Крах саморегулирующейся машины

 

Боюсь, что после чтения предыдущей главы у вас могло сложиться впечатление, что митохондриальная теория старения — это полная лажа, и мне трудно вас осуждать. В конце концов, большинство ее предсказаний оказались ложными. Согласно этой теории, антиоксиданты должны продлевать жизнь, а это, видимо, не так. Теория говорит, что мутации митохондриальной ДНК должны накапливаться с возрастом, а на практике накапливаются только наименее важные для работы митохондрий. Теория утверждает, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей постоянна, и поэтому продолжительность жизни должна зависеть от уровня метаболизма. Это справедливо, но только в общем случае. Целый ряд исключений (летучие мыши, птицы, люди), а также «спортивный парадокс» (спортсмены потребляют больше кислорода, чем обычные люди, а стареют с той же скоростью) остаются без объяснения. Пожалуй, единственное, с чем трудно поспорить, — то, что митохондрии являются основным источником свободных радикалов в клетке. Прямо скажем, не густо для солидной теории.

Настало время вернуться к идее, которую мы отложили на потом в предыдущей главе: утечка свободных радикалов из дыхательных цепей не постоянна и не бесконтрольна. На нее может действовать естественный отбор.

За время эволюции скорость утечки свободных радикалов у каждого вида была выведена на оптимальный уровень. Поэтому долгоживущие животные имеют высокий уровень метаболизма, и утечка свободных радикалов у них относительно невелика, а короткоживущие животные обычно сочетают высокий уровень метаболизма с «подтекающими» митохондриями и большим количеством антиоксидантов. Мы тогда поставили вопрос, во что обходится хорошая изоляция митохондрий? Почему крысы не могут снизить вложения в антиоксиданты и направить освободившиеся средства на улучшение изоляции? Что они теряют?

Давайте вернемся к третьей части книги и, в частности, к объяснению самого существования митохондриальной ДНК, которое предложил Джон Аллен. Как вы, может быть, помните, он утверждал, что сохранение базового контингента митохондриальных генов у всех видов, которым нужен кислород для дыхания, — вовсе не игра случая. Этот контингент служит для гармонизации дыхательных потребностей, потому что дисбаланс компонентов дыхательной цепи может привести к неэффективному дыханию и утечке свободных радикалов. Локальный контингент генов нужен для того, чтобы знать, каким именно митохондриям нужна помощь, ведь если предоставить контроль неповоротливой бюрократической машине ядерных генов, то дополнительные дыхательные комплексы получат все митохондрии сразу, независимо от того, нужны они им или нет. Принципиальный момент теории Аллена в том, что митохондриальные гены сохранились, потому что преимущества от их наличия перевешивают недостатки.

Как может конкретная митохондрия просигналить, что ей нужно больше компонентов дыхательной цепи? Пытаясь ответить на этот вопрос, мы вступаем в область науки XXI в., и пока что приходится признать, нам известно очень мало. Аллен предполагает, что это происходит за счет модуляции уровня образования свободных радикалов, которые сами по себе служат сигналом к началу сборки дополнительных дыхательных комплексов. Именно поэтому крысам невыгодно ограничивать утечку свободных радикалов. Это приглушит сигнал и потребует более тонкой системы распознавания. Чуть позже мы увидим, как птицы решили эту проблему и почему крысы не могут взять на вооружение «птичий» метод.

Что случится, если в определенной митохондрии окажется недостаточно цитохромоксидазы? Мы обсуждали этот вариант развития событий в главе 8. Дыхание отчасти блокируется, в дыхательных цепях накапливаются электроны. Уровень кислорода повышается, так как на дыхание его тратится меньше. Сочетание высокого уровня кислорода с медленным потоком электронов означает, что образуется больше свободных радикалов.

Согласно Аллену, именно это является сигналом к производству дополнительных комплексов. Как митохондрии определяют повышение утечки свободных радикалов, неизвестно, но теоретически возможен целый ряд механизмов. Например, свободные радикалы могут активировать митохондриальные факторы транскрипции (которые инициируют белковый синтез), или их количество может влиять на стабильность РНК. Примеры этого есть, хотя в митохондриях эти процессы пока не найдены. Как бы то ни было, увеличение утечки свободных радикалов должно вести к образованию большего количества основных дыхательных белков, которые кодируются митохондриальной ДНК. Они транспортируются во внутреннюю мембрану, где служат «маяками» и точками сборки для дополнительных белков, которые кодируются ядерными генами. После сборки полных комплексов происходит разблокировка дыхания. Утечка свободных радикалов замедляется, и система корректировки выключается. Таким образом, эта система ведет себя как термостат: падение температуры воздуха в комнате служит сигналом к включению нагревателя, а при повышении температуры он снова отключается. Поэтому температура воздуха в комнате всегда находится в промежутке между двумя фиксированными значениями, но если бы она не колебалась, то термостат бы просто не работал. А если бы не колебалась скорость утечки свободных радикалов из дыхательных цепей, то не было бы и системы саморегулировки подходящего числа дыхательных комплексов.

Что происходит, если система, основанная на сигналах от свободных радикалов, выходит из строя? Если новые дыхательные белки уже не компенсируют утечку свободных радикалов, то липиды внутренней мембраны, например кардиолипин, окисляются. В части 5 мы отметили, что кардиолипин связывает цитохромоксидазу, поэтому, если он окисляется, цитохромоксидаза высвобождается. Это, в свою очередь, вообще блокирует перенос электронов по дыхательной цепи, и дыхание останавливается. Без постоянного потока электронов исчезает мембранный потенциал, и в клетку выходят апоптотические белки. Если это произойдет с одной или несколькими митохондриями, то сигнал к апоптозу, скорее всего, окажется недостаточно сильным, и погибнут сами митохондрии. Напротив, если множество митохондрий одновременно изливают свое содержимое в клетку, то она понимает намек и совершает апоптоз.

Эта гибкая сигнальная система далека от духа и буквы первой версии митохондриальной теории старения. Она говорила, что от свободных радикалов один вред, что сохранение митохондриальных генов — злая шутка эволюции, что организм не может контролировать повреждения, связанные со свободными радикалами, и поэтому обречен на одряхление и старение. Теперь мы понимаем, что от свободных радикалов вовсе не один только вред, они играют важнейшую роль в передаче сигналов, что странное на первый взгляд сохранение митохондриальной ДНК — не дьявольская шутка, а необходимое условие здоровья клеток и всего организма. Более того, митохондрии гораздо надежнее защищены от свободных радикалов, чем считалось раньше. Во-первых, в каждой митохондрии содержится несколько (обычно 5–10) копий ДНК, а во-вторых, как показывают последние исследования, митохондрии довольно успешно ликвидируют повреждения своих генов. Кроме того, из части 6 мы знаем, что митохондрии способны к рекомбинации, которая тоже позволяет поправить генетический ущерб.

Так что же, митохондриальная теория старения почила в мире? Как ни странно, нет, она просто радикально изменилась. Новая теория, родившаяся из старой теории, как феникс из пепла, тоже ставит во главу угла образование свободных радикалов в митохондриях. Она не обязана своим рождением какому-то одному уму, а появилась, постепенно консолидируясь из исследований в нескольких смежных областях. Новая теория не только соответствует имеющимся данным, но и объясняет механизмы, лежащие глубоко в основании развития старческих болезней, а также показывает, что может сделать в этом направлении современная медицина. Оказывается, лучший способ справиться с такими болезнями — это лечить их все одновременно, а не по отдельности, как пытаются делать сейчас.

 

Ретроградная регуляция

 

Мы видели, что митохондрии являются чувствительными системами, работа которых основана на принципе обратной связи. Утечка свободных радикалов является сигналом к коррекции настроек и улучшению эффективности работы. Однако важность свободных радикалов для работы митохондрий не отменяет их токсичности. Они действительно токсичны, хотя и не настолько, как твердят нам популярные медицинские журналы, а продолжительность жизни действительно коррелирует со скоростью утечки свободных радикалов из дыхательных цепей. Высокий уровень корреляции не обязательно означает, что между факторами есть причинная связь, но трудно говорить о наличии причинной связи, если корреляции нет вообще, а других факторов, которые коррелируют с продолжительностью жизни в столь разных группах, как дрожжи, нематоды, насекомые, рептилии, птицы и млекопитающие, мало или нет вообще. Предположим на минуту, что свободные радикалы все-таки являются причиной старения.

Как тогда можно примирить их сигнальную роль с традиционными представлениями об их токсичности?

У дрожжей митохондриальные мутации накапливаются по крайней мере в 100 тысяч раз быстрее, чем ядерные. Определенные типы митохондриальных мутаций, особенно в контрольном участке, накапливаются с возрастом и у людей. Митохондрии с мутациями в контрольном участке часто распространяются по всей ткани, так что одна и та же мутация встречается практически у всех клеток. Напротив, отдельная клетка может содержать много митохондрий с мутациями в кодирующих областях генома, но число таких клеток в ткани редко превышает 1 %. Кажется, это попахивает естественным отбором на уровне тканей. Нельзя ли увязать сигнальную роль свободных радикалов с искоренением вредоносных митохондриальных мутаций? Да, можно, и в этом суть «новой» митохондриальной теории старения.

Что произойдет с настройкой работы митохондрий после спонтанной мутации в митохондриальной ДНК? Давайте рассмотрим пошаговую последовательность событий. Если мутация затрагивает контрольный участок, она не влияет на последовательность гена, но может повлиять на связывание факторов транскрипции или репликации. Если речь идет не об абсолютно нейтральной мутации, мутантная митохондрия будет копировать свои гены либо чаще, либо реже в ответ на эквивалентный стимул. К чему это приведет? Если из-за мутации митохондрия начнет засыпать на рабочем месте и плохо реагировать на сигналы к размножению, такие мутантные митохондрии, скорее всего, просто исчезнут из популяции. В ответ на сигнал к делению «нормальные» митохондрии будут делиться, а мутантные митохондрии все проспят. Относительная численность таких митохондрий снизится, и со временем они вымрут.

Напротив, если из-за мутации митохондрия начнет более активно реагировать на эквивалентный сигнал, можно ожидать экспансии ее ДНК. При каждом сигнале к делению мутантные митохондрии будут рьяно делиться и постепенно вытеснят «нормальные» митохондрии. А если мутация произошла в стволовой клетке, которая отвечает за регенерацию, то мутанты постепенно распространятся во всей ткани. Важно отметить, что такое распространение особенно вероятно, когда мутации не влияют на функцию. А они, скорее всего, и не влияют, так как с дыхательными комплексами у таких митохондрий все в порядке. Производство энергии продолжается как обычно, разве что чуть-чуть не соответствует потребностям. Одна мутация в контрольном участке, как показала группа Джузеппе Аттарди, даже оказалась полезной.

А что же происходит, если мутация затрагивает кодирующую область? Почему такие мутации могут распространяться в пределах клеток, но не во всей ткани? Дело в том, что такие мутации, скорее всего, приведут к нарушению работы митохондрий. Давайте представим, что мутация затрагивает цитохромоксидазу Учитывая, что разные субъединицы дыхательных белков должны взаимодействовать с наноскопической точностью, дыхание, скорее всего, окажется нарушено, и в дыхательных цепях станут накапливаться электроны. Утечка свободных радикалов возрастет, а это послужит сигналом к синтезу новых компонентов дыхательной цепи. На этот раз, однако, образование новых комплексов не может скорректировать нарушения, потому что новые комплексы тоже будут работать неправильно (хотя если нарушение небольшое, не исключено, что они помогут). Что же произойдет дальше? Нет, не «катастрофа ошибок», которую предсказывала старая версия митохондриальной теории, а всплеск сигнальной активности. Дефектные митохондрии будут отчаянно сигнализировать о своих проблемах в ядро за счет особого пути обратной связи — «ретроградной регуляции», которая позволяет клетке скомпенсировать нарушения.

Ретроградная регуляция была впервые открыта у дрожжей. Ее название связано с тем, что нормальная цепь руководящих указаний (из ядра в остальную часть клетки) обращается вспять. При ретроградной регуляции митохондрии приказывают ядру изменить поведение. Они, а не ядро, определяют повестку дня. После открытия ретроградной регуляции у дрожжей похожие биохимические пути были найдены и у высших эукариот, включая людей. Конкретные сигналы, скорее всего, существенно отличаются, но во всех случаях они, по-видимому, направлены на исправление метаболической недостаточности. Ретроградная регуляция переводит производство энергии на анаэробный путь, например брожение, и в долгосрочной перспективе стимулирует увеличение числа митохондрий. Она также повышает сопротивляемость клетки стрессу, способствуя выживанию в трудные времена. Дрожжи, которые не зависят от митохондрий, на самом деле живут дольше, когда активирована ретроградная регуляция. Правда, учитывая нашу зависимость от митохондрий, маловероятно, что ретроградная регуляция столь же благотворна для людей. В нашем случае ее цель заключается в том, чтобы исправить нарушения работы митохондрий. Но, думаю, в некотором смысле она все же способствует долгой жизни, так как без нее мы бы явно жили меньше.

Как ни парадоксально, клетка, по большому счету, может восполнить нехватку энергии только за счет образования новых митохондрий. А если митохондрии клетки дефектны, то попытки клетки решить проблему приведут к увеличению числа дефектных митохондрий, которые постепенно «захватят» клетку. На протяжении многих лет клетки могут преимущественно увеличивать число наименее поврежденных митохондрий. Периодичность обновления всех митохондрий в клетке составляет примерно несколько недель. Дефектные митохондрии либо делятся, если производство энергии нарушено лишь в мягкой форме, либо погибают, разбираются на части и перерабатываются. Таким образом, поврежденные митохондрии постоянно удаляются из клеток. За счет такой неустанной коррекции клетки могут продлевать себе жизнь почти бесконечно. Наши нейроны, например, обычно стареют вместе с нами. Они почти не заменяются новыми, но их ждет не внезапная гибель, а почти незаметное угасание. Однако прильнуть к источнику вечной юности невозможно. Самые серьезные митохондриальные мутации действительно удаляются из клеток, но сделать так, чтобы такие клетки работали как раньше, нельзя, разве что вообще обойтись без митохондрий (именно так яйцеклетки и, в некоторой степени, стволовые клетки взрослого организма обнуляют показания своих митохондриальных часов).

Чем больше клетка полагается на испорченные митохондрии, тем сильнее окисляется ее внутренняя среда. Когда я говорю, что среда «окисляется», я не имею в виду, что клетка теряет над ней контроль. Контроль сохраняется за счет изменений поведения, и в результате складывается новый статус-кво. Эти изменения не затрагивают большинство белков, липидов, углеводов и ДНК, что опять-таки противоречит предсказаниям «старой» митохондриальной теории, согласно которой окисление должно накапливаться. Большинство исследователей, пытавшихся найти свидетельства такого накапливающегося окисления, не обнаружили никаких серьезных различий между молодыми и старыми тканями в этом отношении. Однако изменения затрагивают спектр активных генов, и тут доказательств хоть отбавляй. Изменение этого спектра зависит от активности факторов транскрипции, а активность некоторых самых важных факторов транскрипции зависит от их окислительно-восстановительного состояния (то есть от того, окислились они или восстановились, потеряли электроны или приобрели их). Многие факторы транскрипции окисляются свободными радикалами и снова восстанавливаются специальными ферментами. Динамическое равновесие между этими двумя состояниями определяет их активность.

