Молекулярные механизмы токсичности и канцерогенности
Существует много опубликованных исследований, в которых зафиксированы неблагоприятные последствия свинца у детей и взрослого населения. У детей эти исследования показали взаимосвязь между отравлением уровня крови и уменьшенным интеллектом, снижением интеллекта - IQ, задержкой или нарушением развития нейробобразов, уменьшением остроты слуха, речевыми и языковыми недостатками, задержкой роста, недостаточным вниманием и антисоциальными и добросовестными поведения [ 178 , 179 , 184 , 185 ]. У взрослого населения репродуктивные эффекты, такие как снижение количества сперматозоидов у мужчин и спонтанные аборты у женщин, связаны с высоким уровнем воздействия свинца [ 186 , 187]. Острый контакт с свинцом вызывает повреждение головного мозга, повреждение почек и желудочно-кишечные заболевания, в то время как хроническое воздействие может оказывать неблагоприятное воздействие на кровь, центральную нервную систему, кровяное давление, почки и метаболизм витамина D [ 173 , 174 , 178, 179 , 184 - 187 ].
Одним из основных механизмов, с помощью которых свинец оказывает токсическое действие, является биохимические процессы, которые включают способность свинца подавлять или имитировать действия кальция и взаимодействовать с белками [ 173 ]. Внутри скелета свинец включается в минерал вместо кальция. Свинец связывается с биологическими молекулами и тем самым мешает их функционированию с помощью ряда механизмов. Свинец связывается с сульфгидрильной и амидной группами ферментов, изменяя их конфигурацию и уменьшая их активность. Свинец может также конкурировать с существенными металлическими катионами для мест связывания, ингибировать активность ферментов или изменять перенос основных катионов, таких как кальций [ 188]. Многие исследователи продемонстрировали, что интоксикация свинца индуцирует клеточный ущерб, опосредованный образованием реакционноспособных видов кислорода (ROS) [ 189 ]. Кроме того, Jiun и Hseien [ 190 ] продемонстрировали, что уровни малонового диальдегида (MDA) в крови сильно коррелируют с концентрацией свинца в крови облученных работников. Другие исследования показали, что активность антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу (SOD) и глутатионпероксидазу у эритроцитов рабочих, подвергающихся воздействию свинца, значительно выше, чем у неопытных рабочих [ 191]. Ряд недавних исследований в нашей лаборатории показал, что индуцированная свинцом токсичность и апоптоз в раковых клетках человека включали несколько клеточных и молекулярных процессов, включая индукцию гибели клеток и окислительного стресса [ 29 , 192 ], транскрипционную активацию стрессовых генов [ 30 ], ДНК повреждение [ 29 ], экстернализация фосфатидилсерина и активация каспазы-3 [ 193 ].
|
|
|
Большое количество исследований показало, что свинец действует, препятствуя кальциевидным процессам, связанным с нейронной сигнализацией и внутриклеточной трансдукцией сигнала. Свинец нарушает внутриклеточное циклирование кальция, изменяя способность к размножению органельных складов, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии [ 194 , 195 ]. В некоторых случаях свинец ингибирует кальций-зависимые события, включая кальцийзависимое высвобождение нескольких нейротрансмиттеров и связанных с рецепторами ионофоров в глутаматергических нейронах [ 196 ]. В других случаях свинец, по-видимому, усиливает кальций-зависимые события, такие как протеинкиназа С и калмодулин [ 194 , 197 ].
|
|
|
Экспериментальные исследования показали, что свинец является потенциально канцерогенным, индуцируя опухоли почек у крыс и мышей [ 198 , 199 ], и поэтому рассматривается МАИР как вероятный канцероген человека [ 200 ]. Известно также, что воздействие свинца вызывает индуцирование мутаций генов и обмен сестринскими хроматидами [ 201 , 202 ], морфологические превращения в культивируемых клетках грызунов [ 203 ] и повышение независимости фиксации в диплоидных фибробластах человека [ 204 ]. In vitro и in vivoисследования показали, что соединения свинца вызывают генетическое повреждение через различные косвенные механизмы, которые включают ингибирование синтеза и восстановления ДНК, окислительное повреждение и взаимодействие с ДНК-связывающими белками и белками-супрессорами опухолей. Исследования Роя и его группы показали, что ацетат, индуцированный ацетатом, индуцировал мутагенность при токсической дозе в локусе gpt E. coli, трансфицированном в клетки V79 [ 205 ]. Они также сообщили, что токсические дозы индуцированной свинцом ацетата свинца и нитрата свинца приводят к разрушению локуса gpt E. coli, трансфицированного в клетки V79 [ 205]. В другом исследовании, проведенном Уайзом и его сотрудниками, не было обнаружено никаких доказательств прямого влияния генотоксических или ДНК-повреждений свинца, за исключением хромата свинца. Они отметили, что генотоксичность может быть обусловлена шестивалентным хроматом, а не свинцом [ 206 ].
|
|
|
Идти к:
Меркурий
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 151; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!