Митохондриальная теория старения
Митохондриальную теорию старения предложил Денхэм Харман в 1972 г. Харман одним из первых осознал роль свободных радикалов в биологии, и центральное положение его теории было простым: митохондрии — основной источник разрушительных свободных радикалов. Они атакуют разные компоненты клетки, включая ДНК, белки, липидные мембраны и углеводы. Как правило, поврежденные компоненты можно починить или заменить за счет обычного круговорота клеточных компонентов, но «горячие точки», особенно сами митохондрии, защитить трудно. Таким образом, скорость старения и время начала дегенеративных заболеваний должны определяться скоростью утечки свободных радикалов из митохондрий в сочетании с врожденной способностью клетки предохранять себя от повреждений или исправлять их. Так говорил Харман.
Аргументы Хармана основывались на корреляции между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни у млекопитающих. Именно он назвал митохондрии «биологическими часами». По сути, утверждал он, чем выше уровень метаболизма, тем больше потребление кислорода, а значит, тем выше уровень образования свободных радикалов. Часто это действительно так, однако часто не значит всегда. Эта тривиальная на вид оговорка сбивала с толку целое поколение исследователей. Харман сделал логичное допущение, которое оказалось неверным и, к сожалению, дискредитировало теорию в целом. Опровергнув его, ученые не опровергли всю теорию. Тем не менее одно из главных и самых известных ее предсказаний, а именно, что антиоксиданты могут продлевать жизнь, действительно оказалось ложным.
|
|
|
Итак, Харман вполне разумно предположил, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий постоянна. Он считал, что она является практически неконтролируемым, неизбежным побочным следствием механизма клеточного дыхания, при котором поток электронов по дыхательным цепям происходит в непосредственной близости от молекулярного кислорода. Далее, говорит теория, часть этих электронов неизбежно покидает дыхательные цепи, реагирует непосредственно с кислородом и образует разрушительные свободные радикалы. Если свободные радикалы утекают с постоянной скоростью, скажем, 1 % от общего потока, то общая утечка зависит от уровня потребления кислорода. Чем выше уровень метаболизма, тем быстрее поток электронов и кислорода и тем больше утечка свободных радикалов, даже если доля свободных радикалов, которые на самом деле утекают, никогда не меняется. Значит, животные с высоким уровнем метаболизма быстро образуют свободные радикалы и мало живут, а животные с низким уровнем метаболизма образуют свободные радикалы медленно и живут долго.
|
|
|
В части 4 мы видели, что уровень метаболизма вида зависит от массы тела в степени ⅔: чем больше масса, тем ниже уровень метаболизма отдельных клеток. Эта связь, по большому счету, не зависит от генов, а определяется метаболическим законом. Итак, если утечка свободных радикалов зависит только от уровня метаболизма, из этого следует, что единственный способ удлинить продолжительность жизни вида относительно уровня метаболизма — это повысить уровень антиоксидантной (или антистрессовой) защиты. Поэтому ранние версии митохондриальной теории старения косвенно предполагали, что все животные-долгожители имеют лучшую защиту от свободных радикалов. Раз птицы живут дольше, значит, у них больше антиоксидантов. Соответственно, и мы, чтобы продлить себе жизнь, должны повысить уровень антиоксидантов. Харман полагал (в далеком 1972 г.), что попытки увеличить продолжительность жизни за счет антиоксидантной терапии пока не увенчались успехом только потому, что трудно доставить антиоксиданты прямо в митохондрии. Многие до сих пор разделяют эту точку зрения, несмотря на тридцать с лишним лет бесплодных усилий.
