984; 141: 566-569.

31. Nystrom С, Hallstrom T. Double-blind comparison between a serotonin and a noradrenaline reuptake blocker in the treatment of depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand. 1985; 72: 6-15.

32. Olivier В, Mos J, Hartog J, Rasmussen D. Serenics. Drug News Perspect. 1990; 3: 261-271.

33. Pandy GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry. 1990; 28: 215-222.

34. Robinson DS, Alms DR, Shrotriya RC, Messina M, Wickramarapne P. Serotonergic anxiolytics and treatment of depression. Psychopathology. 1989; 22 (2): 27-36.

35. Rodgers RJ, Cooper JY. 6-HT^ Agonists, 5-HT, Antagonists and Benzodiazepines. London: Wiley; 1991.

36. Roy A, DeJong J, Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites and suicidal behavior in depressed patients. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 609-612.

37. Schneier FR, Uebowitz MR, Davies SO, et al. Fluoxetine in panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 1990; 10: 119-121.

38. Sheehan DV, Zak JP, Miller Jr JA, Fanous BS. Panic disorder: The potential role of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1988; 49: 30-36.

39. Stockmeyer CA, Meltzer HY. Beta adrenergic receptor binding in frontal cortex of suicide victims. Biol Psychiatry. 1989; 29: 183-191.

40. Traskman L, Asberg M, Bertilsson L, Sjostrand L. Monoamine metabolites in CSF and suicidal behavior. Arch Gen Psychiatry. 1981;

38: 633-636. ,^41. Valzelli L. Psychobiology of Aggression and Violence. New York;

^/t Raven Press. 1981.

42. van Praag HM. Significance of biochemical parameters in the diagnosis, treatment and prevention of depressive disorders. Biol Psychiatry. 1977; 12: 101-131. fc "^

43. van Praag HM. CSF 5-HIAA and suicide in non-depressed schizophrenics. 1983a; 2: 977-978.

44. van Praag HM. In search of the mode of action of antidepressants:

5-HT/tyrosine mixtures in depressions. Neurtpharmacology. 1983b; 22:

433-440.

45. van Praag HM. Serotonergic mechanisms and suicidal behavior. Psychiatr Psychobiol. 1988; 3: 335-346.

46. van Praag HM. Serotonergic disfunction and aggression control. Psychol Med. 1991; 21: 15-19.

47. van Praag HM. Make Believes in Psychiatry or the Perils of Progress. New York: Brunner Mazel; 1992.

48. van Praag HM, Korf J. Endogenous depressions with and without disturbances in the 5-hydroxytryptamine metabolism: a biochemical classification? Psychopharmacology. 197.1; 19: 148-152.

49. van Praag HM, de Haan S. Central serotonin metabolism and frequency of depression. Psychiatry Res. 1979; 1: 219-224.

50. van Praag HM, de Haan S. Depression vulnerability and 5-hydrox-ytryptophan prophylaxis. Psychiatry Res. 1980; 3: 75-83.

51. van Praag HM, Lemus C. Monoamine precursors in the treatment of psychiatric disorders. In: Wurtman RJ, Wurtman JJ, eds. Nutrition and the Brain. New York: Raven Press. 1986; 7: 89-138.

52. van Praag HM, Uleman AM, Spitz JC. The vital syndrome interview. A structured standard interview for the recognition and registration of the vital depression symptom complex. Psychiatr Neural Neurochir. 1965; 68: 329-346.

53. van Praag HM, Korf J, Puite J. 5-Hydroxyindoleacetic acid levels in the cerebrospinal fluid of depressive patients treated with probenecid. Nature. 1970; 225: 1259-1260.

54. van Praag HM, Korf J, Lakke JPWF, Schut T. Dopamine metabolism in depression, psychoses and Parkinson's disease: the problem of the specificity of biological variables in behaviour disorders. Psychol Med. 1975; 5: 138-146.

