РАСТВОРИМОСТЬ ЛЕКАРСТВ В ЖИРЕ
Многие лекарства особенно хорошо растворяются в жире человеческого организма. Сразу же после поступления в организм лекарство распределяется неравномерно между телом и мозгом, и тело получает большую его часть. При ожирении тело накапливает еще большую часть введенного лекарства, мозг соответственно получает его значительно меньше. У четырехлетнего ребенка мозг имеет размеры почти как у взрослого человека, что приводит к поступлению в мозг ребенка еще большей дозы лекарства, чем в мозг взрослого. Впервые поступая в систему кровообращения, лекарство быстро достигает мозга, но затем, если оно хорошо растворяется в жире, очень широко поглощается жиром организма и в связи с этим с большой скоростью извлекается из мозга. В этом случае лекарственное вещество имеет короткую активную полужизнь, но длинную выделительную полужизнь. Пример такого лекарства — лоразепам.
ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ
Некоторые лекарства почти полностью выделяются с мочой, примером такого лекарства может служить литий. Другие лекарства выделяются частично с мочой, а частично с калом. 30% имипрамина и только 10% тиоридазина выделяются почками. Для выделения многих лекарств и их метаболитов из организма особенно важна сохранная функция почек. Плохое кровообращение в почках, скажем, при сердечной недостаточности или при заболеваниях почек, например при хроническом нефрите, или в норме у детей в возрасте до одного года жизни, может обусловливать частичную или полную их неспособность выделять лекарства. В таких случаях обычные дозы лекарств оказывают такое же действие, как чрезмерно высокие. В самом крайнем случае лекарство может назначаться на фоне почечной недостаточности, которую лечат методом диализа. Учитывая, что при этом лекарство только периодически удаляется в диализат, характер назначения должен соответствовать этому обстоятельству.
|
|
|
Выделение с мочой лекарств, являющихся слабыми щелочами или слабыми кислотами, зависит от рН мочи, которая может варьировать в зависимости от диеты и физических нагрузок. Условия, способствующие образованию солей, способствуют также и выделению лекарства. Такой слабый щелочной препарат как амфетамин быстро выделяется с мочой, если ее реакция очень кислая, поскольку при этом образуются соли, которые не могут обратно всасываться. Но если реакция мочи заметно щелочная, свободное неионизированное основание диффундирует из почечных канальцев обратно в кровь, а воздействие лекарства на мозг заметно удлиняется. Реакцию мочи можно сделать кислой, назначив хлорид аммония, или щелочной, давая больному бикарбонат натрия или цитрат калия.
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА В КРОВИ
Поскольку образцы циркулирующей крови берутся легко, определение количества лекарства в крови является простым способом, отвечающим на вопрос, какое количество лекарства достигает чувствительных областей мозга — при условии, что имеется чувствительный и специфический метод, предназначенный для исследования именно исследуемого лекарства. В таких случаях можно устанавливать соотношение между лечебным и побочным действием лекарства и его концентрацией в плазме при условии, что:
а) клинический эффект наступает вскоре после поступления лекарственного вещества в мозг;
б) клинический эффект обусловлен прямым действием лекарства, а не какого-либо метаболита;
в) взаимодействие лекарства и мозгового рецептора является обратимым (для большинства ингибиторов МАО это не так).