Эти упрямые, но, как мне кажется, ошибочные представления цепляются к митохондриальной теории старения, как репейник. В частности, представление о том, что антиоксиданты могут продлевать жизнь, лежит в основе производства омолаживающих пищевых добавок. В этой отрасли крутятся миллиарды долларов, хотя доказательств, что эти добавки действуют, прямо-таки на удивление мало. Тем не менее, в отличие от построенного на песке дома безрассудного строителя, эта отрасль почему-то устояла. Более тридцати лет медицинские исследователи и геронтологи (включая меня самого) пытались ввести антиоксиданты в самые разные биологические системы, но результат всегда был один и тот же, а именно нулевой. Возможно, антиоксиданты позволяют скорректировать погрешности диеты, не исключено, что они предохраняют от определенных заболеваний, но на максимальную продолжительность жизни они вообще никак не влияют.
|
|
|
Делать выводы в отсутствие положительных доказательств — неблагодарное занятие. Всегда найдутся всезнайки, которые напомнят, что «отсутствие доказательств еще не является доказательством отсутствия». Неэффективность антиоксидантов можно списать на фактор сложности их точной доставки. Возможно, неправильно подобрана доза или сам антиоксидант, а возможно, он неправильно распределяется или введен в неподходящее время. В какой момент следует все бросить и сказать: «Нет, дело не в фармакологических тонкостях. Антиоксиданты действительно бесполезны»? Это зависит от темперамента, и многие выдающиеся исследователи продолжают работу в этом направлении. Тем не менее большинство специалистов в этой области умыло руки в 1990-х гг. Как сказали недавно два известных специалиста по свободным радикалам Джон Гаттеридж и Барри Халливелл, «к 1990-м годам стало ясно, что антиоксиданты — не панацея от старения и болезней, и только нетрадиционная медицина все еще пытается навязать это представление».
|
|
|
Даже более веские причины сомневаться в значимости антиоксидантов можно найти, обратившись к сравнительным исследованиям. Я уже упоминал, что согласно митохондриальной теории старения животные-долгожители должны иметь высокий уровень антиоксидантов. Некоторое время казалось, что это так и есть, но позже выяснились, что с данными проделали невинный статистический трюк. В 1980-х гг. Ричард Катлер (Национальный институт геронтологии, Балтимор, США) сообщил, что долгоживущие животные имеют больше антиоксидантов, чем короткоживущие. Проблема была в том, что он представил эти данные относительно уровня метаболизма, отмахнувшись при этом от гораздо более сильной связи между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни. Иными словами, крысы имеют более низкий уровень антиоксидантов, чем человек, но только если разделить концентрацию антиоксидантов на уровень метаболизма, который у крыс в семь раз выше. Тогда, конечно, казалось, что у бедных крыс с антиоксидантами все совсем плохо. Этот статистический маневр скрывал истинное отношение уровня антиоксидантов к продолжительности жизни: в клетках крыс на самом деле содержится гораздо больше антиоксидантов, чем в клетках человека. Добрый десяток независимых исследований впоследствии подтвердил существование отрицательной корреляции между уровнем антиоксидантов и продолжительностью жизни. Иными словами, чем выше концентрация антиоксидантов, тем меньше продолжительность жизни.
Возможно, самый загадочный аспект этой неожиданной взаимосвязи заключается в удивительном равновесии уровня антиоксидантов и уровня метаболизма. Если уровень метаболизма высок, то высок и уровень антиоксидантов, что, надо полагать, предотвращает окисление клетки; тем не менее продолжительность жизни все равно маленькая. Напротив, если уровень метаболизма низок, то низок и уровень антиоксидантов (надо полагать, потому что меньше риск окисления клетки), а продолжительность жизни тем не менее велика. Такое впечатление, что тело не тратит время и энергию на производство большего количества антиоксидантов, чем это необходимо. Оно использует их просто для поддержания сбалансированного окислительно-восстановительного состояния (динамическое равновесие между окисляющимися и восстанавливающимися молекулами поддерживается на оптимальном уровне для функционирования клетки)[71]. В клетках короткоживущих и долгоживущих животных окислительно-восстановительный баланс поддерживается на сходном уровне, при этом он может гибко меняться за счет изменения концентрации антиоксидантов или уровня производства свободных радикалов. Однако концентрация антиоксидантов никак не влияет на продолжительность жизни. Приходится сделать вывод, что антиоксиданты не имеют практически никакого отношения к старению.