55. van Praag HM, Kahn RS, Asnis, et al. Denosologization of biological psychiatry or the specificity of 5-HT disturbances in psychiatric disorders. J Affect Disord. 1987; 13: 1-8.

56. van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS, et al. Monoamines and abnormal behavior. A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry. 1990;

157: 723-734.

57. Volavka J, Crowner M, Brizer D, Convit A, van Praag HM, Suckow RF. Tryptophan treatment of aggressive psychiatric inpatients. Biol Psychiatry. 1990; 28: 728-732.

58. Wickham EA, Reed JV. Lithium for the control of aggressive and self-multilating behavior. Int Clin Psychopharmacol . 1987; 2: 181-190.

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — H . M . van Praag

Dan J. Stein, MB, (Ie ft) Eric Hollander, MD,

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств

Donald F. Klein, MD,

Department of Psychiatry

College of Physicians and Surgeons,

Columbia University,

and the New York State Psychiatric Institute,

722 West 168 Street,

New York, NY 10032,

этой статье будут представлены современные данные о наиболее характерных биологических маркерах эффективных и тревожных расстройств. Аффективные и тревожные расстройства - это две большие группы психических заболеваний, каждая из которых включает несколько самостоятельных нозологических единиц. Мы ограничимся обсуждением большой депрессии (в МКБ-10 - тяжелый депрессивный эпизод), панического расстройства, социофобии и невроза навязчивых состояний (в МКБ-10 и DSM-IV - обсессивно-ком-пульсивного расстройства). Использующиеся в настоящее время методы физикальных и лабораторных исследований позволяют выявить, какие биологические изменения характерны для этих психических расстройств (биологические маркеры). Важную роль при этом играет оценка физиологических параметров активности вегетативной нервной системы, исследования активности нейроэндокринных систем в динамике, измерения концентрации и активности различных медиаторов центральной и периферической нервной системы, поведенческие и нейроэндокринные реакции при проведении фармакологических проб, методы компьютерной томографии головного мозга, генетические исследования и пр. В этой статье основное внимание мы уделим результатам последних нейробиологических исследований аффективных и тревожных расстройств.

Большая депрессия

В. Кеннон (W. В. Cannon, 1871-1945, амер. физиолог) впервые показал, что гормоны коры надпочечников участвуют в развитии приспо-собительных реакций организма на стресс. Вскоре после этого начались интенсивные исследования особенностей функционирования

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) у больных с психическими расстройствами. Показано, что в отличие от здоровых лиц, в моче и плазме крови больных с депрессией повышено содержание 17-оксикор-тикостероидов. Кроме того, измерения уровня кортизола в крови больных во врАжя и после депрессивного эпизода свидетельствуют о связи этого расстройства с нарушениями синтеза глюкокортикоидных гормонов.¹ Впоследствии для оценки активности ГГНС у больных с депрессией стали использовать дексаметазоно-вый тест (ДТ).

Однако этот метод имеет определенные недостатки и ограничения. Так, патологический ДТ может наблюдаться не только при психических расстройствах, но и при различных соматических и неврологических заболеваниях. Тем не менее, патологический ДТ остается в настоящее время одним из наиболее хорошо изученных биологических маркеров депрессии.

При большой депрессии чувствительность ДТ ниже (около 45%), чем при психотической форме депрессии (65%). Этот метод позволяет с высокой вероятностью отличить больных с депрессией от здоровых лиц (90%), но его специфичность при дифференциальной диагностике большой депрессии с другими психическими расстройствами не превышает 75%. Кроме того, ДТ оказывается мало информативен для прогноза эффективности проводимого лечения.²

Проведен ряд исследований по оценке активности других нейроэндокринных систем у больных с депрессией. Так, содержание тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови больных с депрессией находится в пределах нормы, но у них нередко наблюдают увеличе-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств - D . J . Stein et al .