Так, для фенитоина и лития, оказывается, можно найти концентрации в плазме, связанные с лечебным эффектом, и более высокие концентрации, связанные с их нежелательным или токсическим действием. Эти концентрации сходны, но они не идентичны у различных индивидов, что наводит на мысль о терапевтическом – диапазоне их значений для данной популяции больных. Низкие концентрации лития имели небольшую эффективность при устранении возбуждения у контингента американских и британских больных с маниакальным состоянием. (Это может не касаться других этнических групп.) Большинство больных начинают реагировать на лечение, когда концентрации лития достигают величины выше 0,7 ммоль/л. Однако повышение концентрации лития более 1,4 ммоль/л не вызывает дальнейшего улучшения состояния больных, а при его концентрации более 2,0 ммоль/л появляются признаки интоксикации. Учитывая эти обстоятельства, считают, что терапевтический диапазон лития находится в пределах 0,7-1,4 ммоль/л. Это значит, что у абсолютного большинства больных, по крайней мере, англо-американского контингента, можно ожидать улучшения на дозах, создающих концентрацию лития в крови в этом диапазоне. Но у одного конкретного больного улучшение может наступить только при достижении высокой концентрации лития в крови (например, 1,2 ммоль/л), в то время как другой выздоравливает при его концентрации 0,8 ммоль/л, а третьему может потребоваться концентрация 1,0 ммоль/л.
|
|
|
Аналогично этому, концентрации нортриптилина ниже 50 нг/мл (или 50 мкг/л) не дадут никакого эффекта, а величины выше 150 нг/мл также не окажут никакого воздействия, за исключением того, что вызовут побочные явления или даже, возможно, задержат выздоровление. Этот терапевтический диапазон лекарственного препарата 50-150 нг/мл иногда называют терапевтическим окном.
|
|
|
Так же измеряют антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты и бутирофеноны. Во-первых, это полезный критерий успешного лечения, во-вторых, материал для дискуссии, в-третьих, инструмент для научного исследования. Одна из сложностей заключается в том, что клинический эффект (например, ослабление депрессии) проявляется через 10 и более дней после стабилизации концентрации антидепрессанта в плазме крови. Что происходит в это время в организме больного и как это связано с количеством лекарства, принимаемого на протяжении 10 дней?
Больные имеют очень существенные индивидуальные различия в отношении того, как они всасывают и метаболизируют одну и ту же дозу одного и того же лекарства. В группе, в которой все получали по 100 мг амитриптилина в сутки по одному и тому же расписанию, обнаруживается, по крайней мере, десятикратное различие между самой низкой и самой высокой индивидуальной концентрацией лекарственного вещества в плазме крови. Следовательно, можно было ожидать, что исследования крови могли бы стать руководством для определения индивидуальной клинической дозы, но в целом это оказывается невозможным. Конечно, исследования плазмы показывают, принял ли больной назначенное лекарство (хотя необязательно в предлагаемых дозах). Но это очень дорогостоящий метод проверки фактически проводимого лечения. Эти исследования полезны при изучении токсичности лекарственных веществ (когда она связана с не соответствующей норме высокой концентрацией лекарства в плазме крови), они также ценны для выявления лекарственных взаимодействий. Например, когда к непрерывному лечению имипрамином добавляется хлорпромазин, концентрации имипрамина и дезипрамина почти сразу значительно повышаются. Это обусловлено конкурирующим торможением метаболизма имипрамина в печени хлорпромазином, взаимодействие впервые обнаружено во время исследования плазмы. В настоящее время известно много примеров, когда одно лекарство тормозит метаболизм другого или, наоборот, ускоряет его разрушение, и показатели крови важны для раскрытия этих процессов. Следовательно, эти исследования ценны для анализа необычных или неожиданных реакций организма на лекарства. При интерпретации показателей концентрации лекарств в плазме крови необходимо помнить о двух важных моментах. Во-первых, забор крови для исследования осуществляется в какой-то момент времени, и показатель, следовательно, относится только к этому моменту — как моментальный снимок. В любое другое время дня могут быть получены другие величины. Следовательно, всегда, когда производится забор крови, необходимо указывать точное время этой процедуры. Чтобы результаты исследований крови в разные дни можно было сравнивать, нужно брать кровь в одно и то же время и всегда избегать исследования крови сразу же после приема лекарственных доз. Особенно это важно для лития, потому что он быстро всасывается и концентрация его быстро возрастает в следующие 4 часа, а затем падает экспонентно: кровь для определения клинически полезного показателя концентрации лития следует братьне ранее, чем через 8 часов (лучше даже больше) после приема препарата.