Вспомним птиц, которые живут дольше, чем следовало бы, если исходить из уровня метаболизма. Согласно ранней версии митохондриальной теории старения, они должны иметь более высокие уровни антиоксидантов, но это опять же не так. Отношение непостоянно, но, в общем, уровни антиоксидантов у птиц ниже, чем у млекопитающих, то есть предсказание не оправдывается. Еще один пробный камень — это ограничение калорийности. На данный момент единственный механизм, который достоверно увеличивает продолжительность жизни млекопитающих, например крыс и мышей, — это разгрузочная диета с ограничением количества поступающих калорий. Как именно это действует, не вполне понятно, но отношение с уровнями антиоксидантов у разных видов неоднозначное. Иногда концентрация антиоксидантов при этом растет, иногда падает, ясной взаимосвязи нет. В начале 1990-х гг. промелькнуло одно интересное исследование, в котором плодовые мушки жили дольше, если их генетически модифицировали так, чтобы они производили больше антиоксидантных ферментов. Однако опыт оказался невоспроизводимым, по крайней мере, авторы не смогли его повторить (они различали долгоживущие и короткоживущие линии мушек, и более высокие уровни антиоксидантов продлевали жизнь короткоживущим линиям, то есть, возможно, корректировали генетическое нарушение). Если из этого всего и можно сделать какой-то вывод, то явно не о том, что высокие уровни антиоксидантов продлевают жизнь нормальным, хорошо питающимся животным.
Вся эта путаница с антиоксидантами произошла по очень простой причине — исходное допущение Хармана оказалось неверным. Доля свободных радикалов, утекающих из дыхательных цепей, вовсе не постоянна. Утечка свободных радикалов действительно часто отражает потребление кислорода, но иногда она может увеличиваться, а иногда — снижаться. Иными словами, она не является бесконтрольным и неизбежным побочным следствием дыхания. Ее можно контролировать, ее можно избежать. Согласно новаторскому исследованию Густаво Барха и его коллег (Мадридский университет Комплутенсе), птицы живут дольше прежде всего потому, что у них ниже утечка свободных радикалов из дыхательных цепей. В результате, им не нужно много антиоксидантов, хотя они потребляют много кислорода. Что принципиально важно, ограничение калорийности может быть основано на сходном механизме. Есть много генетических изменений, влияющих на продолжительность жизни, но одно из самых существенных — это ограничение утечки свободных радикалов из митохондрий. Иными словами, как у долгоживущих птиц, так и у долгоживущих млекопитающих утечка свободных радикалов из дыхательных цепей снижается.
Этот на первый взгляд невинный ответ пробивает брешь в сложившейся концепции старения. Проблема вот в чем. Животные-долгожители живут долго за счет ограничения утечки свободных радикалов из митохондрий. Поскольку гены контролируют скорость старения, из этого следует, что у птиц (и, надо полагать, в меньшей степени у людей тоже) отбор должен благоприятствовать снижению скорости утечки свободных радикалов. Пока все хорошо. Но если от свободных радикалов сплошной вред, почему бы крысам не ограничить утечку свободных радикалов? Такое впечатление, что это ничем не грозит, наоборот, — не надо будет производить все эти лишние антиоксиданты, чтобы предохраняться от окисления. А преимущества очевидны: долгоживущие крысы оставят больше потомства, так как у них будет больше времени на размножение. Поэтому крысы, а значит и люди, могут продлить себе жизнь без особых затрат, просто ограничив утечку свободных радикалов.