Чтобы проверить, не накопились ли в шахте ядовитые газы, туда спускают канарейку. Если она погибает, горнякам следует быть осторожными и не идти в шахту без маски противогаза. Здесь принцип примерно такой же. Факторы транскрипции, чувствительные к окислительно-восстановительному состоянию, — та же канарейка, судьба которой предупреждает клетку о надвигающейся опасности. Клетка тогда может совершить маневр уклонения. Сначала окисляется не клетка в целом (окисленная клетка — мертвая клетка), а «канарейки» — факторы транскрипции. Их окисление запускает изменения, необходимые для предотвращения дальнейшего окисления. Например, NRF-1 и NRF-2 («ядерные дыхательные факторы») — факторы транскрипции, которые координируют экспрессию генов, нужных для производства новых митохондрий. Оба эти фактора чувствительны к окислительно-восстановительному состоянию, которое диктует силу их связывания с ДНК. Если условия в клетке становятся более окисленными, то NRF-1 стимулирует образование новых митохондрий, чтобы баланс восстановился, и заодно на всякий случай индуцирует экспрессию целой батареи других генов, которые, пока баланс не восстановится, защищают клетку от стресса. NRF-2, по-видимому, работает диаметрально противоположным образом: его активность повышается при «восстановительных» условиях и падает, когда клеточная среда окисляется.

Когда клетка «погружается» в более окисленное состояние, небольшая группа редокс-чувствительных факторов транскрипции смещает спектр активных ядерных генов. Смещение направлено от нормальных, «повседневных» генов к генам, предохраняющим клетку от стресса, включая некоторые медиаторы, которые призывают на помощь иммунные и воспалительные клетки. В книге «Кислород» я утверждал, что их активация помогает объяснить хроническое слабое воспаление, лежащее в основе таких заболеваний пожилого возраста, как артрит и атеросклероз. Конкретный спектр активных генов зависит от конкретной ткани, а также от степени стресса, но, в общем, в тканях устанавливается новое состояние «устойчивого равновесия», когда больше ресурсов направляется на самообновление и меньше — на повседневные задачи. Такой статус-кво может сохраняться десятилетиями. Возможно, человек замечает, что силы уже не те и что обычная простуда уже не проходит, как раньше, за неделю и т. д., но нельзя сказать, что он находится при смерти.

А происходит, в общем, вот что. Окисленные условия складываются в одной определенной митохондрии, это приводит к более активной транскрипции митохондриальных генов и образованию большего количества дыхательных комплексов. Если это решает проблему, то все прекрасно. Однако если проблему это не решает, то более окисленные условия складываются в клетке в целом, а это активирует факторы транскрипции, такие как NRF-1. Их активация смещает спектр активных ядерных генов, а это, в свою очередь, стимулирует образование дополнительных митохондрий и защищает клетку от стресса. Клетка снова стабильна, но этот новый статус-кво может быть менее устойчив к воспалению. Тем не менее основная часть клеток и тканей находится в не слишком окисленном состоянии, а поскольку размножаются преимущественно наименее поврежденные митохондрии, явных признаков митохондриальных мутаций и повреждения немного. Иными словами, роль свободных радикалов как сигнала тревоги объясняет, почему не происходит бесконтрольного, катастрофического повреждения клеток, о котором говорила старая версия митохондриальной теории. Это, в свою очередь, объясняет, почему клетка не накапливает слишком много антиоксидантов. Их и не должно быть много, их должно быть ровно столько, сколько нужно для обеспечения чувствительности к изменениям окислительно-восстановительного состояния факторов транскрипции. Вот почему я сказал чуть выше, что биология не сводится к химии свободных радикалов. То, что кажется случайностью, чаще всего оказывается постоянно совершенствующейся адаптацией к скрытым метаболическим запросам клетки.

Но в конце концов митохондрии все же убивают нас. Как? Со временем в некоторых клетках заканчиваются нормальные митохондрии. Когда поступает очередной сигнал к образованию дополнительных митохондрий, таким клеткам ничего не остается, кроме как наращивать число дефектных митохондрий, и именно поэтому они со временем начинают доминировать в определенных клетках. Но почему же в любой отдельно взятый момент времени клеток с дефектными митохондриями так мало, даже в тканях пожилых людей? Потому что теперь вступают в действие сигналы нового уровня. После того как клетки довели себя до такого состояния, они уничтожаются вместе со своими испорченными митохондриями путем апоптоза. Вот почему мы не наблюдаем высокого уровня митохондриальный мутации в стареющих тканях. Однако такое очищение обходится дорого. За него приходится расплачиваться постепенной утратой нормального функционирования тканей, старением и смертью.

 

Болезнь и смерть

 

Окончательная судьба клетки зависит от ее способности справляться с повседневными энергетическими задачами, а они зависят от метаболических потребностей ткани. Как и при митохондриальных заболеваниях, любое значительное нарушение работы митохондрий в активных клетках приведет к их быстрой гибели путем апоптоза. Что именно подает сигнал к апоптозу, не вполне понятно и опять же зависит от ткани, но, возможно, здесь играют роль два фактора — доля поврежденных митохондрий и уровни АТФ в клетке в целом. Конечно, эти факторы тесно связаны. Увеличение числа дефектных митохондрий неизбежно приводит к тому, что они не могут производить достаточно АТФ для удовлетворения потребностей клетки. В большинстве случаев, после того как концентрация АТФ падает ниже определенного порога, клетка неизбежно совершает апоптоз. Поскольку клетки с дефектными митохондриями самоуничтожаются, высокий уровень митохондриальных мутаций встречается редко, даже в тканях пожилых людей.

Судьба ткани и функционирование целых органов зависят от типов клеток, из которых они состоят. Если поврежденные клетки можно заменить (путем деления стволовых клеток, которые сохранили безупречные митохондрии), то гибель некоторых клеток путем апоптоза необязательно нарушает статус-кво. Однако если клетки, которым суждено умереть, незаменимы, как, например, нейроны или кардиомиоциты, то число рабочих клеток в ткани постепенно истощается, а оставшимся приходится выполнять двойную работу. Это, в свою очередь, подталкивает их к их собственному метаболическому порогу, и любые стрессовые факторы могут вызвать болезни. Иными словами, с возрастом подтолкнуть клетки в пропасть апоптоза могут разные случайные воздействия, как внешние (курение, инфекции, физиологические травмы, например сердечные приступы), так и внутренние (генетическая предрасположенность к болезням).

Представление о наличии связи между метаболическим порогом клеток и болезнями принципиально важно. Эта простая идея объясняет, каким образом митохондрии могут отвечать за весь диапазон дегенеративных заболеваний, хотя на первый взгляд не имеют к ним никакого отношения. Она позволяет понять, почему старческие заболевания у крыс начинаются через несколько лет, а у людей — через несколько десятков лет после рождения, а также почему птицы не стареют столь «патологически», как млекопитающие. Еще она позволяет понять, как можно излечить многие человеческие заболевания, причем не по отдельности, а одним махом. Короче говоря, она раскрывает секрет, как уподобиться эльфам.

В начале этой главы я перечислил слабые места «старой» митохондриальной теории старения. Теперь пришло время назвать еще одно: эта теория практически не позволяет увязать сам процесс старения с появлением возрастных заболеваний. Конечно, она постулирует гипотетическую взаимосвязь между образованием свободных радикалов и началом болезни, но в буквальном понимании из этого следует, что все старческие заболевания связаны со свободными радикалами. Это, очевидно, не так. Медицинские исследования показали, что старческие заболевания, как правило, представляют собой ужасающе сложный сплав генетических факторов и факторов окружающей среды, которые, как правило, не связаны ни со свободными радикалами, ни с митохондриями (по крайней мере, напрямую). Сторонники митохондриальной теории годами пытаются найти специфическую связь между генами и свободными радикалами, но тщетно. Мутации в некоторых генах действительно связаны с их образованием, однако общим правилом это не является. Например, из ста с лишним генетических дефектов, вызывающих дегенерацию сетчатки, хоть как-то связаны со свободными радикалами меньше десяти.

Связь между старением и возрастными болезнями обосновали Алан Райт и его коллеги (Эдинбургский университет). Их блестящая статья была опубликована в журнале Nature Genetics в 2004 г. Лично я считаю, что это самая значительная работа последних лет, потому что в ней изложена новая, единая концепция старческих заболеваний. Рано или поздно она должна вытеснить общепринятую парадигму, которая, на мой взгляд, ошибочна и контрпродуктивна.

Господствующую в современных медицинских исследованиях парадигму можно назвать геноцентричной. Сначала исследователи локализуют ген, потом выясняют, что он делает и как работает, потом измышляют какой-нибудь фармакологический способ решения проблемы и, наконец, воплощают это фармакологическое решение в жизнь. Я считаю, что эта парадигма ошибочна, так как основана на неверных представлениях о старении, а именно, что старение всего лишь мусорное ведро для генетических мутаций «замедленного действия», каждая из которых имеет свои следствия, с которыми надо работать индивидуально. Если помните, чуть выше я уже критиковал эту гипотезу Холдейна и Медавара на том основании, что, согласно последним генетическим исследованиям, старение — гораздо более гибкий процесс. Увеличьте продолжительность жизни, и все старческие заболевания откладываются на соответствующий период, если не навсегда. Более сорока разных мутаций увеличивают продолжительность жизни у нематод, плодовых мушек и мышей, и все они отсрочивают наступление дегенеративных заболеваний в целом. Иными словами, болезни старости связаны с первичным процессом старения, а он довольно гибок. Поэтому лучший способ бороться со старческими болезнями — это сосредоточиться на самом процессе старения.

Райт и коллеги рассмотрели определенные генные мутации, повышающие риск определенных нейродегенеративных болезней. Они не стали ломать голову над тем, что эти гены делают, а задумались о том, что происходит, когда одна и та же мутация встречается у животных с разной продолжительностью жизни. Такое действительно бывает, причем нередко. Модели генетических заболеваний, основанные на животных, играют важную роль в медицинских исследованиях и широко изучаются. Поэтому Райту и его коллегам оставалось только собрать данные по животным, у которых одни и те же генетические мутации вызывают сходные нейродегенеративные заболевания. Они нашли десять мутаций, по которым было достаточно данных, у пяти видов с радикально отличающейся продолжительностью жизни — мыши, крысы, собаки, свиньи и люди. Эти десять мутаций вызывали разные заболевания, но одна и та же мутация всегда вызывала одну и ту же болезнь. Основное различие касалось времени наступления заболеваний. У мышей болезнь развивалась на первом-втором году жизни, а у людей развитие той же самой болезни откладывалось на очень значительное время.

Важно понимать, что эти десять мутаций являются наследуемыми генетическими мутациями ядерной ДНК. Ни одна из них не имела никакого прямого отношения ни к митохондриям, ни к образованию свободных радикалов. Райт и коллеги рассмотрели мутации в гене HD при болезни Хантингтона, мутации в гене SNC при наследственной болезни Паркинсона и мутации в гене АРР при наследственной болезни Альцгеймера, а также мутации некоторых других генов, которые вызывали дегенеративные заболевания сетчатки и приводили к слепоте. Фармацевтическая промышленность вкладывает миллиарды долларов в исследования, нацеленные на поиск средств лечения каждого из этих заболеваний, так как эффективное лекарство приносило бы миллиарды долларов дохода в год. На эти исследования направляется больше интеллектуальных усилий, чем на авиакосмическое приборостроение, но никакого серьезного клинического прорыва нет. Говоря о прорыве, я имею в виду способ излечить болезнь или хотя бы отсрочить появление симптомов на срок более нескольких месяцев или, в лучшем случае, нескольких лет. Как скромно прокомментировали положение вещей Райт и его коллеги, «найдется немного ситуаций, в которых скорость развития нейродегенеративных заболеваний можно было бы изменить настолько значительно, насколько значительны показанные нами различия между видами». Иными словами, в плане замедления развития этих заболеваний медицинское вмешательство несравнимо более убого, чем естественные процессы у разных видов.

Райт и его коллеги проследили связь между временем начала болезни и ее развитием от первого появления симптомов до тяжелого состояния у разных животных. Они обнаружили очень тесную корреляцию между развитием болезни и уровнем образования свободных радикалов в митохондриях. Иными словами, у видов с высоким уровнем образования свободных радикалов болезни рано начинаются и быстро прогрессируют, хотя прямой связи с образованием свободных радикалов нет. Напротив, у животных с низким уровнем утечки свободных радикалов заболевания наступают гораздо позже и прогрессируют медленнее. Эта взаимосвязь не случайна, слишком уж тесная тут корреляция. Начало болезни каким-то образом связано с физиологическими факторами, регулирующими долгожительство. На генетические различия списать эту взаимосвязь нельзя, так как в каждом случае и генетические дефекты, и биохимические пути были одинаковы. Нельзя объяснить ее свободными радикалами вообще, так как большая часть мутаций не влияла на образование свободных радикалов. Наконец, эту связь нельзя было увязать с какими-либо другими аспектами уровня метаболизма, так как уровень метаболизма часто (например, что важно, у людей) не коррелирует с продолжительностью жизни.

Скорее всего, говорил Райт, эта корреляция связана с тем, что при всех этих дегенеративных заболеваниях клетки погибают путем апоптоза, а образование свободных радикалов влияет на его порог. Любой генетический дефект создает клеточный стресс, что может привести к апоптозу. Наступит он или нет, зависит от общей степени стресса и способности клеток продолжать выполнять возложенную на них метаболическую работу. Если клетка больше не соответствует высоким требованиям, она совершает апоптоз. А вероятность того, что клетка не справится, зависит от общего метаболического статуса клетки, настройка которого, как мы видели, происходит за счет утечки свободных радикалов из митохондрий. Скорость, с которой клетки активируют ретроградную регуляцию и наращивают число дефектных митохондрий (что приводит к дефициту АТФ), зависит от скорости утечки свободных радикалов. Виды с быстрой утечкой свободных радикалов стоят ближе к порогу и поэтому чаще теряют клетки путем апоптоза.

Конечно, это только корреляция. Причинность этой взаимосвязи пока не доказана. Тем не менее одно исследование, опубликованное в Nature  в 2004 г., предполагает, что причинно-следственная связь все же существует. Это исследование принесло некоторым из старших авторов, в том числе Говарду Джейкобсу и Нильсу Горану Ларссону (Каролинский институт, Стокгольм, Швеция), премию Декарта — престижную награду Евросоюза за исследования в области наук о жизни. Эти исследователи ввели мышам мутантную форму гена (такие мыши называются нокин (knockin ) мышами, так как в их геном добавлен функциональный ген, в то время как обычно какой-то ген в геноме выключают, и тогда это называется нокаут (knockout).  В данном случае нокинтен кодировал так называемый редактирующий фермент. Этот фермент, как редактор, исправляет ошибки, вкравшиеся во время репликации ДНК. В этом исследовании, однако, мышам был введен ген, который кодирует дефектную версию этого фермента. После «вычитки» генетической последовательности этим ферментом в ней оставалось больше ошибок, чем обычно, как если бы над текстом потрудился горе-редактор. Ген, использованный в этом исследовании, кодировал редактирующий фермент, специализированный для работы в митохондриях, так что наделанные им ошибки в основном относились не к ядерной, а к митохондриальной ДНК. Введя мышам этого халтурщика, ученые пожали плоды его работы — обычный уровень ошибок митохондриальной ДНК повысился в несколько раз. Это позволило им сделать два загадочных открытия. Одно из них, которое попало в газетные заголовки, заключалось в том, что такие мыши меньше живут и раньше начинают страдать от таких возрастных проблем, как потеря веса и волосяного покрова, остеопороз и кифоз (искривление позвоночника), пониженная плодовитость и сердечная недостаточность. Однако, возможно, самый загадочный аспект этого исследования заключался в том, что число мутаций не увеличивалось с возрастом мышей. По мере того как мыши старели, число митохондриальных мутаций в их тканях оставалось относительно постоянным. Именно это происходит у людей: существенного роста числа мутаций с возрастом не наблюдается.

