Нарушения активности серотонинергической системы при депрессии

В последние годы появилось много данных, свидетельствующих о важной роли серотонин-зависимой нейромедиаторной системы в разви­тии депрессии (серотонин, 5-гидрокситрипта-мин, 5-ГТ). Для оценки активности этой систе­мы используют разные подходы, включая из­мерение концентрации 5-гидроксииндолуксус-ной кислоты (5-ГИУК, основной метаболит се-ротонина) в спинномозговой жидкости; по­смертное исследование содержания серотони-на, 5-ГИУК или различных типов серотонино-вых рецепторов (5-ГТ-рецепторов) в отделах головного мозга; нагрузочные пробы с исполь­зованием антагонистов, селективных или несе­лективных агонистов 5-ГТ-рецепторов. Кроме того, определенную информацию о серотонин-зависимых реакциях центральной нервной си­стемы (ЦНС) позволяет получить оценка срод­ства и числа связывающих мест имипрамина в тромбоцитах (все эти методы подробно описа­ны в обзоре Brown, van Praag, 1991).

Прямым доказательством вовлеченности серо­тонинергической системы в развитие депрес­сии служат данные о низкой концентрации 5-ГИУК в спинномозговой жидкости (СМЖ) не­которых больных. Такие изменения, наблюда­ющиеся как исходно, так и на фоне приема пробенецида (van Praag et al, 1970), были об­наружены при проведении большинства кли­нических исследований (Рисунок 1). Полага­ют, что снижение содержание 5-ГИУК в СМЖ свидетельствует о замедлении метаболизма се-ротонина в определенных отделах ЦНС.

Связаны ли нарушения серотонинергической передачи с определенной формой депрессии?

Учитывая явные нарушения метаболизма се-ротонина у некоторых больных с депрессией, мы попытались выяснить, связаны ли они с какой-то определенной формой заболевания. Оказалось, что уровень 5-ГИУК в СМЖ не за­висит от выраженности депрессивного синдро­

 

ма (социальной дезадаптации, утраты жизнен­ных интересов, подавленного настроения, сме­шанных проявлений и пр.) или от нозологиче­ской формы заболевания (униполярная/бипо­лярная, эндогенная/невротическая депрессия). Отсутствует также связь между концентраци­ей 5-ГИУК в СМЖ и тяжестью депрессивного эпизода, оцениваемой как суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона (van Praag et al, 1965).

Не исключено, что существует несколько био-/* химических механизмов, приводящих к сни­жению уровня 5-ГИУК в СМЖ у больных с де­прессией (van Praag, Korf, 1971). При этом только некоторые симптомы депрессии могут быть связаны с нарушением метаболизма серо-тонина. Поэтому уместно провести аналогию с анемиями, которые, независимо от причин развития и способов лечения, всегда проявля­ются сходными клиническими симптомами. Мы провели целый ряд исследований с исполь­зованием предшественников серотонина и ка-техоламинов, но ни в одном из них нам не уда­лось получить убедительных доказательств су­ществования "серотониновой депрессии" (van Praag, 1983b). Кроме того, неизвестно ни од­ной формы депрессии, при которой селектив­ные ингибиторы обратного захвата серотонина были бы эффективнее других антидепрессан-тов (Nystrom, Hallstrom, 1985).

Таким образом, в настоящее время отсутству­ют данные, подтверждающие правомерность гипотезы "серотониновой депрессии", которая характеризуется изолированным нарушением активности серотонинергической системы.

Специфичны ли нарушения серотонинергической системы по отношению к отдельным компонентам депрессивного состояния?

По-видимому, системы классификации в пси­хиатрии должны быть основаны на оценке от­дельных психологических нарушений, а не симптомокомплексов или нозологических еди­ниц. Мне кажется, что важным компонентом постановки диагноза в психиатрической прак-

9

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н M van Praag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

 

тике является разложение психопатологиче­ского синдрома на составляющие элементы, то есть на отдельные психологические наруше­ния. Такой подход я называю функциональной психопатологией (van Praag et al, 1975, 1987, 1990). При этом важно понимать, что измене­ния биологических показателей необходимо соотносить не только с выраженностью син­дромов или "психиатрических расстройств" в целом, но и с отдельными психологическими нарушениями или психопатологическими осо­бенностями.

Такие изменения биологических показателей, неспецифичные на уровне синдромов или нозо­логических единиц, могут быть характерны для определенных психологических наруше­ний. Важно еще раз подчеркнуть, что психоло­гические нарушения или психопатологические особенности, а также характерные для них биологические изменения, как правило, не ук­ладываются в узкие рамки нозологических

 

Рисунок 1. Увеличение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с большой депрессией (эндогенной депрессией) и здоровых добровольцев на фоне приема пробенецида. Высота столбцов гистограммы пропорциональна количеству лиц, у которых концентрация 5-ГИУК в СМЖ достигла указанных значений. Распределение этого признака в контрольной группе подчиняется биномиальному закону. В группе больных с депрессией преобладают лица с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ ( van Praag, 1988).