И, во-вторых, для большинства лекарств (но не для лития) протеины плазмы изменяют значения лабораторных показателей, Многие лекарства циркулируют в жидкой плазме в частично растворенном свободном виде и фармакологически активны, но большая часть их (80-90%) образует обратимые соединения с альбумином плазмы и в связанном состоянии является фармакологически неактивной формой. Результаты лабораторного исследования показывают суммарное количество лекарства в плазме крови, в свободном состоянии плюс в связанном с протеином, а последнее, к сожалению, подвержено скрытым изменениям. Если содержание альбумина в плазме крови низкое, например при заболевании печени, будет низким и количество лекарства, связанного с протеином, и суммарная концентрация лекарства будет низкой, но фармакологический эффект будет точно таким же, потому что концентрация свободного лекарства останется такой же. Или содержание альбумина в плазме может быть нормальным, но его способность связываться с исследуемым лекарством может быть низкой или из-за конкурирующего вмешательства другого лекарства (это очень важно, когда применяются два или более противосудорожных средства для лечения эпилепсии), или из-за расстройства метаболизма — связывание, меняется при уремии, диабете, кетозе и во время голодания. Количество связывающего протеина может возрастать при некоторых воспалительных заболеваниях (болезнь Крона), а также после травм и хирургических вмешательств, тогда количество связанного лекарства и его суммарная концентрация будут высокими, однако количество свободного лекарства, возможно, окажется как раз адекватным. Поскольку концентрации лекарства в плазме крови дают много ошибок, они не являются достаточно хорошим руководством для медикаментозной терапии, хотя вначале казались обнадеживающими.
ДЕТИ И ЛЕКАРСТВА
Многие лекарства проникают через плаценту. Ребенок матери, принимающей литий, может родиться с гипотиреозом, вызванным литием; женщина с зависимостью от морфина может родить ребенка с наркотической зависимостью. Основная опасность некоторых лекарств заключается в том, что они могут вызывать аномалии развития плода, главным образом, проявляющиеся в первые три месяца внутриутробной жизни, когда происходит формирование анатомических структур. В дальнейшем их применение неопасно. Решая вопрос, назначать или не назначать такое лекарство в период беременности, очень важно учитывать ее срок, кроме того, необходимо также взвесить все «за» и «против» назначения лечения для матери и для плода, а не для одного из них.
Лекарства появляются и в грудном молоке в количестве, пропорциональном их концентрации в свободном состоянии (не в связанном с протеинами или общей) в материнской плазме крови. Следовательно, такие лекарства, как фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые в наибольшей степени связываются с протеинами, мало важны, в то время как литий, находящийся в свободном состоянии, может иметь значение. По этим соображениям, грудное вскармливание может оказаться противопоказанным, если отмена лечения для матери неприемлема. У младенцев первого года жизни плохая функция почек и печени, вот почему выведение лекарств из организма в этот период происходит медленно.
Если женщина должна принимать лекарства во время беременности, нужно помнить, что в это время почечный кровоток (а отсюда и мочевая экскреция) возрастает, а повышенная секреция прогестерона тормозит лекарственный метаболизм в печени. В связи с этим может возникнуть необходимость отрегулировать лекарственную дозу, а после родов снова пересмотреть.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
Часто возникает необходимость в назначении нескольких лекарственных препаратов. Но одни лекарства могут препятствовать всасыванию других из кишечника, их связыванию с белком плазмы, выделению с мочой, метаболизму в печени и воздействию на мозг. Некоторые примеры иллюстрируют суть сказанного. Карбамазепин, подобно барбитуратам, стимулирует печеночные энзимы, которые разрушают имипрамин, фенитоин и другие лекарства и могут ослабить их клиническое действие. Ингибиторы моноаминооксидазы блокируют метаболизм фенитоина и могут вызвать фенитоиновую интоксикацию. Орфенадрин стимулирует энзимы печени, которые разрушают хлорпромазин, уменьшая его концентрацию и, взаимодействуя с мозгом, ослабляет его воздействия на экстрапирамидную систему. Напротив, хлорпромазин препятствует метаболизму имипрамина в печени. Некоторые лекарственные взаимодействия клинически благоприятны. Например, литий и тиоридазин могут оказаться эффективными при шизофрении при одновременном их приеме, в то время как каждый препарат в отдельности не дает такого результата. Сочетание лития и имипрамина может быть очень удачным при депрессивном состоянии, в то время как каждый из них, назначенный отдельно, не действует настолько эффективно. Взаимодействия других лекарственных веществ должны еще изучаться.