Хотя авторам не удалось выявить причину наблюдаемого явления, мне кажется, что любые клетки, которые не в состоянии работать из-за накопившихся мутаций, просто элиминируются путем апоптоза. Таким образом, создается впечатление, что митохондриальные мутации не накапливаются с возрастом. В целом это исследование подтверждает важность митохондриальных мутаций для старения, но не соответствует исходной версии митохондриальной теории старения, согласно которой митохондриальные мутации должны накапливаться и приводить к «катастрофе ошибок». Тем не менее эти открытия поддерживают более тонкую версию митохондриальной теории, которая говорит о том, что груз мутаций постоянно облегчается за счет сигналов от свободных радикалов и апоптоза.

Из этих рассуждений следует несколько важных выводов. Во-первых, создается впечатление, что митохондриальные мутации действительно обусловливают старение и болезни, даже если они не всегда заметны, так как погибают вместе с совершившей апоптоз клеткой. Во-вторых, гены, связанные с определенными заболеваниями, вносят свой вклад в общий уровень клеточного стресса, повышая вероятность гибели клетки путем апоптоза.

Как следует из работ Алана Райта, неважно, что кодирует ген или что затрагивает конкретная мутация. Если мы посмотрим на различия между видами, то выяснится, что время наступления и характер клеточной смерти практически не зависят от самого гена, а зависят от того, насколько близко клетка подошла к порогу апоптоза. Это означает, что бессмысленно пытаться повлиять на конкретные гены или мутации. Весь караван медицинских исследований следует в неверном направлении. В-третьих, исследовательские стратегии, направленные на блокирование апоптоза, тоже, скорее всего, ни к чему не приведут, так как апоптоз является всего лишь удобным и бескровным способом избавиться от поврежденных клеток. Блокируя апоптоз, мы не решаем более глубокую проблему, а именно — неспособность клетки выполнять свою работу. Ей все равно суждена гибель, если не от апоптоза, то от некроза, а этот кровавый конец может только усугубить ситуацию. Наконец, и это крайне важно, дегенеративные старческие заболевания — все! — можно было бы существенно отдалить или даже искоренить, просто замедлив скорость утечки свободных радикалов из митохондрий. Если бы часть миллиардов долларов, идущих на поиск средств лечения отдельных старческих болезней, была бы направлена на поиски средств борьбы с утечкой свободных радикалов, мы, возможно, нашли бы способ излечить все старческие заболевания сразу. По самым скромным оценкам, это была бы величайшая революция в медицине после появления антибиотиков. Так возможно ли это?

 

 

Лекарство от старости

 

Старение и старческие заболевания связаны с утечкой свободных радикалов из митохондрий. К сожалению, а может быть к счастью, организм справляется с утечкой свободных радикалов из митохондрий куда более сложным путем, чем наивно полагала первая версия митохондриальной теории старения. Свободные радикалы не только несут смерть и разрушение. Они также играют жизненно важную роль, подстраивая дыхание к потребностям организма и передавая в ядро сигналы о проблемах с дыханием. Это возможно благодаря колебанию уровня утечки свободных радикалов из митохондрий. Высокий уровень утечки свидетельствует о низкой эффективности дыхания. Компенсаторные изменения активности митохондриальных генов в некоторой степени решают эту проблему. Однако если снижение эффективности необратимо и митохондриальные гены не могут вернуть контроль над дыханием, то свободные радикалы, выделяющиеся в большом количестве, окисляют мембранные липиды, а это приводит к исчезновению мембранного потенциала. Митохондрии без мембранного потенциала, по сути, мертвы, и клетка тут же утилизирует их. Поэтому избыток свободных радикалов способствует удалению поврежденных митохондрий. Менее поврежденные митохондрии начинают размножаться и занимают освободившееся место.

Без этого тонкого механизма саморегулирования не могли бы нормально функционировать ни митохондрии, ни клетки в целом. Митохондриальная ДНК накапливала бы мутации, и ситуация вышла бы из-под контроля («катастрофа ошибок»). Сигнальная роль свободных радикалов десятилетиями поддерживает дыхательную функцию долгоживущих клеток на почти оптимальном уровне. Испорченные митохондрии удаляются и заменяются свежими. В конце концов, однако, запас неповрежденных митохондрий иссякает (по крайней мере, в долгоживущих клетках), и клеткам приходится вводить в действие сигнальную систему нового уровня.

Если слишком много митохондрий одновременно теряют способность к нормальному дыханию, то общий уровень свободных радикалов в клетке поднимается, подавая в ядро сигнал об общей дыхательной несостоятельности клетки. Такие окисленные условия меняют картинку в калейдоскопе активных ядерных генов, и они пытаются скомпенсировать ситуацию. Этот процесс получил название ретроградной регуляции, потому что митохондрии и ядро как бы меняются местами: митохондрии начинают контролировать активность ядерных генов. Клетка входит в особое, стрессоустойчивое состояние и может пребывать в нем многие годы. Ее способности к производству энергии ограничены, но это ничего, если нагрузка не слишком велика. Однако любой сильный стресс может негативно сказаться на таких клетках или даже привести к отказу органа. Возможно, этот процесс вносит вклад в хроническое воспаление, свойственное многим старческим заболеваниям.

В стареющих органах наиболее поврежденные клетки удаляются благодаря сигнальной системе, основанной на действии свободных радикалов. Эта система связана с нарушением дыхательной функции. Когда уровень АТФ в клетке падает ниже определенного порогового значения, клетка совершает апоптоз и выбывает из строя. Таким образом усугубляется возрастное «усыхание» органов, но в то же время удаляются неправильно работающие клетки, так что остальные могут функционировать оптимально. Внезапного коллапса, экспоненциальной «катастрофы ошибок», которые были бы неизбежны, играй свободные радикалы чисто разрушительную роль, не происходит. Кроме того, тихая клеточная смерть путем апоптоза как альтернатива кровавому некрозу снижает уровень воспаления в ткани, а значит, продлевает жизнь.

Итак, апоптоз совершают метаболически несостоятельные клетки. Это значит, что вероятность того, что клетка совершит апоптоз, отчасти зависит от метаболических запросов органа. Метаболически активные органы, например мозг, сердце и скелетные мышцы, будут активно терять клетки путем апоптоза. Точное время наступления клеточной смерти зависит от общего уровня стресса. Как мы видели в части 5 книги, настройка этого уровня — заслуга митохондрий, а одним из важных факторов, вовлеченных в процесс настройки, является накопление свободных радикалов. В результате долгоживущие животные поддаются возрастным заболеваниям ближе к концу жизни, а короткоживущие капитулируют быстрее. Общий уровень стресса в клетке может повыситься в связи с определенными наследственными или приобретенными генетическими мутациями или физиологическими травмами, такими как падения, сердечные приступы, болезни, курение и т. п. Из этого можно сделать крайне важный вывод: если митохондрии «настраивают» вклад всех генетических и внешних факторов в старческие заболевания, то теоретически должно быть возможно излечить или отсрочить все такие заболевания сразу. Справиться с ними по отдельности, как мы пытаемся сейчас, нельзя. Все, что нужно, — это снизить утечку свободных радикалов на протяжении жизни.

В этом и заключается проблема. На каждой стадии существования клетки физиология работы митохондрий и самой клетки зависит от сигналов, которые подают свободные радикалы. Попытки подавить образование свободных радикалов лошадиными дозами антиоксидантов могут только усугубить ситуацию (впрочем, не факт, что это вообще возможно). В книге «Кислород» я выдвинул идею о том, что организм невосприимчив к высоким дозам антиоксидантов (теория «двойного агента»). Мы удаляем лишние антиоксиданты из организма, потому что они теоретически могут нарушить чувствительную сигнальную систему, основанную на свободных радикалах. Возможно, я умаляю потенциальную пользу антиоксидантов (будем считать это реакцией на то, что обычно ее безбожно преувеличивают). Может быть, они на что-то и годятся, но, честно говоря, я сомневаюсь, что от них есть толк для чего бы то ни было, кроме корректировки погрешностей питания. Думаю, что если мы хотим сохранить здоровье и продлить жизнь, то нам надо преодолеть притягательную силу антиоксидантов и заново обдумать проблему.

Что еще можно было бы сделать? Скорость утечки свободных радикалов у птиц ниже, чем у млекопитающих. Поняв, чем птицы отличаются от млекопитающих, мы, возможно, поймем, как можно излечить старение и сопутствующие ему заболевания. Можем ли мы стареть, как птицы? Это зависит от того, как это у них происходит.

Согласно новаторской работе Густаво Барха, утечка свободных радикалов в основном наблюдается в комплексе I дыхательных цепей. Поставив серию технически хитрых, но концептуально простых экспериментов с использованием ингибиторов дыхательных цепей, Барха и его коллеги нашли ту единственную субъединицу комплекса I, в которой происходит утечка (всего в комплексе I сорок с лишним субъединиц). Другие методы подтвердили этот результат. Пространственное расположение комплекса таково, что свободные радикалы выходят прямо во внутренний матрикс митохондрии, то есть оказываются в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Понятно, что попытки предотвратить утечку должны быть прицельно направлены на этот комплекс. Неудивительно, что антиоксидантная терапия не работает! Кроме того, что антиоксиданты могут спутать сигнальной системе все карты, их практически невозможно доставить в такое маленькое пространство в достаточно высоких концентрациях. В конце концов, в одной митохондрии находятся десятки тысяч комплексов, а в каждой клетке обычно есть сотни митохондрий. А клеток в человеческом теле порядка 50 триллионов. К счастью, как подсказывают нам птицы, так делать и не надо; уровни антиоксидантов у птиц довольно низкие. Как же они снижают утечку свободных радикалов?

Точного ответа пока нет, но есть несколько вариантов. Возможно, птицы отчасти используют их все. Один вариант заключается в том, что различия прописаны в последовательностях небольшого числа митохондриальных генов. Лучшее доказательство такой возможности, как ни забавно, было получено в исследованиях митохондриальной ДНК человека. В 1998 г. Масаши Танака и его научная группа опубликовали в журнале «Ланцет» данные о том, что почти две трети японских долгожителей имеют одну и ту же вариацию митохондриального гена — точечное изменение кодирующей последовательности одной из субъединиц комплекса I. Распространенность этой мутации в популяции в целом составляет около 45 процентов. Иными словами, если у вас есть это изменение, то у вас есть на 50 процентов больше шансов дожить до ста лет. Этим преимущества не ограничиваются. У вас также вполовину меньше шансов оказаться в больнице во второй половине жизни: вероятность всех возрастных болезней резко снижается. Танака и коллеги показали, что это изменение приводит к небольшому снижению скорости утечки свободных радикалов. В каждый конкретный момент это дает лишь небольшое преимущество, но они незаметно накапливаются на протяжении всей жизни и наконец складываются в один большой плюс. Это именно то доказательство, которое требовалось для подтверждения теории о том, что все возрастные заболевания могут быть связаны с одним простым механизмом. С другой стороны, тут есть и минусы. Эта мутация практически не встречается за пределами Японии, и хотя ее распространенность в этой стране помогает объяснить исключительное количество японцев-долгожителей, всем остальным от нее мало проку. Это открытие, естественно, положило начало охоте на гены долгожительства по всему миру, и вроде бы нашлось еще несколько митохондриальных мутаций с похожим эффектом. Тем не менее проблема заключается в том, что, даже если мы знаем, какой ген и как надо изменить, проделать это на практике означает прибегнуть к генетической модификации человека. Учитывая огромные потенциальные преимущества, это, возможно, стоило бы того… но тут мы входим в этически мутные воды выбора признаков человеческого эмбриона. Поэтому, если общество не сделает поворот на 180° в своем отношении к генетической модификации, нам останется ограничиться замечанием о том, что все это представляет исключительный научный интерес.

Но генетическая модификация — не единственная опция. Возможно, птицы снижают уровень утечки свободных радикалов за счет разобщения дыхательных цепей. Напомню, что при разобщении нарушается взаимосвязь между потоком электронов и производством АТФ, и образующаяся при дыхании энергия рассеивается в виде тепла. Так, разобщение велосипедной цепи нарушает связь между нажатием на педали и движением вперед, велосипедист потеет, но никуда не движется. Огромное преимущество разобщения дыхательной цепи заключается в том, что электроны продолжают течь по цепи (велосипедист по-прежнему жмет на педали), а это, в свою очередь, снижает утечку свободных радикалов. (Разобщение цепи велосипеда тоже можно использовать — для сжигания лишней энергии, — правда, это будет уже не велосипед, а тренажер.) Поскольку высокий уровень утечки свободных радикалов связан и со старением, и с болезнями, а разобщение снижает этот уровень, то оно, наверное, может увеличить продолжительность жизни. Дыхание можно разобщить лишь отчасти (переключить скорость на велосипеде), так что некоторое количество АТФ будет по-прежнему синтезироваться, но часть энергии будет рассеиваться в виде тепла (когда мы катимся на велосипеде под горку, мы можем по-прежнему крутить педали, но цепь при этом задействована не будет). Мораль такова: обеспечивая постоянный поток электронов по дыхательной цепи, разобщение ограничивает утечку свободных радикалов.

В части 4 мы отметили, что мыши с разобщенным дыханием имеют более высокий уровень метаболизма и живут дольше, чем их нормальные сородичи. Кроме того, в части 6 мы говорили о том, что разная восприимчивость африканцев и эскимосов к болезням может быть связана с различиями в разобщении. Если продолжать в том же духе, то можно допустить, что уровень разобщения у птиц выше, чем у млекопитающих похожего размера, и что это может объяснить, почему они дольше живут. При разобщении производится тепло, так что если уровень разобщения у птиц и правда выше, они должны производить больше тепла, чем млекопитающие. И действительно, птицы поддерживают температуру тела на более высоком уровне, чем млекопитающие, примерно 39 °C, а не 37 °C. Это может быть следствием повышенной теплопродукции, связанной с разобщением. Однако на практике, как показывают измерения, это не так. Разобщение дыхательных цепей у птиц и млекопитающих организовано сходным образом, поэтому температурные различия, надо полагать, связаны с различиями в теплоотдаче и теплоизоляции. Видимо, перья лучше, чем меховая шубка.

Тем не менее это вовсе не ставит крест на идее, что разобщение может нам помочь. Благодаря ему можно было бы в принципе не только снизить утечку свободных радикалов и тем самым продлить жизнь, но и сжигать больше калорий и эффективно худеть. Можно было бы одним махом справиться и со всеми старческими заболеваниями, и с ожирением! Увы, имеющийся опыт применения средств от ожирения довольно печален. Пробовали, например, использовать разобщитель динитрофенол, но он оказался токсичным, по крайней мере в использовавшихся высоких дозах. Еще один разобщитель — это популярный клубный наркотик экстази. Он хорошо иллюстрирует потенциальные опасности: поскольку при разобщении образуется тепло, любители повеселиться под кайфом танцуют, посасывая воду из пристегнутой к спине бутылки. Некоторые, кстати, все равно умирают от перегрева. Понятно, что тут нужен более деликатный подход. Забавно, что аспирин тоже слегка разобщает дыхание. Интересно, не с этим ли связаны некоторые из его загадочных полезных качеств?

Исследование Барха предполагает, что меньшая утечка свободных радикалов из комплекса I у птиц связана со снижением его восстановленного состояния. Вспомним, что молекула называется восстановленной, когда получает электроны, и окисленной, когда теряет их. Соответственно, низкое восстановленное состояние означает, что у птиц в любой конкретный момент времени через комплекс I проходит относительно мало электронов. Мы видели, что каждая митохондрия содержит десятки тысяч дыхательных цепей, и в каждой цепи есть свой собственный «подтекающий» комплекс I.