ние концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и появление антитиреоидных антител. Примерно у 25% больных с большой депрессией снижена секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина. Однако патологический тиро-либериновый тест также нельзя считать специфичным для депрессии.³

Ранее было показано, что прием резерпина, который уменьшает содержание норадренали-на в ЦНС и периферических нервных окончаниях, может вызвать депрессивный приступ. С другой стороны, при лечении больных с депрессией эффективны ингибиторы моноамино-ксидазы (МАО), препятствующие разрушению моноаминов и тем самым увеличивающие их содержание в ЦНС. Как следствие, была выдвинута гипотеза, объясняющая развитие депрессии низкой концентрацией одного или нескольких моноаминов - норадреналина или се-ротонина в синаптической щели.

Известно, что у больных с депрессией снижено содержание в моче метаболита норадреналина -З-метокси-4-гидроксифенилглицерина (МГФГ), при этом на фоне Проводимого лечения его концентрация увеличивается до нормальных значений. Более того, по данным одного исследования, низкий уровень МГФГ позволяет заранее предсказать эффективность лечения трици-клическими антидепрессантами, способными тормозить обратный захват норадреналина.⁴Результаты других исследований указывают, что у больных с депрессией снижена секреция соматотропного гормона (СТГ) в ответ на введение о^-адреностимулятора клонидина. Так как у больных с депрессией сохранен нормальный? ответ на агонисты дофамина (например, на апо- * морфин, который усиливает секрецию СТГ), можно предположить, что для этого психического расстройства характерно снижение чувствительности (Хз-адренорецепторов.⁵

У некоторых категорий больных с депрессией снижено содержание метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости. Например, снижение уровня 5-ГИУК в СМЖ выявлено у больных, пытавшихся покончить с собой.⁶

Результаты, полученные при исследованиях обратного захвата серотонина или при оценке связывания ^-имипрамина тромбоцитами (характеристика мест обратного захвата), также свидетельствуют о нарушениях серотонинерги-ческой передачи у больных с депрессией.¹ При исследованиях роли серотонинергической системы в развитии депрессии нередко используют различные нагрузочные пробы. Так, у больных с депрессией снижена секреция СТГ и пролактина в ответ на введение соответственно 5-гидрокситриптофана (предшественника серотонина) и фенфлурамина (стимулятора выброса и ингибитора обратного захвата серотонина).⁷

В то же время, результаты большинства исследований указывают на то, что развитие депрессии нельзя объяснить только низким содержанием серотонина или норадреналина. В дальнейшем мы представим данные о том, что нарушения серотонинергической или норадре-нергической передачи характерны не только для большой депрессии, но и для ряда других психических расстройств. Несомненно, что у

больных с депрессией нарушена функциональная активность ряда медиаторных систем. Однако нельзя исключить, что наибольшее значение при депрессии имеет не само увеличение или снижение активности этих систем, а неспособность координировать и регулировать их работу.⁸'⁹ Необходимы дополнительные исследования, которые позволят выяснить причины нарушения функциональной активности моно-аминергических систем, а также определить, какие из этих нарушений специфичны для большой депрессии.

Существуют и другие, не биохимические маркеры депрессии. Так, одним из первых описанных симптомов депрессии были нарушения сна. При ЭЭГ исследовании во сне у больных с депрессией можно выявить нарушение продолжительности отдельных фаз сна: укорочение фазы медленного сна, повышение удельного веса быстрого сна, короткий латентный период быстрого сна. С другой стороны, эти нарушения могут быть следствием перевозбуждения и нередко наблюдаются при других психических расстройствах.¹

Нельзя ли объединить все эти разнородные биологические маркеры депрессии? Проведено много исследований, в которых авторы пытались выяснить, как различные маркеры связаны между собой. Например, Gold с коллегами предположили, что у больных с депрессией система кортикотропин-релизинг-фактора (кор-тиколиберина) и норадренергическая система голубоватого места продолговатого мозга усиливают активность друг друга. Эти системы играют решающую роль в развитии приспосо-бительных реакций организма на стресс, причем некоторые из этих реакций напоминают хронические симптомы большой депрессии. Более того, результаты ряда исследований показали вовлеченность этих структур в развитие данного психического расстройства. С другой стороны, остается неясным, специфичны ли нарушения в этих системах и структурах для депрессии.