Почему же этого не происходит? Может быть, скрытые затраты все же есть? Или наши представления о старении нуждаются в радикальном пересмотре? Обычно говорят, что за долгую жизнь приходится расплачиваться некоторой степенью нарушения сексуальности. Согласно теории одноразовой сомы, предложенной Томом Керквудом (Университет Ньюкасла, Великобритания), существует баланс между продолжительностью жизни и плодовитостью. Долгоживущие виды, как правило, имеют меньший приплод и приносят его реже, чем короткоживущие. Это действительно так, по крайней мере, в большинстве известных случаев. Почему это так, менее очевидно. Керквуд предположил, что причина связана с балансом использования ресурсов отдельными клетками и тканями: ресурсы, направленные на достижение репродуктивной зрелости и вскармливание детенышей, могли бы пойти на обеспечение долгой жизни клеток за счет «починки», производства антиоксидантов и повышения сопротивляемости стрессу. Ресурсов не так уж много, и если в одном месте их прибавится, то в другом убудет. Данные Густаво Барха идут вразрез с этими представлениями. Ограничение утечки свободных радикалов не должно снижать плодовитость: такое ограничение снижает уровень повреждения клеток, не предполагая необходимости повысить сопротивляемость стрессу. Затраты, про которые говорит теория одноразовой сомы, отменяются. Значит, если теория одноразовой сомы верна, должны быть скрытые затраты ограничения утечки свободных радикалов. В последней главе мы увидим, что такие скрытые затраты действительно есть, и они принципиально важны для нашего стремления жить дольше.
Чтобы понять, почему, надо рассмотреть еще одно спорное предсказание митохондриальной теории Хармана. А предсказывает она, что свободные радикалы не обязательно сильно повреждают клетку в целом, так как антиоксиданты их успешно нейтрализуют, а вот митохондрии и особенно митохондриальную ДНК они повреждают весьма значительно. Сам Харман лишь мимоходом упоминал митохондриальную ДНК, но впоследствии это положение легло в основу теории. Расхождение между этим теоретическим предсказанием и прозаической реальностью многое объясняет, поэтому давайте остановимся на этом поподробнее.
Митохондриальные мутации
Харман утверждал, что в связи с высокой реактивностью свободных радикалов их утечка из дыхательных цепей должна сильнее всего влиять на сами митохондрии. Они должны реагировать там, где образуются, не слишком повреждая отдаленные места. Затем он, проявив немалую проницательность, задался вопросом, не может ли постепенное нарушение функций митохондрий с возрастом «отчасти быть связано с изменением функций митохондриальной ДНК». Логика здесь такая: свободные радикалы, покидающие дыхательные цепи, атакуют близлежащую митохондриальную ДНК, вызывая мутации, подрывающие нормальное функционирование митохондрий. По мере этого ухудшается и работа клетки в целом, приводя к проявлениям старения.
Ответить на этот непростой вопрос попробовали Джейми Микель и его коллеги (Университет Аликанте, Испания) в 1980 г. Именно их формулировка митохондриальной теории старения наиболее известна, хотя многие положения, как мы увидим, на самом деле не соответствуют данным. Она звучит примерно так. Повреждения белков, углеводов, липидов и т. д. можно исправить, и они не слишком опасны, разве что происходят очень быстро (как, например, при радиационном отравлении). С ДНК дело обстоит иначе. Повреждения ДНК тоже можно исправить, но иногда повреждение все же меняет исходную последовательность, и возникают мутации (наследуемые изменения последовательности ДНК). Исправить исходную последовательность практически невозможно, разве что случайной обратной мутацией или рекомбинацией с неповрежденной ДНК. Не все мутации влияют на строение и функции белков, но некоторые из них, несомненно, влияют, и еще как. Как правило, чем больше мутаций, тем больше вероятность негативных последствий.
Теоретически митохондриальные мутации накапливаются с возрастом. По мере их накопления эффективность системы в целом начинает падать. Невозможно создать совершенный белок на основе несовершенного набора инструкций. Неэффективность постепенно накапливается. Хуже того, если мутации затрагивают дыхательные цепи в митохондриях, то возрастает скорость утечки свободных радикалов, и получается порочный круг. Такая положительная обратная связь рано или поздно приводит к «катастрофе ошибок», и клетка полностью теряет контроль над собственным функционированием. Когда такая судьба постигает значительную часть клеток ткани, органы перестают функционировать нормально, что увеличивает нагрузку на еще функционирующие органы. Неизбежный итог — старение и смерть.