В низком восстановленном состоянии лишь немногие имеют дыхательный электрон, а в остальных — хоть шаром покати. Если вокруг относительно мало электронов, то они с меньшей вероятностью покидают цепи и образуют свободные радикалы. Барха утверждает, что похожий механизм лежит в основе ограничения калорий — единственного надежного метода увеличения продолжительности жизни у млекопитающих на данный момент. В этом случае тоже снижается восстановленное состояние, хотя потребление кислорода практически не меняется. Более того, эти рассуждения объясняют уже упоминавшийся «спортивный парадокс» — тот факт, что спортсмены потребляют больше кислорода, чем обычные люди, а стареют с той же скоростью. Физические нагрузки ускоряют поток электронов, а это снижает восстановленное состояние комплекса I. Электроны быстрее покидают его, что снижает реактивность комплекса. Поэтому регулярные физические нагрузки необязательно повышают скорость утечки свободных радикалов, у спортсменов в хорошей форме они могут даже понижать ее.

Общее во всех этих случаях одно — низкое восстановленное состояние. Это можно сравнить с полупустым шкафом или, скажем, с резервом мощности предприятия. Однако резерв мощности у птиц отличается от резерва мощности при физических упражнениях или при разобщении дыхания и производства АТФ. В последних двух случаях утечка свободных радикалов ограничена, потому что электроны текут по цепи. Когда они покидают один комплекс, он освобождается и готов принять следующий электрон; можно сказать, что освобождается некоторый резерв мощности. В результате менее вероятно, что электроны будут утекать с образованием свободных радикалов. У птиц, однако, в отличие от млекопитающих с эквивалентным уровнем метаболизма и степенью разобщения, высокий резерв мощности поддерживается в состоянии покоя. Иными словами, при прочих равных условиях у птиц больше резерв мощности и поэтому ниже утечка свободных радикалов. А поскольку утечка ниже, они дольше живут.

Если Барха прав (некоторые исследователи не согласны с его интерпретацией), то резерв мощности — это ключ к долгой жизни. Как же, а вернее, почему, птицы поддерживают его? Давайте представим себе фабрику, на которой постоянно меняется объем работы. Поэтому руководство разработало две возможные стратегии (не сомневаюсь, что стратегий было разработано много, но давайте рассмотрим две). Первая стратегия заключается в том, чтобы нанять мало рабочих, а когда поступает большой заказ, заставлять их работать интенсивнее. Вторая стратегия — нанять много рабочих. Тогда они легко справятся с самой большой нагрузкой, но будут бездельничать большую часть года. Теперь подумаем, как эти варианты сказываются на моральном состоянии рабочего коллектива. Предположим, что, когда рабочих заставляют работать сверхурочно, они начинают возмущаться и, чтобы насолить хозяевам, намеренно портят оборудование. Но предположим также, что они не злопамятны и, пропустив пару-тройку кружек пива, успокаиваются. Хитроумные менеджеры решают, что лучше смириться с эпизодическими поломками, но сэкономить на рабочей силе. А каково будет моральное состояние рабочих, если их на фабрике много? Они без труда справляются с любым объемом работы и довольны жизнью. Правда, им часто приходится бездельничать, так что некоторые могут заскучать. Скорее всего, никуда они не денутся (хорошая работа на дороге не валяется), но тем не менее есть некоторый риск того, что некоторые все же решат попытать счастья в другом месте и уволятся именно тогда, когда они нужны больше всего.

При чем здесь птицы и дыхательные цепи? Птицы выбрали вторую стратегию. Менеджеры ценят оборудование и хотят любыми средствами избежать его порчи и поэтому решили не экономить на зарплате. Более того, они оптимистично решили, что найдут большой заказ и рабочим не придется скучать. С биологической точки зрения это означает следующее. Птицы имеют много митохондрий, а в каждой митохондрии много дыхательных цепей. Они наняли много рабочих и существенную часть времени имеют большой резерв мощности. С молекулярной точки зрения восстановленное состояние комплекса I низкое: электроны, поступающие в дыхательные цепи, имеют в своем распоряжении достаточно места. Напротив, млекопитающие выбрали экономную стратегию и наняли мало рабочих. Это означает, что они поддерживают настолько низкое число митохондрий и дыхательных цепей, насколько это возможно, чтобы кое-как сводить концы с концами. Даже когда нагрузка невелика, электроны упакованы довольно плотно, и свободные радикалы повреждают клетку (недовольные рабочие ломают оборудование). Учитывая растущий уровень повреждений, закрытие фабрики — это вопрос времени, и только.

Кстати, стоит отметить, что недовольство рабочих и ущерб для оборудования зависят от того, какую часть времени им приходится работать не покладая рук. Это зависит от их рабочей нагрузки, то есть от уровня метаболизма. Животные с высоким уровнем метаболизма в состоянии покоя, например крысы, имеют более высокую нагрузку и меньший резерв мощности, чем млекопитающие с низким уровнем метаболизма, например слоны. Поэтому у них выше утечка свободных радикалов (рабочие бунтуют большую часть времени), а расплачиваться за это приходится быстрым накоплением повреждений, старением и смертью. То же самое относится к птицам, только резерв мощности у них в принципе выше, чем у млекопитающих сходного размера. Мелкие птицы живут дольше, чем мелкие млекопитающие, но меньше, чем большие птицы.

Сравнение с взбунтовавшимся пролетариатом также помогает объяснить преимущества метода ограничения калорий, а также многих «генов долгожительства» у нематод и плодовых мушек. В этих случаях изменения не влияют на число рабочих, но могут сократить нагрузку (уровень метаболизма снижается, резерв мощности повышается) или задобрить рабочих и уговорить их не бунтовать, несмотря на сохранение того же объема работы (резерв мощности не меняется). Это похоже на действие религии, которую Маркс называл опиумом для народа. Продолжая аналогию, руководство фабрики решило утихомирить смутьянов, предложив им бесплатный опиум. За опиум, конечно, тоже приходится платить. В биологическом плане за гены долгожительства обычно приходится расплачиваться снижением плодовитости, хотя изменение характера использования ресурсов позволяет сохранять прежний уровень метаболизма.

Птицы имеют большой резерв мощности, ничем за него не расплачиваясь. Как им это удается? Думаю, дело в том, что активный полет требует такой аэробной выносливости, которая и не снилась даже самым «спортивным» млекопитающим. Птицам нужно больше митохондрий и больше дыхательных цепей просто для того, чтобы подняться в воздух. Теряя их, они теряют способность к полету или, по крайней мере, к искусному полету. Администрация решила, что нормальная работа фабрики возможна только при условии достаточного числа рабочих. Фактически у них нет выбора, они не могут никого сократить, даже когда работы мало. Поэтому, когда птицы отдыхают, уровень их метаболизма тоже «отдыхает» и резерв мощности огромен. На практике это означает, что комплекс I восстановлен в меньшей степени. То же самое происходит у летучих мышей. Им тоже нужно поддерживать высокую аэробную выносливость для активного полета.

Если все это кажется вам отвлеченными умствованиями, то могу сообщить, что сердечные и летательные мышцы птиц и летучих мышей действительно содержат больше митохондрий, чем мышцы нелетающих млекопитающих, а плотность дыхательных цепей в них выше. Но что насчет других органов? В конце концов именно органы, а не летательные мышцы вносят наибольший вклад в уровень метаболизма в состоянии покоя, как мы видели в четвертой части книги. О числе митохондрий в органах птиц и летучих мышей известно на удивление мало, но вполне возможно, что они действительно содержат больше митохондрий, чем нелетающие млекопитающие. Вся физиология птиц и летучих мышей настроена на максимальную аэробную производительность. Приведу лишь один пример: число переносчиков глюкозы в кишечнике колибри гораздо выше, чем у млекопитающих, потому что им нужно очень быстро поглощать глюкозу, чтобы обеспечивать энергоемкий полет. Работу дополнительных переносчиков обеспечивают дополнительные митохондрии. Таким образом, аэробная выносливость органов, на первый взгляд не связанных с полетом, возможно, тоже высока, во всяком случае, гораздо выше, чем нужно для удовлетворения невысоких запросов метаболизма в состоянии покоя.

Обычно говорят, что птицы и летучие мыши живут долго, потому что полет позволяет им спасаться от хищников. Не сомневаюсь, что в этом есть доля правды, хотя многие мелкие птахи имеют довольно большую продолжительность жизни, но в природных условиях часто гибнут раньше срока. Я же только что предложил ответ, непосредственно связанный с высокими энергетическими требованиями, которые накладывает полет. Чтобы скомпенсировать затраты, плотность митохондрий должна быть высокой не только в летательных мышцах и сердце, но и в других органах. Гипотеза аэробной выносливости связывает с подобной же компенсацией происхождение теплокровности (см. часть 4), но в данном случае компенсация более значительна, так как максимальные аэробные требования активного полета выше, чем при беге, даже очень быстром. Выше плотность митохондрий — выше и резервная мощность в состоянии покоя, а это снижает восстановленное состояние комплекса I. Неизбежное следствие — меньшая утечка свободных радикалов, ведущая к увеличению продолжительности жизни.

А что же происходит у млекопитающих (кроме летучих мышей)? Почему они не могут поддерживать высокий резерв мощности, просто увеличив число митохондрий? Возможно, дело в том, что большинство млекопитающих ничего не выиграет от повышения плотности митохондрий и увеличения аэробной силы. Лучший способ спастись от хищника — юркнуть в ближайшую норку. Что не используется, то быстро теряется, такова природа вещей. Крысы, например, избавляются от лишних митохондрий как от затратного груза, но тут же снова сталкиваются с проблемой малого числа дыхательных комплексов и более восстановленного состояния комплекса I. Утечка свободных радикалов у них выше, они быстро живут и умирают молодыми. Или все же нет?

Может быть, крысы и не выиграют с точки зрения аэробной выносливости от увеличения числа митохондрий, но такое увеличение все же дает одно преимущество. Крыса, накопившая больше митохондрий, будет иметь большую резервную мощность, а значит, проживет дольше. Утечка свободных радикалов снизится, не нужно будет производить столько антиоксидантов, а значит, за это не нужно будет расплачиваться тем, о чем говорит теория одноразовой сомы (см. «Вниз по материнской линии»). На самом деле, крысы в такой отличной форме — куча митохондрий, высокая аэробная выносливость — должны быть весьма импозантными существами, сексуально привлекательными для других крыс. Высокая биологическая приспособленность дает преимущество в борьбе за полового партнера, а связь высокой продолжительности жизни с высокой биологической приспособленностью означает, что гены долгожительства должны распространяться. Тем не менее ничего подобного не происходит. Крысы остаются крысами и умирают молодыми. Значит, есть что-то еще? Думаю, есть, и это «что-то» принципиально важно для нас с вами, потому что, если нам вдруг захочется ввести себе парочку генов, которые обеспечивают сексуальную привлекательность в сочетании с долголетием, мы должны знать, какова будет плата.

Проблема заключается вот в чем: низкий уровень утечки свободных радикалов означает, что для поддержания эффективности дыхания требуется более чувствительная система обнаружения свободных радикалов. В конце концов именно поэтому мы вообще сохранили какие-то гены в митохондриях (см. «Баланс между потерей и приобретением генов у бактерий»). Необходимость обзаведения более тонкой системой объясняет, почему крысы не ограничивают утечку свободных радикалов. Двойные затраты — на чувствительную систему обнаружения и на поддержание большого резерва мощности — это слишком много для крыс. В случае птиц, однако, высокие эволюционные затраты на создание более чувствительной системы обнаружения уравновешиваются высоким селективным преимуществом улучшенного полета. Полет требует больших затрат, но приносит высокие дивиденды, поэтому птицам действительно выгодно иметь более высокую плотность митохондрий во всех их тканях, а значит, и большой резерв мощности в состоянии покоя. Они выигрывают от сохранения многочисленных рабочих и даже вкладывают часть доходов в новейшее оборудование. Большой резерв мощности означает низкую утечку свободных радикалов в состоянии покоя и большую продолжительность жизни, но требует более чувствительной системы обнаружения. В данном случае, однако, преимущества полета перевешивают затраты с точки зрения выживания и размножения.

Значит, чтобы жить дольше и избавиться от старческих заболеваний, мы должны обзавестись большим числом митохондрий, а также, возможно, более тонкой системой обнаружения свободных радикалов. Это может оказаться весьма непросто, и врачам-исследователям придется изрядно попотеть. Однако уже сейчас люди живут в несколько раз дольше других млекопитающих сходного размера. Если моя логика верна, то мы имеем больше митохондрий, чем млекопитающие с эквивалентным уровнем метаболизма в состоянии покоя, а также больший резерв мощности и более чувствительную систему обнаружения свободных радикалов. В нашем собственном случае усложнение, возможно, произошло по иным причинам, чем у птиц. Дело было не в аэробной выносливости, а в том, что долгожительство само по себе выгодно для социальной сплоченности родственных групп. Старейшины передавали соплеменникам знания и опыт, что давало племени конкурентное преимущество, а еще они, мудрые и много повидавшие, возможно, были привлекательны для женщин… Так ли это было? Не знаю, но это интересная гипотеза, и ее легко проверить. Нужно только измерить плотность митохондрий в органах млекопитающих с примерно одинаковым уровнем метаболизма и, что чуть более сложно, протестировать чувствительность сигнальной системы, основанной на свободных радикалах.

Есть волнующие указания на то, что таким образом можно продлить жизнь. Чуть выше, в главе 17, я уже упоминал, что одно точечное изменение контрольного участка митохондриальной ДНК встречается у долгожителей в пять раз чаще, чем в популяции в целом. Видимо, эта мутация стимулирует производство чуть большего количества митохондрий в ответ на стандартный сигнал. Если в клетку поступает команда «Митохондрии, делитесь!», то у носителей этой мутации образуется, скажем, 110 новых митохондрий, а у обычных людей — только 100. Такие люди чем-то похожи на птиц: у них выше резерв мощности в состоянии покоя. В принципе, подобного эффекта можно добиться и фармакологическими средствами, без модификации генов, а просто за счет небольшого усиления каждого сигнала к делению митохондрий, скажем, на 10 %. В обоих случаях дополнительный резерв поможет снизить нагрузку в расчете на одну митохондрию. Восстановленное состояние комплексов резко снизится, утечка свободных радикалов уменьшится. Если мы научимся распознавать их достаточно тонко (это непросто, но, надо полагать, долгожители как-то научились это делать), то сможем жить дольше, сохраняя здоровье и бодрость до самого конца наших дней.

 

 

Эпилог

 

В свое время я провел немало времени в лаборатории, ломая голову над проблемой консервации предназначенных для пересадки почек. Дело в том, что после удаления органа тут же начинают отчаянно тикать часы. Почка становится непригодной для трансплантации примерно через два дня, а «срок хранения» сердца, легких и печени составляет не более суток. Проблему обостряет постоянный страх, что после трансплантации произойдет отторжение и все усилия пойдут насмарку Чтобы этого не произошло, жизненно важно, в буквальном смысле этого выражения, чтобы иммунный профиль донора органа соответствовал иммунному профилю реципиента. Это значит, что органы для пересадки часто приходится транспортировать на сотни километров, чтобы они попали подходящему реципиенту. Учитывая постоянную нехватку органов, любая упущенная возможность — это преступление. Прогресс в консервации органов дал бы больше драгоценного времени на поиски подходящего реципиента, организацию перевозки и мобилизацию команды оперирующих врачей. С другой стороны, если бы мы точно знали, когда именно орган становится непригоден, то, возможно, мы могли бы использовать органы, которые сейчас считаются безнадежно поврежденными, например органы доноров с небьющимся сердцем.