 

форм. В следующем разделе будут представле­ны данные недавно проведенных научных ис­следований, подтверждающих правомочность такого подхода.

Изменения настроения

Прежде всего, мы исследовали возможную связь между низким уровнем 5-ГИУК в СМЖ и подавленным настроением. Оказалось, что настроение, оцениваемое по 5-балльной рей-тинговой шкале опытными специалистами, не коррелирует с уровнем 5-ГИУК в СМЖ. Здесь мы не учитывали самооценку настроения боль­ными - для многих из них было достаточно сложно разделить такие понятия, как настрое­ние, тревожность, беспокойство, ощущение собственной бесполезности, чувство вины, аге-дония (потеря способности испытывать удо­вольствие) и утомляемость.

Если серотонинергическая система действи­тельно прямо не участвует в регуляции настро­ения, то неселективный агонист серотонина м-хлорфенилпиперазин (МХПП), связывающий­ся с любым типом серотониновых рецепторов, не будет влиять на изменение настроения. В нашем исследовании под наблюдением находи­лись больные с большим депрессивным эпизо­дом, лица с паническим расстройством и груп­па здоровых добровольцев, которые принима­ли низкие дозы МХПП (0,25 мг, перорально) или плацебо (Kahn et al, 1988a, 1990а). Для этого исследования была выбрана минималь­ная доза МХПП, способная стимулировать се­крецию пролактина, АКТГ и кортизола (серо-тонин усиливает выброс этих гормонов) (Kahn et al, 1990b). Полученные результаты свиде­тельствуют, что ни в одной из трех групп на­строение на фоне приема МХПП ц& изменя­лось. Следовательно, нам не удалось доказать, что нарушение активности серотонинергиче-ской системы у больных с депрессией может приводить к изменениям настроения.

Тревожность

Результаты ряда исследований позволили нам предположить, что состояние тревожности, ха­рактерное для некоторых больных с депресси­ей, может быть связано с нарушениями метабо­лизма серотонина. Так, показано, что предшест­венник (Kahn, Westenberg, 1985) и селектив­ный ингибитор обратного захвата серотонина (Evans et al, 1986; Den Boer et al, 1987; Den Boer, Westenberg, 1988; Sheehan et al, 1988, Schneier et al, 1990) - 5-гидрокситриптофан -эффективен при лечении больных с паническим расстройством. Кроме того, соединения, являю­щиеся частичными агонистами 5-П\д-рецепто-ров (буспирон), обладают анксиолитическими свойствами (Rodgers and Cooper, 1991).

Наконец, у больных с разными формами де­прессивных расстройств выявлена статистиче­ски достоверная отрицательная корреляция между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и уров­нем тревоги (van Praag, 1988). Если состояние тревожности у больных с депрессией действи­тельно обусловлено нарушением серотонинер-гической передачи, то на уровень тревоги мо­гут влиять агонисты серотонина, связывающи­еся с любыми типами постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. Невозможно заранее предска­зать, какой эффект оказывают агонисты серо-

10

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

 

 

 

Рисунок 2. Изменение уровня тревоги у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. На фоне приема МХПП уровень тревоги достоверно повышается только у больных с паническим расстройством ( Kahn et al , 1988 a ).

 

Рисунок 3. Изменение концентрации кортизола у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. Па фоне приема МХПП концентрация кортизола в крови достоверно повышается только у больных с паническим расстройством ( Kahn et al , 1988 b ).

тонина на уровень тревоги у больных с депрес­сией. Низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ может быть как следствием низкой активно­сти серотонинергической системы, так и, на­против, отражать компенсаторное ингибирова-ние синтеза серотонина на фоне чрезмерного усиления серотонинергической передачи.

Для этого исследования мы отбирали больных с паническим расстройством, не имеющих сим­птомов депрессии. С определенными допуще­ниями можно считать, что у таких больных было диагностировано "изолированное" тре­вожное расстройство. Группы сравнения соста­вили больные с депрессией и здоровые добро­вольцы. Все находившиеся под наблюдением лица получали низкие дозы МХПП (0,25 мг/кг массы тела, перорально) или плацебо. На фоне приема указанной дозы препарата у больных с паническим расстройством наблюдалось повы­шение уровня тревоги, а в некоторых случаях - панические приступы. В контрольных груп­пах статистически значимых изменений отме­чено не было (Kahn et al, 1988b) (Рисунок 2). При увеличении пероральной дозы до 0,50 мг/кг или внутривенном введении МХПП оказывал выраженный анксиогенный эффект, отмечавшийся во всех группах больных, вклю­чая здоровых добровольцев (Charney et al, 1987; Kahn et al, 1990b).