Schatzberg с коллегами предложили другую гипотезу развития депрессии, объединяющую нейроэндокринные и медиаторные системы.¹¹По их мнению, психотические проявления у больных с депрессией обусловлены увеличением содержания дофамина в структурах головного мозга под действием глюкокортикоидных гормонов. Подтверждением этого могут служить данные, полученные при исследованиях роли глюкокортикоидов в развитии депрессии и их влиянии на активность дофаминергиче-ских систем.

Будущие исследования должны выяснить, насколько специфичны эти механизмы действия именно для психотической формы депрессии.

Паническое расстройство

Многие из перечисленных выше исследований проводились также у больных с паническими расстройствами, причем их результаты нередко совпадали с данными, полученными у больных с депрессией. Так, для некоторых больных с паническим расстройством характерен патологический ДТ, у них наблюдаются нарушения метаболизма тиреоидных гормонов, снижена секреция СТГ в ответ на введение

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D . J . Stem et al .

клонидина, нарушен обратный захват серото-нина тромбоцитами.¹² Такое сходство может быть следствием неспецифических стрессовых реакций, характерных для этих двух психических расстройств. Действительно, оценка физиологических параметров (частоты сердечных сокращений, артериального давления, данные гальванопальпации и других методов исследования симпатической нервной системы) свидетельствует о вегетативных нарушениях у больных с высоким уровнем тревоги.¹³

С другой стороны, некоторые биологические нарушения наблюдаются только при большой депрессии и отсутствуют при паническом расстройстве. У больных с паническим расстройством, например, отсутствует уменьшение продолжительности латентного периода быстрого сна, и лишение сна, оказывающее выраженное временное антидепрессивное действие, неэффективно при лечении больных с паническим расстройством. Соответственно, некоторые нарушения, выявляемые при физикальном обследовании и при проведении инструментальных исследований, характерны для больных с паническим расстройством, но не депрессией. Например, при паническом расстройстве гораздо чаще, чем при других психических заболеваниях, диагностируют пролапс митрально-го клапана (по некоторым данным - в 25-50% случаев). Результаты позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) свидетельствуют, что для больных с паническим расстройством характерны нарушения в области парагиппокам-пальной извилины головного мозга.¹⁴ Эти предварительные данные позволяют предполагать, что в развитии панического расстройства важную роль могут играть системы, не участвующие в общих стрессовых реакциях организма. Не исключено, что нарушения в функционировании этих систем можно рассматривать как биологический маркер панического расстройства.¹²

При исследовании нейробиологических нарушений у больных с паническим расстройством наиболее информативными оказываются результаты фармакологических проб. По данным одного из контролируемых исследований, инфузия больным с паническим расстройством 0,5 М рацемического раствора лактата натрия увеличивает у них частоту приступов паники на 50-70%. Возникающие при этом панические эпизоды феноменологически неотличимы от обычных приступов. Кроме того, инфузия лактата натрия провоцирует панические приступы у 50% больных с депрессией, имевших в анамнезе указания на паническое расстройство. С другой стороны, приступы паники при проведении этой пробы наблюдаются у менее чем 10% здоровых лиц, больных с социофоби-ей или обсессивно-компульсивным расстройством. Наконец, эффективная медикаментозная терапия как трициклическими антиде-прессантами, так и препаратами бензодиазепи-нового ряда полностью предотвращала возникновение панических приступов на фоне инфу-зии лактата натрия.¹²

Механизм возникновения панических приступов на фоне инфузии лактата остается неясным. По мнению German et al,¹⁵ лактат натрия распадается в организме сначала до бикарбо

ната, а затем до COg, который, проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулирует хеморецепторы продолговатого мозга. Действительно, ингаляция 5% СОд больным с паническим расстройством вызывала у них очередной приступ паники. У здоровых лиц и у больных с другими тревожными расстройствами такой эффект отсутствовал. Однако German с коллегами отметили, что приступ может вызывать не только лактат натрия или СОд, но и d-лактат, не метаболизирующийся в организме. Klein¹⁶ полагает, что во время асфиксии в головном мозге резко увеличивается концентрация лактата, что и приводит к возникновению у больных страха задохнуться. Аналогичное действие может оказывать введение экзогенного лактата, провоцируя при этом панический приступ.