Глядя на законсервированный орган, практически невозможно сказать, будет ли он работать после трансплантации, даже если сделать биопсию и исследовать его ткань под микроскопом. После удаления органа из него выкачивают кровь, заполняют его специальным раствором и хранят на льду. Все выглядит хорошо, но внешность обманчива. Нормальный на вид орган может отказать через некоторое время после пересадки. Как ни парадоксально, считается, что повреждение связано с возвращением кислорода. Период консервации подготавливает орган к катастрофической потере работоспособности после трансплантации, что связано с утечкой свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий.

Как-то раз я находился в операционной во время операции по пересадки почки. Моей задачей было разместить на почке специальные зонды, которые, как мы надеялись, позволят понять, что происходит внутри, не прибегая к физическому взятию образцов ткани. Мы использовали очень хитроумный прибор — спектрометр ближней инфракрасной области. Направляя на ткань пучок инфракрасных лучей, мы измеряли, какая часть излучения пройдет насквозь. Применив к этим данным сложный алгоритм, можно вычислить, сколько радиации поглощается или отражается в ткани. Крайне важно правильно подобрать длину волны, так как разные молекулы поглощают в разных спектрах. Нас интересовали гем-содержащие белки, такие как гемоглобин или цитохромоксидаза (окончательный фермент дыхательных цепей митохондрий). Этот метод позволяет оценить не только концентрацию обеих форм гемоглобина (окси- и дезоксигемоглобина), но и окислительно-восстановительное состояние цитохромоксидазы. Иными словами, он позволяет понять, какая часть молекул цитохрома находится в окисленном, а какая — в восстановленном состоянии, то есть какую часть молекул занимают в данный момент дыхательные электроны. Мы использовали этот метод параллельно с другой разновидностью спектроскопии, позволяющей оценить окислительно-восстановительное состояние NADH — соединения, которое поставляет электроны в дыхательные цепи. Мы надеялись, что совместное использование этих двух методов позволит нам получить представление о работе дыхательной цепи в режиме реального времени без физического вмешательства в почку, что, как вы понимаете, является огромным преимуществом во время сложной операции.

Все это может показаться весьма запутанным, но настоящий кошмар начинается, когда приступаешь к интерпретации полученных данных. Гемоглобина в ткани очень много, а цитохромоксидазы крайне мало. Хуже того, длины волн инфракрасных лучей, которые поглощают разные гем-содержащие белки, перекрываются, и сказать, с каким именно соединением мы имеем дело, бывает очень трудно. Даже у прибора заходит ум за разум: он показывает изменение окислительно-восстановительного состояния цитохромоксидазы, когда на самом деле, судя по всему, происходит изменение уровня гемоглобина. Мы почти отчаялись получить при помощи нашего приспособления хоть какую-то полезную информацию. От измерения уровней NADH тоже было мало толку. Как правило, прибор показывал большое количество NADH до пересадки, а после пересадки пик концентрации исчезал без следа. В науке такое происходит сплошь и рядом: на бумаге все выглядит оптимистично, а реальность просто не поддается интерпретации.

И тут на меня нашло озарение. Именно в тот момент я впервые почувствовал, что миром правят митохондрии. Произошло это случайно. Дело в том, что одним из анестетиков при операции был пентобарбитон натрия. Его концентрация в крови колебалась, и иногда изменения его концентрации соответствовало изменениям показаний наших приборов. Повышение уровня пентобарбитона натрия не влияло на изменение уровней оксигемоглобина и дезоксигемоглобина, но влияло на динамику дыхательной цепи. Снова регистрировался некоторый пик NADH (он становился более восстановленным), а цитохромоксидаза становилась более окисленной. Нам показалось, что мы наконец-то зарегистрировали не обычные досадные помехи, а что-то стоящее. Что же происходило в это время?

Оказалось, что пентобарбитон натрия является ингибитором комплекса I дыхательной цепи. С повышением уровня его содержания в крови он частично блокировал проход электронов по дыхательным цепям. Первые этапы дыхательных цепей, включая NADH, становились более восстановленными, а последующие этапы, в том числе цитохромоксидаза, передавали электроны кислороду и становились более окисленными. Но почему такая четкая зависимость наблюдалась не каждый раз? Это, как мы скоро поняли, зависело от качества органа. Если орган был свежим и работал нормально, мы легко регистрировали флюктуации, а если он был серьезно поврежден, отследить их было практически невозможно. Тогда приборы показывали обычное бесследное исчезновение всех пиков. Единственное объяснение, которое тут можно было предложить, заключалось в том, что такие митохондрии протекают, как решето. Практически все немногие электроны, поступавшие в цепи, не доходили до конца, а рассеивались в виде свободных радикалов.

Без тщательного биохимического анализа тканей мы не могли точно сказать, что именно происходит в этих митохондриях. Однако было очевидно, что поврежденные органы теряют контроль над митохондриями через несколько минут после трансплантации. Мы были абсолютно бессильны предотвратить этот процесс. Пытаясь улучшить работу митохондрий, мы пробовали самые разнообразные антиоксиданты, но безрезультатно. Очевидный лишь недели спустя исход операции по пересадке почки зависел от работы митохондрий в первые несколько минут после пересадки. Если в самом начале митохондрии давали сбой, почка погибала, а если в них еще тлела жизнь, у почки были хорошие шансы прижиться. Я понял, что митохондрии правят жизнью и смертью почки и повлиять на них крайне трудно.

С тех пор, имея дело с самыми разными областями исследований, я понял, что динамика дыхательной цепи, которую я пытался измерить много лет назад, является важнейшей эволюционной силой, определяющей не только приживаемость почек, но и всю траекторию жизни. В самом сердце этой силы лежит простая взаимосвязь, которая, возможно, возникла одновременно с самой жизнью. Это зависимость практически всех клеток от своеобразного энергетического заряда, который Питер Митчелл назвал хемиосмотической, или протон-движущей силой. Именно об этой силе мы говорили в этой книге, обсуждая ее разные аспекты в разных главах. На последних страницах этой книги я попробую связать это все воедино, чтобы показать, как несколько простых правил направили ход эволюции от происхождения жизни до зарождения сложных клеток и многоклеточных особей, возникновения полового процесса, двух полов, старения и смерти.

Хемиосмотическая сила — фундаментальное свойство жизни. Возможно, она древнее, чем ДНК, РНК и белки. Первые хемиосмотические «клетки» могли образовываться из микроскопических пузырьков железо-серных минералов, которые сливались в зоне смешивания жидкостей, просачивающихся из земных глубин, с водой древнего океана. Такие минеральные «клетки» имели ряд общих черт с живыми клетками. Для их образования не нужно было никаких сложных эволюционных новшеств, а требовалась всего лишь окисляющая энергия солнца. Хемиосмотические «клетки» проводили электроны через поверхность, а поток электронов закачивал протоны через мембрану с образованием электрического заряда — силового поля клетки. И по сей день все формы жизни от бактерий до людей Производят энергию путем трансмембранной закачки протонов. Энергия образовавшегося градиента направляется на такие задачи, как движение, производство АТФ, теплопродукция и поглощение молекул. Отдельные исключения только подтверждают это правило.

В современных клетках электроны переносятся специализированными белками дыхательных цепей, которые используют поток электронов для закачки протонов через мембрану. Источником электронов служит пища. Проходя по дыхательным цепям, они взаимодействует с кислородом или другими молекулами, которые служат той же цели. Все организмы должны контролировать поток электронов по дыхательным цепям. Если поток слишком быстрый, энергия растрачивается без толку, а слишком медленный поток не позволяет удовлетворить энергетические запросы клетки. Дыхательные цепи ведут себя как трубы с мелкими трещинками: если вода течет свободно, все нормально, но любой засор, как в начале, так и где-то в середине, приводит к протечке. Утечка электронов из засорившихся дыхательных цепей приводит к образованию свободных радикалов. Есть лишь несколько возможных причин блокировки потока электронов и лишь несколько способов восстановить этот поток. Тем не менее баланс между производством энергии, с одной стороны, и образованием свободных радикалов — с другой (именно с этой проблемой я столкнулся при исследовании почки), определил ряд важнейших, хотя и не очевидных биологических законов.

Во-первых, причиной блокирования потока электронов может быть какой-то дефект, нарушающий физическую целостность дыхательных цепей. Они состоят из многих белковых субъединиц, образующих большие функциональные комплексы. В эукариотических клетках большую часть субъединиц кодируют ядерные гены, а гены в митохондриях кодируют лишь несколько субъединиц. Сохранение митохондриальных генов — это парадокс. Есть много веских причин перенести их в ядро, однако нет ни одного вида, у которого это процесс дошел бы до конца. Скорее всего, сохранение митохондриальных генов связано с селективным преимуществом, которое, по-видимому, имеет отношение к производству энергии. Так, например, недостаточное число комплексов во второй части дыхательных цепей блокировало бы поток электронов, приводя к обратному току электронов в первой части цепи и утечке свободных радикалов. В принципе митохондрии могут распознать утечку свободных радикалов и исправить проблему, просигналив генам скомпенсировать нехватку, то есть производить больше комплексов для второй части цепей.

Итог зависит от локализации генов. Если они находятся в ядре, клетка не может понять, каким митохондриям нужны новые комплексы, а каким не нужны. Ядерные гены причесывали бы все митохондрии под одну гребенку, и клетка потеряла бы контроль над производством энергии, а это очень плохо. Контролировать производство энергии во многих митохондриях одновременно можно, только если в каждой из них сохранился маленький контингент генов, кодирующих основные белковые субъединицы дыхательных цепей. Дополнительные субъединицы, кодируемые в ядре, размещаются вокруг основных митохондриальных субъединиц, которые служат им маяками и точками для сборки.

Такая организация системы имеет далеко идущие последствия. Бактерии закачивают протоны через внешнюю клеточную мембрану, и поэтому их размер ограничен геометрическими соображениями: производство энергии падает со снижением соотношения площади поверхности к объему. Напротив, процесс производства энергии у эукариот протекает во внутриклеточных структурах — митохондриях, что освобождает их от бактериальных ограничений. Это объясняет, почему бактерии остались морфологически простыми клетками, а эукариоты смогли в десятки тысяч раз увеличиться в размерах, накопить в тысячи раз больше ДНК и достичь истинной многоклеточной сложности. Но почему бактерии так и не смогли переместить процесс производства энергии внутрь клетки? Потому, что только эндосимбиоз — взаимное, устойчивое сотрудничество партнеров, один из которых живет внутри другого, — позволяет оставить на месте правильный контингент генов, а эндосимбиоз у бактерий встречается редко. Такое впечатление, что обстоятельства, давшие начало эукариотической клетке, сложились лишь однажды за всю историю жизни на Земле.

Митохондрии вывернули мир бактерий наизнанку. Приобретя способность контролировать производство энергии на большой площади внутренних мембран, клетки могли увеличиваться в размерах, как им заблагорассудится, в пределах ограничений, накладываемых «распределительными сетями». Увеличение размера выгодно, так как при этом, как и в экономике, повышается энергетическая эффективность (оптом дешевле). Больший размер тут же приносит выгоду — снижение затрат на единицу продукции. Этот простой факт объясняет тенденцию эукариотических клеток к увеличению размера и усложнению. Связь между размером и сложностью оказалась неожиданной. Большие клетки почти всегда имеют большое ядро, которое обеспечивает сбалансированный рост на протяжении клеточного цикла. Но большие ядра содержат больше ДНК, которая обеспечивает возможность существования большего числа генов, а значит, большую сложность. В отличие от бактерий, которые были вынуждены оставаться маленькими и избавляться от лишних генов при первой возможности, эукариоты стали гигантами. У них было много ДНК и генов и сколько хочешь энергии, а клеточная стенка была им больше не нужна. Эти черты сделали возможным новый, хищнический образ жизни, то есть захват и внутриклеточное переваривание жертвы. Бактерии так никогда и не сделали этот шаг. Не было бы митохондрий, не было бы и окровавленного оскала природы.

Эндосимбиоз также имел важные последствия для взаимной зависимости партнеров. Возможно, они, как правило, существовали в метаболической гармонии, но были и исключения, тоже связанные с динамикой дыхательных цепей. Вторая причина блокирования потока электронов — это низкий спрос. Если нет потребления АТФ, поток электронов прекращается. АТФ нужна для размножения и репликации ДНК, а также для синтеза белков и липидов, короче говоря, для всех хозяйственных нужд клетки. Но выше всего потребность в АТФ при делении клетки. Любая клетка мечтает стать двумя, и это относится, в том числе, и к митохондриям. Если клетка генетически повреждена и не может делиться, то митохондрии оказываются в тюрьме, ведь они больше не способны к независимому существованию. А если клетка-хозяин не может делиться, АТФ ей не очень-то и нужна. Поток электронов замедляется, цепи блокируются, происходит утечка свободных радикалов. На этот раз проблему нельзя решить за счет новых дыхательных комплексов, и митохондрии убивают своих хозяев изнутри электрическим током — выбросом свободных радикалов.

Этот простой сценарий лежит в основе двух важнейших явлений. Одно из них — пол, второе — происхождение многоклеточных особей, у которых все клетки тела пляшут под одну дудочку.

Пол — это загадка. Ни одна из многочисленных теорий не объясняет непреодолимого стремления эукариотических клеток сливаться, как это делают сперматозоиды и яйцеклетка, несмотря на связанные с этим затраты и опасности. Бактерии так не сливаются, хотя то и дело рекомбинируют гены за счет горизонтального переноса, который, очевидно, служит почти той же цели, что и пол. Рекомбинация у бактерии и примитивных эукариот часто происходит под действием разных форм стресса, и все они связаны с образованием свободных радикалов. Выброс свободных радикалов может служить сигналом к началу примитивного полового процесса, как, например, у зеленой водоросли Volvox. Возможно, митохондрии заставляли первые эукариотические клетки сливаться и совершать рекомбинацию, если клетки были генетически повреждены и не могли делиться. Свою выгоду получала и клетка, так как рекомбинация позволяет исправить или скрыть генетические повреждения, и митохондрии, которые безопасно переходили в новых хозяев.

Все изменились с появлением многоклеточности. Для многоклеточной особи, все клетки которой служат одной цели, спонтанное слияние клеток вредно. Теперь сигнал в виде свободных радикалов свидетельствовал о генетическом повреждении клетки, а оно каралось смертью. Видимо, этот механизм лежит в основе апоптоза, или программируемого самоубийства клеток. Он нужен для обеспечения целостности многоклеточный особи. Без казни мятежных клеток многоклеточные колонии не смогли бы выработать свойственное им единство. Их разорвали бы на части эгоистичные войны рака. Сегодня апоптоз контролируется митохондриями, которые используют те же сигналы и тот же аппарат, который некогда служил сигналом к началу полового процесса. Существенная часть машины смерти была привнесена в эукариотический симбиоз митохондриями. Регуляция апоптоза — крайне сложный процесс, но в его основе по-прежнему лежит выброс свободных радикалов, приводящий к деполяризации внутренней мембраны митохондрий и высвобождению цитохрома с и других белков смерти. Достаточно ввести в здоровую клетку поврежденные митохондрии, и она погибнет.

Поток электронов по дыхательным цепям можно регулировать, поэтому клетки погибают не каждый раз, когда поток электронов временно останавливается. Главный способ такой регуляции — это разобщение потока электронов и образования АТФ. Разобщение обычно происходит за счет повышения проницаемости мембраны для протонов, так что они проходят через мембрану не только через АТФазу (ферментный «мотор», отвечающий за производство АТФ). Таким образом, излишек протонов «сбрасывается», как вода из водохранилища, и затопления не происходит. Постоянная циркуляция протонов позволяет поддерживать постоянный ток электронов по дыхательным цепям независимо от «необходимости», а это предотвращает накопление электронов в дыхательных цепях и ограничивает утечку свободных радикалов. Но при рассеивании протонного градиента всегда образуется тепло, и эволюция направила его на полезное дело. В большинстве митохондрий около четверти протон-движущей силы рассеивается в виде тепла. Если митохондрий достаточно много, как, например, в тканях млекопитающих и птиц, производимого тепла достаточно для поддержания высокой температуры тела независимо от температуры окружающей среды. Происхождение эндотермности («настоящей» теплокровности) у птиц и млекопитающих, возможно, связано с рассеиванием протонного градиента. Это эволюционное новшество позволило теплокровным животным заселить умеренные и холодные районы Земли, а также вести активный ночной образ жизни, освободив наших предков от диктата обстоятельств.