ЛЕКАРСТВА В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ
Психотропные средства действуют на молекулярном или субклеточном уровне. Они объединяются с рецепторами, которые могут быть молекулами энзимов или частью мембраны, меняя пористость, конфигурацию, способность объединяться с естественными трансмиттерами и др. Лекарство может обладать несколькими такого рода действиями, но одно из них может оказаться клинически более важным, чем другие. Клинические действия лекарства лишь изредка могут быть связаны с действием их молекул (например, лекарства, которые, взаимодействуя с дофаминовыми рецепторами, купируют маниакальное состояние). Что происходит в срезе мозга или в остром эксперименте — менее сложно, чем то, что может происходить в мозге человека в целом. Краткое описание структуры мозга может это прояснить.
Головной мозг — это громадная совокупность нейронов различных размеров и конструкций, которые сообщаются друг с другом посредством секреции небольших количеств трансмиттеров при возбуждении. Каждый нейрон имеет разветвленные нити, или дендриты, исходящие из тела его клетки, и более длинный и толстый аксон, который также может быть разделен на несколько волокон. Каждый аксон имеет 500 или более концевых утолщений, или нервных окончаний, контактирующих со специализированными поверхностями мембраны вторичного нейрона. Каждое нервное окончание и его контактный участок мембраны формируют синапс. Один нейрон может иметь сотни синапсов. Когда электрический импульс достигает нервного окончания, трансмиттер выделяется и проходит через синаптическую щель, чтобы соединиться с молекулами рецептора на следующем нейроне. Если достаточное количество нервных окончаний выделяют соответствующий трансмиттер для активирования достаточного количества рецепторных зон, постсинаптический нейрон возбуждается и по его аксону проходит новый импульс. Каждый синапс выделяет один тип нейротрансмиттера, но все нервные окончания одного нейрона необязательно выделяют одно и то же вещество. Один нейрон может стимулироваться или тормозиться несколькими типами трансмиттеров.
РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторные зоны (например, мембран) важны как первоисточник определенной приспособляемости центральной нервной системы. Большие молекулы рецептора постоянно синтезируются, а затем снова разрушаются, поэтому их количество в синапсах необязательно стабильно. Клетка производит их в соответствии с получаемой стимуляцией от трансмиттера. Когда мало трансмиттера, создающего контакт, количество рецепторов повышается, вот почему нейрон реагирует на низкий уровень трансмиттера так же мощно, как он бы реагировал на обычный уровень трансмиттера. Когда выделение трансмиттера высокое, количество рецепторов уменьшается до такой степени, что реакция со временем снова снижается до обычного уровня, несмотря на избыток трансмиттера.
Таким образом, когда галоперидол блокирует доступ допамина к его рецептору, количество рецепторов растет, как показано, благодаря развитию сверхчувствительности к действию вещества, обладающего сродством к рецептору допамина. Когда трициклический антидепрессант препятствует обратному захвату норадреналина и обогащает синапс амином, нейрон реагирует снижением (down-regulation) количества бета-адреноцепторов. Завершение этих изменений происходит в течение нескольких недель, при этом интересно, что литий, как выяснилось, препятствует появлению сверхчувствительности к допамину, а также увеличению числа бета-рецепторов, когда норадреналин подавляется рецептором. Но все еще не ясно, каким образом это может оказывать благоприятное лечебное воздействие и вызывать долговременные изменения в центральной нервной системе. Неясно также и значение этих изменений для патохимии психозов.