Приступы паники у больных с паническим расстройством могут вызывать и другие соединения, причем некоторые из них оказывают анксиогенное действие у здоровых людей. К ним относятся, например, антагонист альфа-2-адренорецепторов йохимбин, агонист серото-нина метилхлорфенилпиперазин, антагонисты бензодиазепина и кофеин.

Панический приступ, провоцируемый этими соединениями, отличается от типичных клинических приступов (или приступов, вызываемых инфузией лактата или ингаляцией С0„) тем, что в крови больных увеличивается содержание кортизола.¹⁶' " Однако выброс кортизо-ла более характерен для клинически значимой тревоги ожидания, а не спонтанных панических приступов. Исследования биологических маркеров панических расстройств должны быть продолжены в будущем, и нам, по-видимому, удастся выявить биологичеакие механизмы, специфичные только для панического приступа. Так, недавно были опубликованы результаты исследований, в которых для проведения дифференциального диагноза между паническим расстройством и тревожным неврозом были использованы результаты фармакологических проб.

Известно, что во время проведения фармакологических проб активируются три нейромедиа-торные системы ствола головного мозга (хеморецепторы продолговатого мозга, норадгенер-гическая система голубоватого места и серото-нинергическая система ядер шва). Эти системы тесно взаимосвязаны. Так, серотонинерги-ческая система угнетает дыхательный центр, активирующийся в присутствии COg, а хеморецепторы продолговатого мозга и ядра шва ин-нервируют голубоватое место продолговатого мозга. Фармакологические пробы, проводимые больным с паническим расстройством исходно и на фоне лечения селективными препаратами, позволят выяснить, какую роль играет каждый из отделов ствола головного мозга в развитии этого психического заболевания.

Социальная фобия

У лиц, страдающих социофобией, в отличие от больных с паническими расстройствами, инфузия лактата натрия или ингаляция COg не приводит к возникновению панического приступа или выраженной тревожности.¹²

Исследования биологических маркеров социо-фобии показывают, что для этих больных хара-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D . J . Stein et ai .

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ктерно ситуационное состояние тревоги, сопровождающееся увеличением частоты сердечных сокращений и повышением артериального давления. Эти вегетативные симптомы сохраняются у больных с социофобией до тех пор, пока ситуация не изменится. В аналогичной обстановке у здоровых людей все вегетативные проявления постепенно исчезают. Кроме того, в этом состоянии у некоторых больных с социофобией наблюдается значительное увеличение концентрации адреналина в крови.¹²

Увеличение частоты сердечных сокращений характерно и для больных с простыми фобиями. Однако у больных с боязнью крови увеличение частоты сердечных сокращений сменяется брадикардией, развивается артериальная гипотония и в некоторых случаях наступает обморок. Эти проявления, вероятно, можно рассматривать как защитную реакцию организма, направленную на ограничение физической активности и предотвращение кровопоте-ри.

Согласно предварительным данным, простые фобии, в отлитие от панического расстройства или социофобии, сопровождаются активацией многих систем организма. Кроме того, при простой фобии больной не испытывает явной тревоги или дискомфорта, если не сталкивается с устрашающим объектом (как при социофобии или агорафобии). Простые фобии можно отнести к подсознательным защитным реакциям типа борьбы и бегства, развивающимся на предъявление известного устрашающего раздражителя.

Дата добавления: 2019-02-26; просмотров: 216; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!