Так насколько велика вероятность того, что мутации влияют на белки дыхательных цепей? Она исключительно велика. Мы видели, что тринадцать основных дыхательных белков кодируются митохондриальной ДНК, а она прикреплена к мембране в непосредственной близости от дыхательных цепей. Свободные радикалы просто обязаны подействовать на нее, и появление мутаций — вопрос времени. Мы видели, что белки, кодируемые в митохондриях, тесно взаимодействуют с белками, кодируемыми в ядре. Изменение любой вовлеченной в процесс стороны может нарушить эту интимную связь и повлиять на работу дыхательной цепи в целом.
Звучит мрачновато, но дальше будет хуже. В свете последующих открытий вся организация процесса стала казаться злой шуткой биохимического демиурга. Выяснилось, что митохондриальная ДНК не только хранится прямо в муфельной печи, но и ничем не защищена. Она не завернута в гистоны, ее способность справляться с окислительными повреждениями минимальна, а гены упакованы так плотно, без смягчающих подушек «избыточной» ДНК, что любая мутация, скорее всего, вызовет полный беспорядок. Этот жуткий сценарий звучал еще более зловеще на фоне ощущения бессмысленности происходящего, ведь большинство митохондриальных генов успели спастись, переместившись в ядро. Обри ди Грей, один из самых оригинальных мыслителей в этой области, даже предложил бороться со старением за счет переноса оставшихся митохондриальных генов в ядро. Я не согласен (почему, объясню потом), но прекрасно понимаю, откуда взялась такая мысль.
Как вообще могла возникнуть столь несовершенная система? Это зависит от того, с какой стороны посмотреть на эволюцию. Стивен Джей Гулд нередко изливал свое негодование по поводу «адаптационистской программы» в биологии, то есть допущения, что буквально все представляет собой адаптацию. Иными словами, у всего есть причина (даже если совершенно непонятно, как она связана с функцией) и на все действует естественный отбор. Современные биологи тоже делятся на два лагеря: те, кто считают, что в природе все осмысленно, и те, кто полагают, что некоторые вещи лежат за пределами прямого контроля. Избыточна ли избыточная ДНК или у нее есть какая-то неизвестная нам функция? Мы не знаем наверняка, и разные специалисты дадут разный ответ. Похожие споры ведутся и о «смысле» старения. Чаще всего встречается мнение, что с возрастом снижается вероятность размножения, и поэтому естественный отбор менее эффективно выбраковывает генетические варианты, вызывающие повреждения в конце жизни. Поскольку мутации митохондриальной ДНК накапливаются к концу жизни, естественный отбор не может подобрать эффективный механизм их элиминации. Такой механизм может вступить в действие только тогда, когда увеличивается ожидаемая продолжительность жизни, например, у животных, изолированных на островах без хищников, или у птиц, которые могут улететь, или у людей с их интеллектом и общественными структурами. Если так, то безумная ситуация, когда плохо защищенные митохондриальные гены оказались в муфельной печи, представляется просто одной из ошибок эволюционной истории.
Справедлив ли такой нигилизм? Не думаю. Ошибка заключается в том, что эта линия рассуждений слишком полагается на чистую химию и не принимает во внимание динамический аспект биологических процессов. Чуть позже мы увидим, в чем здесь разница. Тем не менее это смелая теория, к тому же она позволяет сделать несколько четких предсказаний, которые можно проверить (не любая смелая теория может этим похвастаться). Давайте рассмотрим два из них. Во-первых, теория предсказывает, что последствия митохондриальных мутаций достаточно серьезны для того, чтобы запустить процесс старения. Это, как мы увидим, скорее всего, так и есть. Однако второе предсказание — что митохондриальные мутации накапливаются с возрастом, — вероятно, ложно, по крайней мере, в его дьявольской изначальной формулировке, которая говорит, что по мере их накопления они должны приводить к «катастрофе ошибок». Есть мало прямых доказательств того, что нечто подобное происходит. В этом-то и есть весь секрет.