Баланс между образованием тепла и производством АТФ до сих пор влияет на наше здоровье разнообразным и непредсказуемым образом. В тропиках разобщение дыхательной цепи ограничено, так как слишком высокая теплопродукция была бы вредна в жарком климате (возможна смерть от перегрева). Однако это означает, что возможности «сброса» излишних протонов ограничены и в состоянии покоя образуется больше свободных радикалов, особенно при условии богатой жирами диеты. Поэтому африканцы, питающиеся на западный манер, более подвержены сердечным заболеваниям и диабету — болезням, связанным с ущербом от свободных радикалов. Напротив, эскимосы, у которых эти заболевания встречаются редко, рассеивают протонный градиент с выделением дополнительного тепла. Соответственно, утечка свободных радикалов в состоянии покоя у них относительно низка, и они менее подвержены дегенеративным заболеваниям. С другой стороны, энергия, рассеивающаяся в виде тепла, невыгодна для сперматозоидов, которые должны двигаться за счет энергии немногочисленных митохондрий. Поэтому народы Арктики имеют более высокий риск мужского бесплодия.

В таких обстоятельствах свободные радикалы являются сигналом к переменам. Дыхательные цепи работают как термостат: если утечка свободных радикалов повышается, в действие вступает один из нескольких механизмов, снижающих их уровень, а затем он снова выключается. Так термостат то включает, то выключает нагреватель в зависимости от колебаний температуры. В случае дыхательных цепей свободные радикалы, скорее всего, распознаются одновременно с другими индикаторами общего «состояния здоровья» клетки, такими как уровни АТФ. Соответственно повышение уровня утечки свободных радикалов на фоне падения уровней АТФ в пределах одной митохондрии служит сигналом к производству новых субъединиц дыхательных цепей. Если же уровни АТФ высокие, свободные радикалы служат сигналом к увеличению уровня разобщения (у одноклеточных эукариот, возможно, сигналом к половому процессу), а устойчивое и непоправимое повышение утечки свободных радикалов на фоне падения уровня АТФ служит сигналом к клеточной смерти у многоклеточных особей. В каждом случае колебания уровня утечки свободных радикалов столь же существенны для работы обратной связи, как колебания температуры для работы термостата. Свободные радикалы крайне важны для жизни, и пытаться от них избавиться, например, за счет антиоксидантов — безумие. Этот простой факт вызвал к жизни еще два важнейших эволюционных новшества: происхождение двух полов и старение и смерть.

Свободные радикалы реактивны. Они вызывают повреждения и мутации, особенно расположенной поблизости митохондриальной ДНК. У низших эукариот, таких как дрожжи, митохондриальная ДНК мутирует примерно в сто тысяч раз быстрее, чем ядерные гены. Дрожжи могут это пережить, потому что не зависят от митохондрий для производства энергии. У высших эукариот, например у людей, уровень мутаций гораздо ниже, потому что мы-то от митохондрий зависим. Мутации митохондриальной ДНК могут быть причиной серьезных болезней и, как правило, элиминируются естественным отбором. Тем не менее скорость эволюции митохондриальных генов на больших отрезках времени (за тысячи или миллионы лет) все равно в 10–20 раз быстрее, чем скорость эволюции ядерных генов. Более того, колода ядерных генов тасуется и сдается заново в каждом поколении. Эти расхождения выливаются в серьезную нагрузку. Субъединицы дыхательной цепи кодируются и ядерными, и митохондриальными генами, и, чтобы нормально функционировать, они должны взаимодействовать с наноскопической точностью. Любые изменения генетической последовательности могут изменить структуру или функцию субъединиц и блокировать поток электронов. Единственный способ гарантировать эффективное производство энергии — это обеспечить сочетание одного набора митохондриальных генов с одним набором ядерных генов в клетке, а затем его протестировать. Если сочетание не работает, оно элиминируется, а если все хорошо, то клетка отбирается в качестве возможного прародителя следующего поколения. Но как можно организовать такое тестирование? Очень просто: клетка наследует митохондрии только от одного из двух родителей. Возникает специализация: один родитель передает митохондрии потомству, а другой — не передает. Вот почему сперматозоиды такие маленькие, а их митохондрии обычно погибают. Таким образом, существование двух полов и значительные биологические различия между ними связаны с передачей митохондрий из поколения в поколение.

Взрослые организмы сталкиваются со сходной проблемой. Она лежит в основе старения и связанных с ним болезней, которые так часто омрачают закат наших дней. В процессе использования митохондрии накапливают мутации, которые постепенно подрывают способность ткани к метаболизму (особенно это касается метаболически активных тканей). В конце концов клетки могут восполнить недостающую энергию только за счет производства дополнительных митохондрий. По мере того как новенькие митохондрии заканчиваются, клеткам проходится воспроизводить генетически поврежденные митохондрии. Клетки, которые наращивают число серьезно поврежденных митохондрий, сталкиваются с энергетическим кризисом и, как истинные самураи, совершают апоптоз. Поскольку поврежденные клетки элиминируются, митохондриальные мутации не накапливаются в стареющих тканях, но сама ткань постепенно усыхает, и оставшиеся здоровые клетки вынуждены справляться с дополнительной нагрузкой. Любой дополнительный стресс, например мутации в ядерных генах, курение, инфекции и т. д., могут подтолкнуть клетки к порогу, за которым их ждет апоптоз.

Митохондрии регулируют общий риск апоптоза, который повышается с возрастом. Генетический дефект, маловажный для молодой клетки, причиняет старой клетке значительный стресс просто потому, что она стоит ближе к порогу апоптоза. Тем не менее возраст измеряется не годами, а утечкой свободных радикалов. Виды с активной утечкой свободных радикалов, например крысы, живут несколько лет и за это короткое время успевают заработать себе старческие заболевания. Виды с низким уровнем утечки свободных радикалов, например птицы, живут в десять раз дольше. Они тоже подвержены дегенеративным заболеваниям, но чаще умирают от других причин (например, от «жесткой посадки») прежде, чем эти заболевания успеют проявиться. Важно, что птицы (и летучие мыши) живут дольше, не принося в жертву свой «ритм жизни». Они похожи на млекопитающих по уровню метаболизма, но живут в десять раз дольше. Одни и те же мутации в ядерных генах вызывают одни и те же старческие заболевания у разных видов, но скорость их развития варьирует на порядки величин и соответствует скорости утечки свободных радикалов. Из этого следует, что лучший способ излечить старческие заболевания, или, по крайней мере, отсрочить их — это ограничить утечку свободных радикалов из дыхательных цепей. Такой подход потенциально может излечить все старческие заболевания вместе. Попытки справиться с ними по отдельности пока не привели к существенному медицинскому прогрессу, и, скорее всего, это в принципе невозможно.

Подводя итог, власть митохондрий над миром вообще и нашей жизнью в частности огромна. Все перечисленные эволюционные новшества определяются несколькими правилами прохода электронов по дыхательным цепям. Удивительно, что мы все еще можем понять это после двух миллиардов лет тесной взаимной адаптации. Это возможно потому, что, несмотря на все изменения, митохондрии сохранили четкие следы своего происхождения. Именно они позволили нам в общих чертах проследить историю, изложенную в этой книге. Эта история более величественная и монументальна, чем казалось еще недавно. Речь идет не о необычном симбиозе или биологической «индустриальной революции», а о самой жизни. Более того, эта история рассказывает о жизни не только на Земле, но во Вселенной в целом, потому что затрагивает все системы, определяющие эволюцию сложных жизненных форм.

Испокон веков люди обращали взоры к звездам и размышляли, почему мы здесь и одни ли мы во Вселенной. Нам свойственно задумываться о том, почему существуют растения и животные, откуда мы пришли, кто были наши предки и что ждет нас впереди. Пусть ответ на главный вопрос жизни, Вселенной и вообще всего не 42, как утверждал когда-то Дуглас Адамс[74], но он не менее краток и загадочен — митохондрии. Они показывают нам, как возникла жизнь на нашей планете. Они объясняют, почему бактерии так долго царили на ней и почему эволюция, скорее всего, не поднялась выше уровня бактериальной слизи нигде во Вселенной. Они позволяют понять, как возникли первые сложные клетки и как земная жизнь взошла по лестнице восходящей сложности к вершинам славы. Они показывают нам, почему возникли теплокровные существа, стряхнувшие оковы окружающей среды; почему существуют мужчины и женщины, почему мы влюбляемся и заводим детей. Они говорят нам, почему наши дни в этом мире сочтены, почему мы стареем и умираем. Они могут подсказать нам лучший способ провести закатные годы жизни, избежав старости как обузы и проклятия. Может быть, митохондрии и не объясняют смысл жизни, но, по крайней мере, показывают, что она собой представляет. А разве можно понять смысл жизни, не зная, как она устроена?

 

Глоссарий

 

АДФ — аденозиндифосфат, предшественник АТФ.

Антиоксидант — любое соединение, защищающее от биологического окисления. Оно может делать это напрямую, принося себя в жертву и окисляясь вместо других молекул, или косвенно, катализируя разложение биологических окислителей.

Апоптоз — программируемая клеточная смерть, или самоубийство клеток. Сложный, многоступенчатый и тщательно контролируемый механизм удаления поврежденных или ненужных клеток многоклеточного организма.

Архезоя (Archezoa) — разнородная группа одноклеточных эукариот, лишенных митохондрий. Раньше считалось, что по крайней мере некоторые из них никогда не имели митохондрий, но теперь полагают, что все архезои когда-то существовали с митохондриями, а затем утратили их.

Археи (Archaea) — один из трех доменов жизни (наряду с эукариотами и бактериями). Под микроскопом археи внешне похожи на бактерии, но ряд молекулярных признаков сближает их с более сложными эукариотическими клетками.

АТФ — аденозинтрифосфат, универсальная энергетическая валюта жизни. АТФ образуется из АДФ (аденозиндифосфата) и фосфата. Энергия, высвобождающаяся при расщеплении АТФ, используется для совершения многих типов биохимической работы — от сокращения мышц до синтеза белков.

АТФаза (АТФ-синтаза) — ферментный «мотор» в митохондриях. За счет тока протонов через АТФазу из АДФ и фосфата образуется АТФ.

Белки — органические вещества, состоящие из цепочки аминокислот. Форма и функции белков исключительно разнообразны. По сути, они обеспечивают протекание всех свойственных жизни процессов. Белками являются ферменты, структурные волокна, факторы транскрипции, гистоны, гормоны, рецепторы и антитела.

Бесполое размножение — увеличение числа клеток или организмов, при котором возникает точная копия родительской клетки или организма.

Биологическая мембрана — тонкая структура, состоящая из липидов и белков. Все живые клетки ограничены мембраной снаружи, а эукариотические клетки в придачу содержат сложные мембранные структуры внутри.

Брожение (ферментация) — химическое расщепление сахаров (без чистого окисления или восстановления) с образованием спирта или других веществ. При брожении высвобождается энергия, которая может быть направлена на синтез АТФ.

Водородная гипотеза — теория, согласно которой эукариотическая клетка возникла в результате метаболического симбиоза двух сильно отличающихся прокариотических клеток.

Восстановление — приобретение электрона атомом или молекулой.

Восстановленное состояние — общая доля восстановленных молекул определенного рода. Например, при 70 %-ном восстановленном состоянии комплекса I 70 % этих комплексов имеют дыхательный электрон (то есть находятся в восстановленном состоянии), а остальные 30 % находятся в окисленном состоянии.

Гаметы — специализированные половые клетки, например сперматозоиды или яйцеклетки.

Ген — участок ДНК, задающий последовательность одного белка или РНК.

Генетический код — система «записи» генетической информации в виде последовательности нуклеотидов ДНК. Определенные сочетания нуклеотидов — «букв» ДНК — соответствуют определенным аминокислотам или инструкциям, например: «начать считывание» или «прекратить считывание».

Геном — полная совокупность генов организма.

Гетероплазмия — состояние, при котором в клетке присутствуют митохондрии из двух разных источников, например отцовские и материнские митохондрии.

Гидрогеносома — органелла некоторых анаэробных эукариотических клеток. Гидрогеносомы производят энергию за счет сбраживания органических веществ с образованием водорода. Как стало недавно известно, гидрогеносомы и митохондрии имеют общее происхождение.

Гистоны — белки, участвующие в упаковке ДНК. Гистоны есть только у эукариот и некоторых архей, например метаногенов.

Горизонтальный перенос генов — перенос генов между одновременно существующими организмами, а не от родителей к потомству, как при вертикальном переносе генов.

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, молекула, отвечающая за наследственность. ДНК имеет форму двойной спирали. Нуклеотиды одной цепи ДНК комплементарно связаны с нуклеотидами другой, и поэтому каждая цепь может служить матрицей для сборки точной копии исходной молекулы. Последовательность нуклеотидов ДНК кодирует последовательность аминокислот в белках.

Дыхание — окисление пищи с образованием энергии в форме АТФ.

Дыхательная цепь — последовательность белковых комплексов, включенных в бактериальные и митохондриальные мембраны. Каждый такой комплекс состоит из многих субъединиц. Электроны, источником которых является глюкоза, переходят от одного комплекса к другому, а в конце (в комплексе IV) взаимодействуют с кислородом. Энергия, высвобождающаяся в процессе прохода электронов по дыхательной цепи, используется для закачки протонов через мембрану.

Естественный отбор — основной механизм эволюции живых организмов, основанный на дифференциальной выживаемости и успехе размножения особей с наследственными различиями в биологической приспособленности.

Закачка протонов — физическое перемещение протонов через мембрану с образованием протонного градиента.

Клетка — самая маленькая биологическая единица, способная к независимому существованию за счет самовоспроизведения и обмена веществ.

Клеточная стенка — прочная, но проницаемая наружная оболочка клетки бактерий, архей и некоторых эукариот. Она позволяет поддерживать форму клетки и постоянство ее внутреннего состава в условиях меняющейся окружающей среды.

Контрольный участок — фрагмент некодирующей ДНК митохондриального генома. Контрольный участок связывает факторы, отвечающие за контроль экспрессии митохондриальных генов.

Липиды — группа природных органических соединений, включающая жиры и жироподобные вещества. Липиды являются одним из основных компонентов биологических мембран, а также присутствуют в цитоплазме клетки в виде запасных питательных веществ.

Материнское наследование — наследование митохондрий (или хлоропластов) только от одного из родителей, а именно от матери.

Митохондриальная ДНК — молекула ДНК, содержащаяся в митохондриях, обычно в числе от 5 до 10 копий. Как правило, она кольцевая. Митохондриальная ДНК имеет бактериальную природу.

«Митохондриальная Ева» — женщина, которая была последним общим предком всех людей. Поскольку митохондриальная ДНК наследуется только по материнской линии, все ныне живущие люди получили ее от «митохондриальной Евы».

Митохондриальная мутация — наследуемое изменение последовательности митохондриальной ДНК.

Митохондриальное заболевание — болезнь, вызванная мутациями или делециями в митохондриальной ДНК или в тех ядерных генах, которые кодируют белки, предназначенные для транспортировки в митохондрии.

Митохондриальный геном — совокупность генов митохондриальной ДНК. Митохондриальный геном человека состоит из 13 генов, кодирующих белок, и еще некоторого числа генов, кодирующих РНК.