Многие вещества действуют в качестве нейротрансмиттеров. Некоторые из них амины, например, ацетилхолин, серотонин, норадреналин, допамин; другие являются аминокислотами, например, гаммааминомасляная кислота (ГАМК) и глицин; есть и другие, например, пептиды, субстанция Ри эндорфины. Остальные ждут своего открытия.
Невооруженным глазом, а еще лучше под микроскопом, видно, что мозг имеет сложную анатомическую структуру. Нейроны систематизируются в малые и большие группы, разделяемые глиальными клетками, создающими вокруг них, по-видимому, полупроницаемый пограничный слой, или локальные специфические химические среды. Аксоны могут распространяться на большие расстояния, связывая одну часть мозга с другой, а виды выделяемых нейротрансмиттеров варьируют от зоны к зоне. Мозг имеет сложную химическую структуру, которая дополняет его анатомическую структуру, хотя и отличается от последней. Функционально структура мозга может рассматриваться на уровнях отдельного нейрона или группы нейронов. Нейротрансмиттер синтезируется и сохраняется в одной клетке. Когда нервный импульс достигает концевого утолщения, трансмиттер выделяется из запасных гранул в синаптическую щель. Там некоторое его количество обратимо соединяется с рецепторами, часть разрушается энзимами, а самая значительная часть снова всасывается в утолщение благодаря метаболически управляемому процессу обратного переноса.
Вероятно, психотропные лекарственные средства действуют, вмешиваясь в эти процессы. Имипрамин тормозит в нервном окончании процесс обратного захвата норадреналина и, в меньшей степени, серотонина. Имипрамин также блокирует рецепторы ацетилхолина. Галоперидол блокирует рецепторы допамина. Физостигмин тормозит холинэстеразу, разрушающую ацетилхолин. Фенелзин тормозит моно-аминооксидазу, разрушающую освобожденный серотонин.
Концентрации лекарств в разных областях мозга не обязательно одинаковы, также не все рецепторы для одного трансмиттера идентичны. В связи с этим лекарство может не оказывать одинакового эффекта по всем параметрам его действия. Например, не все допаминовые синапсы в равной степени блокируются галоперидолом. Разные рецепторы для одного и того же нейротрансмиттера, нумеруемые —1, —2, альфа, бета и т.д., различаются особенностями их ответных реакций на ряд подобных лекарств.
Кроме нейротрансмиттерного механизма, лекарства действуют и на другие части нейрона. Барбитураты тормозят составные части энерговырабатывающего механизма клетки, а фенитоин видоизменяет внутриклеточный контроль переноса электролита. Намного меньше известно о действии лекарства на группы нейронов. По-видимому, нейроны организованы в функциональные сетчатые структуры, которые контролируют, например, секрецию питуитрина, сон, возбуждение, регулирование температуры тела, веса тела и содержания жидкости в организме. Неврологическое заболевание может изменить некоторые из этих структур, расстраивая их. Паркинсонизм, по-видимому, обусловлен дефицитом нейротрансмиттера допамина. Стимулирование продукции допамина или его секреции в большем количестве спомощью L-допы облегчает симптоматику заболевания. Но улучшение может быть вызвано бензгексолом, который блокирует рецепторы ацетилхолина. Так что расстройство может быть обусловлено не только недостатком допамина, но и, в крайнем случае, нарушением равновесия между активностью допамина и ацетилхолина. Болезнь Гентингтона, по-видимому, развивается вследствие дефицита ГАМК. Однако фенотиазины, блокирующие допаминовые рецепторы, могут уменьшать нарушения в двигательной сфере, а это позволяет предположить, что такое состояние, должно быть, частично вызывается нарушением ГАМК-допаминового равновесия.