Два факта подтверждают наше предположение о том, что проявления тревожности на фоне приема МХПП могут быть опосредованы серо­тонинергической системой. Во-первых, после приема МХПП у больных с паническим рас­стройством наблюдалось достоверно более вы­сокое увеличение концентрация АКТГ и кор­тизола в плазме крови, чем у больных из дру-

 

гук групп (Рисунок 3). Между тем, известно, что выброс этих гормонов, по крайней мере ча­стично, регулируется серотонинергической си- ^ л стемой (Kahn et al, 1988b). При этом увеличе­ние секреции АКТГ и кортизола не следует рассматривать как вторичное проявление тре­вожности, т.к. концентрация гормонов в кро­ви не коррелирует с уровнем тревоги. Во-вто­рых, показано, что у больных, принимающих МХПП, антагонисты серотонина ингибируют как проявление тревожности, так и увеличе­ние концентрации кортизола в крови (Mueller et al, 1988; Kahn et al, 1990).

Учитывая эти данные, мы предположили су­ществование тесной связи между изменением активности серотонинергической системы и уровнем тревоги у больных с депрессией. При этом такая связь характерна не только для де­прессивных состояний, но и для некоторых "изолированных" тревожных расстройств.

Агрессия

Агрессия - второй компонент депрессивного синдрома, тесно связанный с нарушениями ме­таболизма серотонина. Предпосылки для изу­чения возможной связи серотонинергической системы с агрессивностью были следующие. Во-первых, для больного с аффективным рас­стройством характерны проявления агрессии (раздражительность, вспышки гнева, стремле­ние спорить), которая может быть направлена им на окружающих или на самого себя. В экс­периментальных исследованиях на животных показано, что некоторые формы агрессивного поведения могут быть связаны с нарушениями функционирования серотонинергической сис­темы (Valzelli, 1981).

11

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

В 1976 г. Asberg с коллегами опубликовали ре­зультаты исследования, которые полностью подтвердили наши данные о том, что у боль­ных с разными аффективными расстройствами распределение концентрации 5-ГИУК в СМЖ подчиняется биномиальному закону (Рисунок 4). Кроме того, оказалось, что больные с низ­кой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ в прошлом достоверно чаще предпринимали попытки са­моубийства, чем лица с нормальным уровнем 5-ГИУК. Причем эти различия оказались наи­более выражены в группе больных, которые избирали достаточно жестокий способ само­убийства, а не просто передозировку лекарст­венных средств или вскрытие поверхностных вен запястья. Более того, низкая концентра­ция 5-ГИУК в СМЖ в момент поступления по­зволяла предсказать риск повторных суици­дальных попыток в течение следующего года (Asberg et al, 1986; Roy et al, 1989).

Определенная связь между низкой концентра­цией 5-ГИУК в СМЖ и суицидальными попыт­ками была выявлена не только у больных с де-

Риеунок 4. Стандартизованная концентрация 5-ГИУК в СМЖ больных, пытавшихся совершить самоубийство (вверху), и здоровых добровольцев (внизу). •: Явная попытка самоубийства (использовался способ, отличный от передозировки препаратов или вскрытия поверхностных вен запястья); О: лица, покончившие с собой (кроме одного случая), в течение 1 года после проведения люмбальной пункции ( Asberg et al , 1986).

прессией, но и у лиц, страдающих шизофрени­ей (van Praag, 1983a; Ninan et al, 1984) или психопатиями (Traskman et al, 1981). Результаты большинства, хотя и не всех, иссле­дований полностью подтверждают эти данные. Ранее мы подробно обсуждали возможные при­чины такого противоречия (van Praag, 1991). Известно, что внутренняя и внешняя агрессив­ность тесно взаимосвязаны (Apter et al, 1990). В связи с этим проведен ряд исследований по

 

оценке концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с психопатиями, и все полученные результаты свидетельствуют о наличии отрицательной корреляции между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и внешней, направленной против окру­жающих агрессией (Соссаго, 1989). По-види­мому, снижение концентрации 5-ГИУК вслед­ствие замедления метаболизма серотонина в структурах ЦНС должно сочетаться с гипер­чувствительностью постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. При этом увеличение числа или сродства постсинаптических 5-ГТ-рецепторов можно рассматривать как первичный меха­низм, приводящий к снижению образования серотонина. С другой стороны, нельзя исклю­чить, что гиперчувствительность 5-ГТ-рецепто­ров является компенсаторной реакцией при первичном дефиците серотонина. Так, показа­но, что у лиц, совершивших самоубийство, в коре головного мозга снижено количество 5-ГТз и 5-ГТ^-рецепторов (Mann et al, 1989;

Arango et al, 1990; Stockmeyer, Meltzer, 1989). Кроме того, уменьшение числа рецепторов се­ротонина в тромбоцитах характерно для боль­ных с депрессией, особенно при наличии у них суицидальных намерений (Arora, Meltzer, 1989; Pandy et al, 1990).

По-видимому, нарушение метаболизма серото­нина в ЦНС и снижение концентрации 5-ГИ­УК в СМЖ тесно связаны с проявлениями аг­рессивности. Эта связь не зависит от направ­ленности агрессии или нозологической формы психического расстройства, проявлением кото­рого является эта агрессия.

---

Дата добавления: 2019-02-26; просмотров: 303; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!