Митохондрии — клеточные органеллы, отвечающие за производство АТФ и контроль апоптоза. Митохондрии произошли от эндосимбиотической α-протеобактерии (какой именно, пока непонятно).

Мутация — наследуемое изменение последовательности ДНК. Мутация может быть вредной, полезной или нейтральной. Естественный отбор благоприятствует одним мутациям и отбраковывает другие, таким образом совершенствуются функции белков.

Некодирующая (мусорная, избыточная) ДНК — последовательности ДНК, не кодирующие ни белки, ни РНК.

Окисление — потеря электронов атомом или молекулой.

Окислительно-восстановительная реакция — реакция, в процессе которой одна молекула окисляется за счет другой, которая, соответственно, восстанавливается.

Окислительно-восстановительная сигнализация — изменение активности фактора транскрипции в результате его окисления или восстановления, обычно свободными радикалами. Активный фактор транскрипции контролирует экспрессию генов и, соответственно, образование белков.

Ооцит (яйцеклетка) — женская половая клетка. Ооциты содержат вдвое меньше хромосом, чем соматические клетки организма.

Органеллы — органы клеток, выполняющие определенные задачи (органеллами являются, например, митохондрии и хлоропласты).

Показатель степени — надстрочный индекс при числе, обозначающий, сколько раз число нужно умножить само на себя. Показатель степени можно представить в виде наклонной прямой на графике с логарифмическим масштабом на обеих осях.

Половое размножение — размножение за счет слияния двух половых клеток (гамет). Каждая гамета содержит случайную выборку половины родительских генов, и эмбрион получает одинаковое число генов от каждого родителя.

Последовательность ДНК — порядок следования нуклеотидов ДНК. Определенные последовательности ДНК могут кодировать порядок следования аминокислот в белке или последовательность связывания факторов транскрипции. Некоторые участки ДНК не кодируют ничего.

Прокариоты — обширная группа одноклеточных организмов, лишенных ядра. К прокариотам относятся бактерии и археи.

Протон — ядро атома водорода, несущее один положительный заряд.

Протон-движущая сила — потенциальная энергия, запасенная в виде протонного градиента. Протон-движущая сила представляет собой сочетание электрической разности потенциалов и разницы pH (концентрации протонов) по разные стороны мембраны.

Протонный градиент — разница концентрации протонов по разные стороны мембраны.

Разобщающий агент (разобщитель) — любое химическое вещество, рассеивающее протонный градиент за счет переноса протонов через мембрану, тем самым разобщая дыхание и образование АТФ.

Разобщающий белок — белковый канал в мембране, обеспечивающий обратный ток протонов и рассеивание протонного градиента в виде тепла.

Разобщение — нарушение связи дыхания с производством АТФ. При разобщении протоны перестают течь через АТФазу с образованием АТФ. Вместо этого они проходят через поры в мембране, и протонный градиент рассеивается в виде тепла. Разобщение дыхательной цепи можно сравнить с ситуацией, когда слетела велосипедная цепь, — велосипедист жмет на педали, но никуда не движется.

Рекомбинация — физическое перераспределение генетического материала, при котором ген из одного источника заменяется эквивалентным геном из другого источника. Рекомбинация происходит при половом размножении и горизонтальном переносе генов, что позволяет исправить поврежденную хромосому за счет ее «сравнения» с исходной копией.

РНК — рибонуклеиновая кислота. Существует несколько форм РНК, в том числе: информационная РНК, которая содержит информацию о последовательности аминокислот в белке и переносит ее из ядра в цитоплазму; рибосомальная РНК, входящая в состав рибосом («фабрик» белка в цитоплазме); и транспортная РНК, выполняющая адаптерные функции в процессе трансляции.

Свободный радикал — атом или молекула с одним непарным электроном. Это состояние нестабильно, поэтому такие атомы или молекулы легко вступают в химические реакции, то есть являются химически реактивными.

Симбиоз — взаимовыгодные отношения между организмами двух разных видов.

Темпы эволюции — скорость, с которой последовательность ДНК меняется за время существования многих поколений. Эта скорость зависит от частоты мутаций и действия естественного отбора, элиминирующего вредные мутации, поэтому темпы эволюции ниже, чем частота мутаций.

Уровень метаболизма — скорость потребления энергии клетками и целыми организмами. Уровень метаболизма оценивается по скорости окисления глюкозы или потребления кислорода.

Утечка протонов — переход закачанных протонов обратно через мембрану, которая почти, но не совсем непроницаема для протонов.

Утечка свободных радикалов — постоянное образование небольшого количества свободных радикалов в дыхательных цепях митохондрий, связанное с непосредственным взаимодействием переносчиков электронов с кислородом.

Фагоцитоз — поглощение клеткой пищевых частиц за счет изменения формы и образования псевдоподий. Фагоцитированные частицы перевариваются в пищеварительной вакуоли.

Фактор транскрипции — белок, связывающийся с ДНК и облегчающий прохождение основных этапов транскрипции — первого шага синтеза белков.

Фермент (энзим) — белковый катализатор, способный увеличивать скорость биохимических реакций на много порядков и обладающий при этом чрезвычайно узкой специфичностью.

Хемиосмос — генерирование протонного градиента через непроницаемую мембрану. Обратный ток протонов через специальные каналы (АТФазные комплексы) служит источником энергии для синтеза АТФ.

Хемиосмотическое сопряжение — сопряжение дыхания с синтезом АТФ за счет трансмембранного протонного градиента. Энергия, высвобождающаяся в процессе окисления, используется для закачивания протонов через мембрану, а поток протонов в обратном направлении через АТФазу дает энергию для синтеза АТФ.

Хлоропласт — фотосинтезирующая органелла клеток растений. Хлоропласты произошли от эндосимбиотических цианобактерий.

Хромосома — длинная молекула ДНК, часто «завернутая» в гистоны. Хромосома может быть кольцевой, как у бактерий и митохондрий, или линейной, как в ядре эукариотических клеток.

Цитозоль — «водянистая» часть цитоплазмы, то есть цитоплазма за вычетом органелл.

Цитоплазма — все, что ограничено мембраной клетки, кроме ядра.

Цитоскелет — сеть белковых волокон в клетке, обеспечивающая структурную поддержку. Цитоскелет динамичен, и благодаря ему многие клетки могут менять форму и двигаться.

Цитохром с   — митохондриальный белок, переносящий электроны от комплекса III к комплексу IV дыхательной цепи. Выброс цитохрома из митохондрий является главный фактором инициации апоптоза.

Цитохромоксидаза — функциональное название комплекса IV дыхательной цепи. Этот фермент, состоящий из многих субъединиц, получает электроны от цитохрома с и использует их для восстановления кислорода до воды, что является заключительным шагом клеточного дыхания.

Частота мутаций — число мутаций, происходящих в ДНК за определенный период времени, обычно ограниченный периодом существования нескольких поколений. См. также Темпы эволюции.

Электрон — отрицательно заряженная элементарная частица, вращающаяся вокруг положительно заряженного ядра атома.

Эндосимбиоз — взаимовыгодные отношения, при которых одна клетка живет внутри другой.

Эндосимбионты — клетки, живущие внутри других клеток во взаимовыгодном союзе.

Эукариот — организм, состоящий из одной эукариотической клетки (одноклеточные эукариоты) или многих эукариотических клеток (многоклеточные эукариоты).

Эукариотическая клетка — клетка, имеющая «настоящее» ядро. Считается, что все эукариотические клетки имеют митохондрии или когда-то имели их.

Ядро — сферическая, ограниченная мембраной структура, представляющая собой «пункт управления» эукариотической клеткой. В ядре находятся хромосомы, состоящие из ДНК и белков.

NADH — никотинамидадениндинуклеотид. Эта молекула переносит электроны и протоны, источником которых служит глюкоза, к комплексу I дыхательной цепи.

 

[1]    В начале 2015 г. парламент Великобритании проголосовал за разрешение использования этого метода. (Здесь и далее примеч. пер.)

 

[2]    Целиком, в полном составе (фр.).

 

[3]    Артур Конан Дойл. Знак четырех / Пер. М. Литвиновой.

 

[4]    Микрометр (устаревшее название — микрон) — одна тысячная доля миллиметра.

 

[5]    Нанометр — одна миллионная доля миллиметра.

 

[6]    В более широком понимании симбиоз — это любые тесные отношения между организмами разных видов. См.: Martin, Bradford D.; Schwab, Ernest (2012), Symbiosis: 'Living together' in chaos, Studies in the History of Biology 4 (4): 7–25.

 

[7]    Документальных подтверждений этой устоявшейся легенды не существует. В качестве классического примера симбиоза можно привести отношения между муравьями и тлями. Муравьи защищают тлей от врагов, получая в обмен их сладковатые выделения.

 

[8]    Вкладывание одного в другое (фр.).

 

[9]    Фредерик Сенгер (1918–2013) — английский биохимик, дважды лауреат Нобелевской премии по химии.

 

[10]  Необходимое условие (лат.).

 

[11]  Глубоководные выбросы обогащенных рудными компонентами растворов через подводящие каналы на дне океанов.

 

[12]  Теория Томаса Голда (1920–2004).

 

[13]  То есть бактерии, не использующие внешнее органическое вещество.

 

[14]  Национальное управление по воздухоплаванию и исследованию космического пространства (National Aeronautics and Space Administration).

 

[15]  Мартин Рис — Королевский астроном Великобритании с 1998 г. по настоящее время.

 

[16]  «Кандид, или Оптимизм».

 

[17]  Стивен Джей Гулд (1941–2002) — американский палеонтолог, биолог-эволюционист и историк науки.

 

[18]  Кристиан Рене де Дюв (1917–2013) — бельгийский цитолог и биохимик, получивший Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1974 г. совместно с Клодом Альбером и Джорджем Паладе.

 

[19]  Метаногены относятся к археям, одному из трех доменов (крупных групп) живых организмов (другие два домена — эукариоты и бактерии). Археи, наряду с бактериями, являются прокариотами. Более подробно метаногены обсуждаются в главе 2.

 

[20]  Английский термин hopeful monster иногда переводят как «счастливый урод».

 

[21]  C-парадокс — отсутствие корреляции между физическими размерами генома и сложностью организмов.

 

[22]  «Рассказ предка». Всего Докинз насчитал 40 «великих исторических рандеву».

 

[23]  Персонаж романов и рассказов Конан Дойла, в том числе романов «Затерянный мир» и «Отравленный пояс».

 

[24]  Ox-tox hypothesis (англ.).

 

[25]  В 1998 г. Йоханнес Хакштейн и его коллеги из Университета Неймегена (Нидерланды) открыли гидрогеносому, которая сохранила свой геном, пусть и маленький. За выделение этого генома следовало бы дать медаль: гидрогеносома принадлежала паразиту, которого нельзя вырастить в культуре, и его пришлось извлекать при помощи специальных микроманипуляций из его уютного гнездышка в задней кишке тараканов. Совершив невозможное, группа Хакштейна опубликовала полную генетическую последовательность этой гидрогеносомы в журнале Nature в 2005 г. Их результаты подтверждают, что предком гидрогеносом, как и митохондрий, была α-протеобактерия. — Примеч. авт.

 

[26]  Дж. Свифт. Перевод М. Л. Лозинского.

 

[27]  «Oxygen: The Molecule that Made the World».

 

[28]  Antoine-Laurent Lavoisier. «Mémoire sur la respiration des animaux», Paris, 1789.

 

[29]  Дыхание останавливается, если клетки подвергаются действию монооксида углерода (СО) в темноте, и начинается снова, если их осветить, — тогда СО диссоциирует. Варбург предположил, что скорость дыхания должна зависеть от скорости диссоциации моноксида углерода после освещения. Если осветить клетки светом с длиной волны, которую фермент поглощает активно, СО диссоциирует быстро, и мы должны наблюдать быстрое дыхание. С другой стороны, если фермент не поглощает свет в определенном волновом диапазоне, СО не будет диссоциировать и дыхание не будет происходить. Освещая фермент 31 разными длинами волны (которые генерировали с помощью пламени и специальных ламп) и измеряя скорость дыхания в каждом случае, Варбург «собрал по кусочкам» весь спектр поглощения своего фермента. — Примеч. авт.

 

[30]  Немецкий дирижабль «Гинденбург» воспламенился и потерпел крушение 6 мая 1937 г. при посадке на базе ВМС США. Фотография «Гинденбурга» через несколько секунд после воспламенения была использована для оформления обложки первого альбома рок-группы Led Zeppelin (1969 г.).

 

[31]  Цикл назван в честь Ханса Кребса, который в 1953 г. получил Нобелевскую премию за его расшифровку, однако вклад в его понимание внесли и многие другие ученые. Историческая статья Кребса 1937 г. была поначалу отвергнута журналом Nature, и вот уже многие поколения разочарованных биохимиков находят утешение в воспоминаниях об этом провале. Цикл Кребса не только играет важную роль в процессе дыхания, он также является начальным пунктом синтеза аминокислот, жиров, гемов и других важных молекул. Мне очень жаль, что здесь нет возможности подробно его обсудить. — Примеч. авт.

 

[32]  В современном русском языке термины «энзим» и «фермент» используются как синонимы.

 

[33]  «…мне кажется, я смело могу сказать, что квантовой механики никто не понимает». Цит. по: Фейнман Р. Характер физических законов / Пер. В. П. Голышева, Э. Л. Наппельбаума.

 

[34]  Роторный двигатель — это разновидность теплового двигателя. Главный рабочий элемент в нем — ротор — совершает вращательные движения, а не возвратно-поступательные, как в поршневом двигателе.

 

[35]  Last Universal Common Ancestor (LUCA) (англ.).

 

[36]  На самом деле микробов, которые действительно не зависят от Солнца, нет. Вся жизнь на Земле, даже микробы «глубинной горячей биосферы», получают энергию из окислительно-восстановительных реакций. Оно возможны потому, что океаны и воздух находятся в химическом неравновесии с землей в узком смысле слова, а этот дисбаланс связан с окислительной силой Солнца. Микробы «глубинной горячей биосферы» используют окислительно-восстановительные реакции, которые были бы невозможны, если бы не относительное окисление океанов, которое, по большому счету, связано с Солнцем. Одна из причин, по которой их метаболизм и круговорот протекают так медленно (размножение одной клетки может занять миллионы лет), заключается в том, что они зависят от мучительно медленного просачивания окисленных минералов из верхних слоев. — Примеч. авт.

 

[37]  Инсайдерские сделки — операции с ценными бумагами, основанные на конфиденциальной информации о компании-эмитенте.

 

[38]  Нобелевская премия по физиологии и медицине 1965 г. совместно с Франсуа Жакобом и Андре Львовом.

 

[39]  Марк Ридли в своей замечательной книге «Демон Менделя» рассуждает о роли симбиоза с митохондриями в эволюции эукариотической клетки: был ли этот симбиоз, а также сохранение контингента митохондриальных генов счастливой случайностью? Могли ли эукариоты возникнуть без этого? Ридли утверждает, что, скорее всего, да. Я не согласен, но тем, кто хочет познакомиться с альтернативной точкой зрения, я от всей души рекомендую книгу Ридли. — Примеч. авт.

 

[40]  Вообще-то периплазма — это пространство между внешней и внутренней мембраной грамотрицательных бактерий. Это название связано с реакцией бактерий на определенный краситель — краситель Грама. Бактерии, которые окрашиваются этим красителем, называются грамположительными, а те, которые не окрашиваются, — грамотрицательными. Такое странное поведение на самом деле отражает различия между клеточной стенкой и клеточной мембраной. Грамотрицательные бактерии имеют две наружные мембраны и тонкую клеточную стенку, которая является продолжением наружной мембраны. Напротив, грамположительные бактерии имеют толстую клеточную стенку и только одну мембрану. Таким образом, строго говоря, периплазма есть только у грамотрицательных бактерий, потому что только у них есть межмембранное пространство. Однако у бактерий обоих типов есть клеточная стенка, и между ней и собственно клеткой есть пространство. Поэтому я буду для удобства называть периплазмой и это пространство грамположителькых бактерий тоже, так как, несмотря на различия в строении, она во многом выполняет те же функции, что и периплазма грамотрицательных бактерий. — Примеч. авт.