Ретикулярная активирующая система в центре мозга получает сенсорные стимулы, которые возбуждают ее: последовательно нарастающее возбуждение может вначале привести к состоянию оживления, а затем к патологическому возбуждению. По-видимому, один из эффектов фенотиазинов — это предпочтительная блокада некоторой части сенсорных стимулов. Предполагается, что больные шизофренией имеют патологически повышенную чувствительность к этому сенсорному раздражителю. Блокируя его, хлорпромазин уменьшает возбуждение и способствует более здоровому поведению. Эта гипотеза, включающая функциональную структурную единицу, имеет более высокий порядок организации, чем допаминовая гипотеза причин шизофрении, предполагающая, что шизофрения является следствием нарушений в допаминовых рецепторах. Теории, объясняющие механизмы действия лекарственных веществ, рассматривают их непосредственные эффекты. Но в настоящее время установлено, что мозг обладает способностями приспособления к химической стимуляции лекарствами на протяжении недель или месяцев. Совершенствование понимания этого явления может помочь продвинуть знания о лечении и патологической анатомии болезни.
Побочные явления — равноправная, но нежелательная часть действия лекарства, точно так же, как сорняки — тоже цветущие растения, но лучше, если в саду их нет. Побочные явления в результате действия лекарственных веществ возникают как в центральной нервной системе, так и в других местах. Имипрамин, например, вызывает сухость во рту. Она частично обусловлена холинергической блокадой в слюнных железах, препятствующей секреции слюны, а частично центральным тормозящим действием на ядра продолговатого мозга, контролирующего слюноотделение. Имипрамин предупреждает ночное недержание мочи у детей, что может быть результатом одного или всех следующих действий: прямого анестезирующего действия на мочевой пузырь, уменьшающего его чувствительность; метаболического антидиуретического действия, уменьшающего объем мочи; изменений всинаптической передаче в спинном мозге, влияющих на рефлексы мочевого пузыря; центрального действия, изменяющего структуру сна. Комплексность действия лекарства лишний раз заставляет вспомнить, что центральная нервная система — это не только мозговая кора и подкорковые структуры, в первую очередь представляющие интерес для психиатров. Средний мозг, затылочные доли и спинной мозг имеют такой же синаптический механизм, как и кора головного мозга. Психотропные лекарства могут действовать на всех уровнях центральной нервной системы.
Нейроны подобны буквам алфавита. Именно расположение нейронов в определенной функциональной последовательности и в определенных группах устанавливает их назначение. По-видимому, разгадка шифра потребует как поведенческого, так и неврологического анализа действия лекарства на здоровый и больной организм на разных уровнях центральной нервной системы. Маниакальное состояние может быть купировано галоперидолом, блокирующим передачу допамина, или физостигмином, улучшающим передачу ацетилхолина путем торможения разрушающей его эстеразы, а также литием, который не делает ни того, ни другого. Какая нейронная сеть причастна к этому? Мы настолько мало осведомлены о неврологической основе психотических симптомов, что молекулярные действия лекарств очень немного говорят нам об их клинических эффектах. Теория нейротрансмиттеров является до сих пор клинически малоприменимой: антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием оказываются эффективными в такой же степени, как и антидепрессанты с серотонинергическим действием. Другим следствием этой неосведомленности является то, что диагнозы, поставленные на основании терапевтической реакции на лекарственное средство, сомнительны. В-третьих, вследствие нашей недостаточной осведомленности в некоторых случаях оправдано в качестве эксперимента назначение неожиданного курса лечения, когда общепринятые методы оказываются неэффективными. Но такой эксперимент надо осуществлять систематизировано и протоколировать. Если даже в ближайшие 10 лет не будут открыты новые лекарственные средства, для существующих препаратов будут найдены новые показания, и точность их назначения будет в значительной степени усовершенствована.