Митохондриальные заболевания
Первое сообщение о митохондриальном заболевании относится к 1959 г., когда до открытия митохондриальной ДНК оставалось еще несколько лет. Больная — двадцатисемилетняя шведка — имела аномально высокий уровень метаболизма при абсолютно нормальном гормональном балансе. Выяснилось, что проблема связана с дефектом митохондриального контроля. Ее митохондрии «дышали полной грудью», даже когда АТФ была совершенно не нужна. В результате женщина поглощала огромное количество пищи, но оставалась худой и сильно потела даже зимой. К сожалению, доктора не смогли ей помочь, и десять лет спустя пациентка покончила жизнь самоубийством.
На протяжении последующих двух десятилетий митохондриальные заболевания отмечались еще несколько раз, обычно на основании историй болезни и разнообразных специфических тестов. Например, во многих случаях, когда митохондрии не функционируют нормально, в крови накапливается молочная кислота (продукт анаэробного дыхания), даже когда человек отдыхает. Биопсия мышц часто показывает серьезное повреждение некоторых (но, что важно, не всех) мышечных волокон. На гистологических препаратах они окрашиваются красным цветом, и поэтому их называют «рваными красными волокнами». Биохимические тесты показывают, что митохондрии таких волокон лишены цитохромоксидазы (конечного фермента дыхательной цепи) и потому неспособны к дыханию.
С клинической точки зрения такие случаи представляли собой не более чем научные курьезы. Все переменилось после 1981 г., когда дважды нобелевский лауреат Фредерик Сенгер и его группа в Кембридже опубликовали полную последовательность митохондриального генома человека. В 1980-х и 1990-х гг., по мере совершенствования методов секвенирования, оказалось возможным определить последовательности митохондриальных генов многих пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания. Результаты оказались просто поразительны. Во-первых, они показали широкое распространение митохондриальных заболеваний — с каким-нибудь митохондриальным заболеванием рождается один человек из пяти тысяч. Во-вторых, оказалось, что митохондриальные заболевания совершенно не похожи на «нормальные» генетические болезни. Они наследуются непредсказуемым образом, часто не подчиняясь менделевским законам[72]. Их симптомы могут проявляться с разбросом в несколько десятков лет, а иногда люди, которые по всем теоретическим соображениям должны были их унаследовать, оказываются вполне здоровыми. В общем, митохондриальные заболевания прогрессируют с возрастом, так что болезнь, не причиняющая практически никаких проблем в двадцатилетием возрасте, к сорока годам может превратить человека в инвалида, но это одно из немногих обобщений, которые можно сделать. У людей с одинаковыми мутациями бывают поражены разные ткани, а разные мутации могут поражать одну и ту же ткань. Короче говоря, даже и не пробуйте читать учебник по митохондриальным заболеваниям, если хотите остаться в здравом уме.
Несмотря на огромные сложности классификации митохондриальных заболеваний, несколько общих принципов все же позволяют примерно объяснить, что же происходит. Те же самые принципы относятся и к старению. Вспомним из шестой части, что митохондрии в норме наследуются от матери, но изменчивость митохондриальной ДНК в яйцеклетках тем не менее удивительно высока. Мы видели, что некоторая степень гетероплазмии (смеси генетически разных митохондрий) встречается примерно у половины яйцеклеток, взятых из одного и того же яичника нормальной репродуктивно здоровой женщины. Если эти изменения не слишком сильно влияют на работу митохондрий, они не элиминируются во время эмбрионального развития.