 

[41]  Размер клеток Thermoplasma варьирует, но, как правило, это большие сферические клетки с маленьким геномом. Если они живут в сильной кислоте и должны ограничивать поток протонов в клетку, то они могут сделать это за счет снижения отношения площади поверхности к объему — то есть оставаться большими и шарообразными. Конечно, большой размер снижает эффективность дыхания, что, возможно, объясняет маленький размер генома. Было бы интересно посмотреть, коррелирует ли объем клетки Thermoplasma с кислотностью окружающей среды. — Примеч. авт.

 

[42]  Персонаж сказки Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье».

 

[43]  С брожением связано несколько интересных дилемм. Будучи гораздо менее эффективным, чем дыхание (в плане количества АТФ на молекулу глюкозы), оно протекает быстрее — за короткий промежуток времени образуется больше АТФ. Это означает, что клетки, растущие за счет брожения, могут обогнать клетки, полагающиеся на дыхание, в конкуренции за одни и те же ресурсы. Но что именно происходит на самом деле, гораздо менее очевидно, так как брожение не может завершить окисление молекул, например глюкозы; побочные продукты, такие как алкоголь, просто выделяются, на наше счастье, в окружающую среду. Конечно, это выгодно также и клетке, если она может перерабатывать алкоголь, то есть способна к дыханию. Так что, может быть, как в истории с зайцем и черепахой, дыхание, будучи более медленным процессом, в конечном итоге выигрывает. Фагоцитирующей клетке гораздо опаснее оказаться без энергии в середине обеда, чем обедать медленно и неторопливо. Еще одна интересная мысль: на самом деле дыхание могло способствовать эволюции многоклеточных организмов. Большой размер позволял им накапливать внутри клеток исходные материалы, так что ферментирующие клетки оставались с носом. — Примеч. авт.

 

[44]  Смысл существования (фр.).

 

[45]  Как именно клетка интерпретирует сигнал и «узнает», что цитохромоксидазы мало, это хороший вопрос. Свободные радикалы сигнализируют также о низкой потребности в АТФ, но тогда клетка не пытается улучшить ситуацию за счет добавления новых комплексов: спрос на АТФ остается низким, а поток электронов — медленным. Но клетка может определять уровень АТФ, и поэтому в принципе возможна комбинация двух сигналов — «высокий уровень АТФ» и «много свободных радикалов». В такой ситуации надо рассеять протонный градиент, чтобы поддержать нормальную скорость потока электронов (см. часть 2). Есть данные, что именно это и происходит. Напротив, если дыхательных комплексов недостаточно, то уровень АТФ упадет и поток электронов снова затормозится. Теперь сигналом будет сочетание «низкий уровень АТФ» и «высокий уровень свободных радикалов». Теоретически такая система может различать ситуацию, когда нужно больше дыхательных комплексов, и ситуацию, когда потребность в АТФ низкая. — Примеч. авт.

 

[46]  Здесь и далее цитаты из эссе Дж. С. Холдейна «О целесообразности размера» даны в переводе Г. Э. Фельдмана.

 

[47]  Псалтырь 89:10.

 

[48]  Как соотносятся «две трети» Мака Рубнера с «тремя четвертями» Макса Клайбера? Обычно предлагают такой ответ: уровень метаболизма в пределах вида изменяется пропорционально массе в степени ⅔, а показатель ¼ «всплывает» при сравнении разных видов.

 

[49]  На самом деле они делают определенное предсказание на этой основе. Сетевая организация обязывает отдельные митохондрии работать медленнее, чем если бы они были свободны от ограничений сети. Когда клетки растут в культуре, питательные вещества поступают им прямо из окружающей среды в большом количестве. Нет сети, нет и связанных с ней ограничений, а значит, уровень метаболизма должен расти. На этом основании Вест, Вудрафф и Браун предположили, что растущие в культуре клетки млекопитающих должны быть более метаболически активны, и подсчитали, что после нескольких поколений в культуре клетки должны содержать примерно 5000 митохондрий, а у каждой митохондрии должно быть около 3000 дыхательных комплексов. Эти цифры не соответствуют действительности. Чаще всего клетки млекопитающих адаптируются к культуральному содержанию, теряя митохондрии. Они переходят к образованию энергии за счет брожения. В качестве побочного продукта образуется лактат, накопление которого, как известно, препятствует росту клеток млекопитающих в культуре. Что же касается числа дыхательных комплексов в одной митохондрии, то согласно большинству оценок порядок величины составляет не 3 тысячи, а примерно 30 тысяч. Оценка Веста, Вудраффа и Брауна отличается от эмпирических оценок на порядок величины.

 

[50]  Авторы еще одного повторного анализа данных — Крейг Вайт и Роджер Сеймур (Аделаидский университет) — в 2003 г. пришли к похожему выводу.

 

[51]  «О целесообразности размера».

 

[52]  Произведение английского проповедника и религиозного писателя Джона Буньяна (1628–1688).

 

[53]  На холоде ящерицы медлительны и потому уязвимы для хищников. Глухие игуаны решили эту проблему за счет синуса кровеносной системы на макушке головы. По утрам ящерица высовывает голову из норы и сидит так некоторое время, внимательно следя, не приближаются ли хищники. В случае угрозы она тут же ныряет обратно в нору. За счет прогревания синуса она может согреться целиком и выходит из норы, только когда «чувствует себя в форме». Естественный отбор всегда готов использовать имеющуюся возможность: у некоторых ящериц этот синус связан с веками глаз, и они могут выпрыскивать кровь на хищников, особенно собак, которым этот вкус неприятен. — Примеч. авт.

 

[54]  Способность живых существ поддерживать постоянную температуру тела независимо от температуры окружающей среды также называют гомойотермией.

 

[55]  Уравнение, описывающее пропорциональное изменение уровня метаболизма, выглядит так: уровень метаболизма = аМЬ, где а — характерная для вида константа, М — масса, а b — показатель степени. Константа а у млекопитающих в пять раз больше, чем у рептилий, но тем не менее уровень метаболизма изменяется пропорционально массе в обеих группах (линии параллельны). Фрактальная модель не может объяснить, почему константа я отличается у разных видов, иными словами, почему уровень метаболизма в состоянии покоя и плотность капилляров в разных органах отличаются у млекопитающих и пресмыкающихся. Не может она объяснить и возникновение эндотермности. Объяснение опять-таки связано с тем, что для большей аэробной выносливости ткани нужно больше кислорода: это та самая движущая сила, которая ведет к архитектурным перестройкам мышц и органов тела, а значит, и фрактальных сетей. — Примеч. авт.

 

[56]  При дыхании АТФ образуется из АДФ и фосфата, а при клеточной работе процесс идет в обратную сторону. Если все запасы АДФ и фосфата в клетке уже превратились в АТФ, то наблюдается нехватка исходных материалов, а значит, дыхание должно остановиться. После того как клетка потребляет некоторое количество АТФ, образуется АДФ и фосфат, и дыхание начинается снова. Это значит, что скорость дыхания связана с потребностью в АТФ.

 

[57]  Некоторые сумчатые, например кенгуру, могут перемещаться с большой скоростью, несмотря на низкий уровень метаболизма в состоянии покоя. Дело в том, что прыгать легче, чем бежать. Когда кенгуру прыгают, потребление кислорода снижается с увеличением скорости, так что они могут прыгать все быстрее и быстрее, не потребляя при этом все больше кислорода. Прыжки — более эффективный способ передвижения, так как при этом используется упругое восстановление, а оно до некоторой степени не связано с аэробным сокращением мышц. — Примеч. авт.

 

[58]  С точки зрения абсолютного большинства эволюционных биологов, единицей эволюции все-таки является популяция, а не особь, ген или вид. Эволюционные изменения происходят на популяционном уровне и заключаются в постепенном, от поколения к поколению, изменении частот встречаемости определенных фенотипов (а значит, и генотипов). Единицей выживания при отборе является особь (или группа особей в случае так называемого группового отбора). Отбор идет по целостным фенотипам (а не по отдельным признакам), а отбираются целостные генотипы (а не отдельные гены) (см., например, Futuyma, 2005; Северцов, 2005). — Примеч. науч. ред.

 

[59]  У идей Маргулис есть и страстные приверженцы. Многие из них, наверное, полагают, что раз уж она однажды оказалась провидицей и доказала, что практически все ее коллеги заблуждались, то права и на этот раз. Другой мой герой, Питер Митчелл, революционизировал биохимию, но к концу его жизни выяснилось, что он абсолютно неправильно понимал целый ряд аспектов своей собственной теории. Так и тут. Боюсь, что, сбрасывая неодарвинизм со счетов, Маргулис просто ошибается. — Примеч. авт.

 

[60]  Каспазный каскад усиливает сигнал за счет действия ферментов. Фермент — это катализатор, он действует на субстрат реакции, но сам не меняется, что позволяет ему действовать на множество субстратов. Если эти субстраты сами являются ферментами, которые активировал первый фермент, то каждый шаг усиливает ответ. Если первый фермент активирует 100 вторичных ферментов, а каждый из них активирует 100 «ферментов-палачей», то мы имеем армию из 10 000 палачей. Это тоже ферменты, и каждый из них наносит больше одного удара. Добавьте еще один промежуточный шаг, и вы получите миллионную армию каспаз. — Примеч. авт.

 

[61]  Надо признать, что некоторые формы внешнего пути апоптоза, опосредуемые «рецепторами смерти», идут в обход митохондрий. Тем не менее они, скорее всего, являются усовершенствованными вариантами исходного пути, который, вероятно, был связан с митохондриями, иначе было бы трудно объяснить, почему с ними связано подавляющее число форм внешнего пути.

 

[62]  Как мы говорили в части 4, образования большого числа свободных радикалов при блокировании цепи можно избежать. Для этого нужно разобщить поток электронов и производство АТФ (см. также часть 2). Протонный градиент рассеивается в виде тепла, и образуется меньше свободных радикалов. Это явление могло способствовать возникновению эндотермности.

 

[63]  Не все гены кодируют белки. Есть гены, конечные продукты которых — молекулы РНК. Самые распространенные из них это транспортные РНК (тРНК) и рибосомальные РНК (рРНК). Оба типа молекул задействованы в процессе белкового синтеза. тРНК доставляет аминокислоты к рибосоме. В рибосоме в этот момент уже находится информационная РНК (иРНК), последовательность каждых трех «букв» которой кодирует одну аминокислоту. Основная роль тРНК — обеспечивать соответствие между кодом иРНК и аминокислотой. Каждый тип тРНК связывается только с одной аминокислотой и распознает только один «трехбуквенный» код иРНК. Поэтому мутация в гене, кодирующем какую-либо тРНК, приведет к очень серьезному нарушению белкового синтеза в клетке или в организме в целом — в белковые цепочки будут подставляться «неправильные» аминокислоты. Не менее важна роль рРНК, которая служит структурным компонентом рибосом и состоит из двух субъединиц — большой и малой. Большая субъединица рРНК является рибозимом (РНК-энзимом). Она катализирует формирование химической связи между аминокислотами, объединяющимися в белковую молекулу. Поэтому мутация в гене, кодирующем рРНК, также приведет к тяжелым последствиям. — Примеч. науч. ред.

 

[64]  Вот что пишет Брайан Сайкс в книге «Семь дочерей Евы»: «Мутации в контрольном участке не элиминируются именно потому, что контрольный участок не имеет специфической функции. Они нейтральные. Такое впечатление, что этот участок ДНК нужен для того, чтобы митохондрии могли правильно делиться, но его точная последовательность при этом не имеет большого значения».

 

[65]  На самом деле у современных людей все-таки есть похожая последовательность, но только в ядерной ДНК. Эта последовательность (numt ) очень давно переместилась из митохондрий в ядро. Ее можно считать «ископаемой ДНК» — она относительно мало изменилась, так как скорость мутаций генов в ядре примерно в 20 раз ниже, чем в митохондриях.

 

[66]  Земельная опись Англии времен Вильгельма Завоевателя.

 

[67]  Это относится и к якобы нейтральному контрольному участку: если рекомбинации не происходит, то весь митохондриальный геном является единым блоком, и последовательности контрольного участка могут выбраковываться неслучайным образом, потому что они связаны с участками, которые таки подвержены действию отбора. На самом деле, было бы удивительно, если бы контрольный участок не подвергался непосредственному действию отбора, так как он связывает факторы, отвечающие за транскрипцию митохондриальных белков, а это почти так же важно, как и само их существование. Если бы их нельзя было транскрибировать по мере необходимости, они были бы абсолютно бесполезны. В 2004 г. Уоллес и его коллеги показали, что некоторые мутации, затрагивающие контрольный участок, действительно могут иметь отрицательные последствия, в том числе связанные с болезнью Альцгеймера.

 

[68]  Внимательные читатели, наверное, заметили дилемму, которую впервые сформулировал Иан Росс (Калифорнийский университет в Санта-Барбаре). Митохондрии адаптированы к работе с ядерными генами неоплодотворенного ооцита. После оплодотворения все меняется: теперь приходится считаться и с отцовскими генами. Чтобы не потерялась адаптация митохондрий к ядерным генам, материнские гены должны возобладать над отцовскими (этот процесс называется импринтингом). Материнский импринтинг отмечен для многих генов, но кодируют ли какие-то из них митохондриальные белки, непонятно. Росс предсказывает, что это должно быть так, и в данный момент изучает митохондриальный импринтинг у грибов.

 

[69]  Толкин Аж. Р. Властелин колец / Перевод В. С. Муравьева и А. А. Кистяковского.

 

[70]  Самая большая зарегистрированная продолжительность жизни человека — 122 года. Столько прожила француженка Жанна Кальман, умершая в 1997 г. В 1965 г., когда ей было 90, Жанна Кальман, оставшись без наследников, заключила сделку со своим поверенным: он должен был ежегодно выплачивать ей определенную сумму и унаследовать ее квартиру. Увы, поверенный скончался в 1995 г. через тридцать лет после заключения договора (полная стоимость квартиры была выплачена через 10 лет), а его жене пришлось продолжать платить.

 

[71]  Поддержание статуса-кво также связано с концентрацией кислорода в тканях. В части 4 мы отметили, что уровень кислорода в тканях примерно одинаков во всем животном царстве и составляет около 3–4 килопаскалей. Это означает, что как концентрация кислорода, так и концентрация антиоксидантов в клетке сбалансированы так, чтобы поддерживать примерно постоянное окислительно-восстановительное состояние. Чуть позже, в части 7 книги, мы увидим причину этого.

 

[72]  Законы Менделя определяют характер наследования «нормальных» генов (то есть генов в ядре). Согласно им, вероятность передачи генетической особенности или болезни можно подсчитать, принимая во внимание вероятность того, что особь случайным образом унаследует одну из двух копий гена от каждого из родителей. На самом деле некоторые митохондриальные заболевания все же подчиняются законам Менделя, так как они связаны с ядерными генами, которые кодируют белки, предназначенные для транспортировки в митохондрии. — Примеч. авт.

 

[73]  Гены у всех людей одинаковые, но могут быть разные аллели одного и того же гена. — Примеч. науч. ред.

 

[74]  В книге «Автостопом по галактике».

 

---

Дата добавления: 2019-02-13; просмотров: 253; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!