ПОИСК НОВЫХ ЛЕКАРСТВ
Психотропные лекарства большей частью были обнаружены случайно, в процессе клинического наблюдения, а не в качестве планируемого открытия. Хлорпромазин, впервые внедренный в клиническую практику в качестве антигистаминного средства, применялся как составная часть анестезирующего коктейля, прежде чем его начали успешно применять в 1954 году в качестве седативного средства при маниакальном состоянии. Затем он был испытан при других психических расстройствах, тогда было обнаружено, что он эффективен и при шизофрении. Это открытие стимулировало синтез многих других фенотиазинов. 138 наименований перечислены в справочнике Usdin & Efron's Psychotropic Drugs and Related Compounds, хотя в клинической практике применяются только 60 или около этого. Если кажется, что их еще больше, то это происходит и потому, что в мире существует много торговых наименований одного и того же препарата. Хлорпромазин имеет свыше 70 наименований. Исключая мощность, длительность действия и побочные явления, остальные фенотиазины не обнаруживают никаких существенных преимуществ по сравнению с хлорпромазином.
Kuhn в книге Discoveries in Biological Psychiatry (Ауd & Blackwell, 1970, стр.205-207) описывает, как он открыл антидепрессивное действие имипрамина. Этот препарат был прислан ему как заменитель хлорпромазина. Он решил испытать его при других психических расстройствах — не только при шизофрении — и обнаружил его эффективность при эндогенной депрессии. Седативное действие бензодиазепинов было установлено еще более случайно (Ayd & В1асwell, 1970). Двадцать лет тому назад химик-исследователь одной фармацевтической компании изучал фармакологическую активность веществ, созданных им для докторской диссертации по органической химии. Таковой не оказалось. Он создал еще несколько веществ из той же группы, и одно из них оказалось снотворным и седативным веществом. Выяснилось также, что оно отличалось от вещества, которое намеревались создать, вследствие того, что в химические реакции синтеза внедрилось неожиданное изменение порядка расположения молекул. Вначале вещество было испытано в клинике на гериатрических больных. При назначении более высоких доз у них развивалась атаксия и потеря интереса к окружающему. Второе испытание на амбулаторных больных с неврозами (меньшими дозами) оказалось обнадеживающим, и хлордиазепоксид, предшественник бензодиазепинов, встал на путь признания.
Химик синтезирует новое вещество. Фармакологи показывают опытным путем, какое биологическое действие новое вещество оказывает на кровяное давление, терморегуляцию, двигательную сферу, способность решать задачи, агрессивность, продолжительность сна и прочее у мышей, крыс, морских свинок, обезьян. Токсикологи определяют безопасные для пищеварения границы доз вещества, изучают особенности метаболизма и скорость его выделения. Лекарство испытывают на нескольких здоровых добровольцах, затем на нескольких больных с симптомами, которые, предположительно, оно могло бы устранять. Если после этого лекарство все еще кажется перспективным, клиницисты испытывают его при других расстройствах и в различных дозах. Из-за видовых различий и влияний заболевания изучения действия лекарства на больном человеке незаменимо.
На этой стадии изучения лекарства в медицинской печати могут появиться сообщения об успешном его применении. Фармацевтическая компания может развернуть рекламу, чтобы стимулировать внедрение медикамента, но прежде нужно, чтобы правительство дало лицензию на назначение этого лекарства. Как решить, применять его или нет? Фармацевтическая компания будет утверждать, что оно более мощное, быстрее действует, имеет меньше побочных явлений и менее токсично, чем подобные лекарства, которые вы уже применяли раньше. Заявления будут подкреплены фактами, например, в области ветеринарной фармакологии и химии энзимов, что на самом деле не имеет значения для врача, т.к. для него важны лишь клинические сообщения. Клиницист может определить значение этой информации по таким критериям:
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 171; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!