Но разве может дефект никак не влиять на эмбриональное развитие? На самом деле здесь возможны варианты. Во-первых, дефектные митохондрии наследуются в малом количестве. Все митохондриальные заболевания сопровождаются гетероплазмией — в организме есть и нормальные, и дефектные митохондрии. Если из 100 тысяч митохондрий, унаследованных через яйцеклетку, ненормальными являются только 15 %, то «здоровое большинство» подавит связанные с ними недостатки. С другой стороны, мутация может присутствовать в большем количестве митохондрий, скажем, у 60 %, но быть не очень вредной. В таком случае не исключено, что эмбрион будет развиваться нормально. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов тот факт, что при делении оплодотворенной яйцеклетки ее митохондрии случайно распределяются между бластомерами. Может оказаться так, что все дефектные митохондрии окажутся в одном бластомере, а другие бластомеры получат только нормальные митохондрии, или же дефектные митохондрии распределятся по клеткам эмбриона более сложным образом. Отдельные клетки развивающегося эмбриона дают начало разным тканям. Если клетки эмбриона, которые впоследствии образуют долгоживущие метаболически активные ткани, такие как мышцы, сердце или мозг, унаследуют дефектные митохондрии в большом количестве, то все пропало, но если дефектные митохондрии окажутся в короткоживущих или менее метаболически активных клетках, скажем, в клетках кожи или лейкоцитах, то эмбриональное развитие может протекать нормально. Поэтому самые серьезные митохондриальные заболевания поражают долгоживущие энергетически активные ткани, особенно мышцы и мозг.
Мы находим здесь параллели со старением. Не все дефектные митохондрии унаследованы от яйцеклетки, некоторые появляются во взрослом возрасте «благодаря» свободным радикалам. В результате пораженные клетки имеют разнородную популяцию митохондрий. Дальнейшее развитие событий зависит от типа клетки. Если мы имеем дело со стволовой клеткой взрослого организма, отвечающей за регенерацию ткани, то такая клетка будет размножаться, а число дефектных митохондрий соответственно будет увеличиваться. Такой процесс может приводить к образованию «рваных красных волокон» в мышцах при некоторых митохондриальных заболеваниях, а также при «обычном» старении. Напротив, если мутация произошла в долгоживущей клетке, уже не способной к делению, например в кардиомиоците или нейроне, то она не может распространиться за пределы этой одной клетки. Тогда можно ожидать, что разные мутации в разных клетках будут складываться в мозаичную картину нарушений работы митохондрий.
Митохондриальные заболевания похожи на старение еще одной особенностью. Они тоже прогрессируют с возрастом. Это связано с характером обмена веществ в разных тканях и органах. Как мы видели, у каждого органа есть определенный функциональный порог, необходимый для нормальной работы. Симптомы болезни появляются только тогда, когда качество работы органа падает ниже этого порога. Так, например, человек может потерять одну почку и продолжать жить полноценной жизнью, но если откажет и вторая, он умрет, если ему не назначат диализ или не сделают пересадку органа. Поскольку для совершения любой работы нужна энергия, «порог» органа зависит от его метаболических потребностей. Относительно легкие митохондриальные заболевания затрагивают ткани с низкими метаболическими потребностями, например кожу, а более тяжелые затрагивают активные клетки, например мышечные. Подобный процесс происходит в тканях и по мере старения клеток. Молодая мышечная клетка, имеющая 85 % «нормальных» митохондрий, может справиться со всеми энергетическими запросами, но по мере того, как с возрастом некоторые митохондрии выбывают из строя, нагрузка на оставшиеся митохондрии возрастает. Клетка приближается к метаболическому порогу. Нарушения, связанные с мутантными митохондриями, с возрастом становятся все более явными.
Но являются ли митохондриальные мутации достаточно вредными, чтобы запустить процесс старения? Некоторые из них, несомненно, очень вредны. Страшное заболевание, когда младенцы вскоре после рождения теряют митохондриальную ДНК, быстро приводит к отказу печени и почек. При тяжелой форме этой болезни младенец теряет до 95 % митохондриальной ДНК и умирает в возрасте нескольких недель или месяцев, хотя при рождении выглядел абсолютно нормально. К счастью, это случается редко, однако такие заболевания, как синдром Кирнса-Сейра и синдром Пирсона, которые приводят к инвалидности и преждевременной смерти, встречаются чаще. Их симптомы — расстройство координации движений (атаксия), судороги, двигательные расстройства, слепота, глухота и дегенерация мышц — похожи на симптомы медленного отравления каким-нибудь метаболическим токсином, например цианидом. Одна митохондриальная мутация, по-видимому, даже вызывает заболевание, похожее на синдром X. Это опаснейшее сочетание высокого давления, диабета и повышенного уровня холестерина и триглицеридов встречается, если верить оценкам, у 47 миллионов американцев. Короче говоря, мутации митохондриальных генов могут иметь очень серьезные последствия. Однако другие митохондриальные заболевания не столь серьезны, и в этом-то и заключается проблема.
Тяжесть любого митохондриального заболевания зависит от доли мутантных митохондрий и ткани, в которой они оказываются, но, кроме того, она зависит от типа мутации, а именно от того, какой фрагмент генома она затрагивает. Если мутация затрагивает ген, кодирующий определенный белок, это может привести к катастрофическому результату, а может и не иметь никаких особенных последствий. На самом деле некоторые такие мутации могут быть даже полезны. С другой стороны, если мутация затрагивает ген, кодирующий РНК, то последствия почти всегда будут серьезными. В зависимости от типа РНК, мутация может изменить синтез всех митохондриальных белков или только белков, содержащих определенную аминокислоту. Мутации в контрольном участке тоже потенциально губительны, так как могут повлиять на всю динамику размножения митохондрий, а также на синтез белков в ответ на изменившиеся потребности.
Мутации могут также затрагивать ядерные гены, кодирующие митохондриальные белки. Их последствия похожи на то, о чем мы только что говорили (правда, такие мутации наследуются по законам Менделя; см. примечание на с. 316). Если ядерная мутация затрагивает митохондриальный фактор транскрипции, контролирующий синтез митохондриальных белков, то в принципе она может оказать влияние на все митохондрии организма. С другой стороны, некоторые митохондриальные факторы транскрипции, по-видимому, работают только в определенных тканях или активируются в ответ на определенные гормоны. Мутация в гене, кодирующем такие факторы, скорее всего, окажет влияние только на какую-то специфическую ткань.
Совокупность всех этих соображений и объясняет крайнюю разнородность митохондриальных заболеваний. Мутации могут затрагивать один белок, или все белки, содержащие определенную аминокислоту, или все митохондриальные белки вместе, или уровень синтеза белков в ответ на изменение требований. Они могут влиять на весь организм или на определенную ткань. Они могут наследоваться согласно классическим законам Менделя (если это мутации в ядерных генах) или только по материнской линии (если это мутации митохондриальных генов). В последнем случае их эффект зависит от доли дефектных митохондрий, от их распределения по клеткам во время эмбрионального развития и от метаболических особенностей органов, в которых они оказались.
Учитывая эту разнородность, основная проблема связана именно с широтой спектра митохондриальных заболеваний. От каких именно болезней будет страдать в старости конкретный человек, связано с его индивидуальными особенностями, но общая тенденция старения очень похожа у разных людей. На самом деле эта тенденция в общем и целом одинакова не только у всех людей, но и у всех животных, хотя скорость старения может очень сильно отличаться. Как так получилось? Если накопление митохондриальных мутаций с возрастом случайно, почему люди не стареют по-разному и с разной скоростью? Почему старение не отличается таким же разнообразием, как митохондриальные заболевания? Ответ, возможно, связан с природой накапливающихся в организме мутаций, но это подводит нас напрямую ко второй проблеме: по-видимому, мутации, которые все-таки накапливаются, не настолько многочисленны и не настолько вредны, чтобы напрямую вызвать старение. Так что же происходит?
Дата добавления: 2019-02-13; просмотров: 521; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!