Потенциал для воздействия на человека
По оценкам, несколько миллионов человек подвергаются воздействию мышьяка хронически во всем мире, особенно в таких странах, как Бангладеш, Индия, Чили, Уругвай, Мексика, Тайвань, где грунтовые воды загрязнены высокими концентрациями мышьяка. Воздействие мышьяка происходит через пероральный путь (проглатывание), ингаляцию, контакт с кожей и парентеральный путь в некоторой степени [ 33 , 34 , 37 ]. Концентрации мышьяка в воздухе варьируются от 1 до 3 нг / м 3 в отдаленных местах (вдали от человеческих выбросов) и от 20 до 100 нг / м 3в городах. Его концентрация воды обычно составляет менее 10 мкг / л, хотя более высокие уровни могут возникать вблизи природных месторождений полезных ископаемых или участков добычи. Его концентрация в различных продуктах составляет от 20 до 140 нг / кг [ 38 ]. Естественные уровни мышьяка в почве обычно колеблются от 1 до 40 мг / кг, но применение пестицидов или удаление отходов могут давать гораздо более высокие значения [ 25 ].
Диета для большинства людей является крупнейшим источником воздействия, при среднем потреблении около 50 мкг в день. Всасывание из воздуха, воды и почвы обычно значительно меньше, но воздействие этих сред может стать значительным в зонах загрязнения мышьяком. Работники, производящие или использующие соединения мышьяка в таких профессиях, как виноградники, керамика, стеклоизделия, плавка, рафинирование металлических руд, производство и применение пестицидов, сохранение древесины, производство полупроводников, могут подвергаться значительно более высоким уровням мышьяка [ 39 ]. Мышьяк также был идентифицирован на 781 участке из 1300 опасных отходов, которые были предложены Агентством США по охране окружающей среды для включения в национальный список приоритетов [ 33 , 39]. Воздействие на людей на этих участках может происходить по различным путям, включая вдыхание пыли на воздухе, прием загрязненной воды или почвы или через пищевую цепь [ 40 ].
|
|
|
Загрязнение высоким содержанием мышьяка вызывает беспокойство, поскольку мышьяк может вызвать ряд последствий для здоровья человека. Несколько эпидемиологических исследований сообщили о сильной связи между воздействием мышьяка и повышенными рисками как канцерогенного, так и системного воздействия на здоровье [ 41]. Интерес к токсичности мышьяка был усилен недавними сообщениями о крупных популяциях в Западной Бенгалии, Бангладеш, Таиланде, Внутренней Монголии, Тайване, Китае, Мексике, Аргентине, Чили, Финляндии и Венгрии, которые подвергались воздействию высоких концентраций мышьяка в своих питьевой воды и проявляют различные клинико-патологические состояния, в том числе сердечно-сосудистые и периферические сосудистые заболевания, аномалии развития, неврологические и нейробиологические расстройства, диабет, потерю слуха, портальный фиброз, гематологические расстройства (анемия, лейкопения и эозинофилия) и карцинома [ 25 , 33 , 35 , 39]. Обнаружение мышьяка затрагивает практически все системы органов, включая сердечно-сосудистую, дерматологическую, нервную, гепатобаллианную, почечную, желудочно-кишечную и дыхательную системы [ 41 ]. Исследования также указывают на значительно более высокие стандартизированные показатели смертности от рака мочевого пузыря, почек, кожи и печени во многих областях загрязнения мышьяком. Тяжесть неблагоприятных последствий для здоровья связана с химической формой мышьяка, а также зависит от времени и дозы [ 42 , 43 ]. Хотя доказательства канцерогенности мышьяка у людей кажутся сильными, механизм, с помощью которого он производит опухоли у людей, не полностью понят [ 44 ].
|
|
|
Механизмы токсичности и канцерогенности
Анализ токсических эффектов мышьяка является сложным, поскольку на его токсичность сильно влияет его окислительное состояние и растворимость, а также многие другие внутренние и внешние факторы [ 45 ]. В нескольких исследованиях указывалось, что токсичность мышьяка зависит от дозы, частоты и продолжительности воздействия, биологических видов, возраста и пола, а также от индивидуальных восприимчивостей, генетических и пищевых факторов [ 46 ]. Большинство случаев токсичности человека из мышьяка были связаны с воздействием неорганического мышьяка. Неорганический трехвалентный арсенит (As III ) в 2-10 раз более токсичен, чем пентавалентный арсенат (As V ) [ 5]. Связываясь с тиолом или сульфгидрильными группами на белках, As (III) может инактивировать более 200 ферментов. Это вероятный механизм, ответственный за широкомасштабное воздействие мышьяка на различные системы органов. Поскольку (V) может заменить фосфат, который участвует во многих биохимических путях [ 5 , 47 ].
|
|
|
Одним из механизмов, с помощью которых мышьяк оказывает токсическое действие, является нарушение клеточного дыхания путем ингибирования различных митохондриальных ферментов и расцепление окислительного фосфорилирования. Большая токсичность мышьяка обусловлена его способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами белков и ферментов и заменять фосфор во множестве биохимических реакций [ 48 ]. Мышьяк in vitro реагирует с белковыми сульфгидрильными группами для инактивации ферментов, таких как дигидролипоилдегидрогеназа и тиолаза, тем самым производя ингибированное окисление пирувата и бета-окисление жирных кислот [ 49]. Основным метаболическим путем для неорганического мышьяка у людей является метилирование. Триоксид мышьяка метилируют до двух основных метаболитов с помощью неферментативного процесса до монометиларбоновой кислоты (ММА), который далее метилируется ферментативно до диметил мышьяковой кислоты (ДМА) перед экскрецией в моче [ 40, 47 ]. Ранее считалось, что этот процесс метилирования представляет собой путь детоксикации мышьяка, однако недавние исследования указывают, что некоторые метилированные метаболиты могут быть более токсичными, чем арсенит, если они содержат трехвалентные формы мышьяка [ 41].
|
|
|
Тесты на генотоксичность показали , что соединения мышьяка ингибируют репарацию ДНК, и индуцировать хромосомные аберрации, сестра-хроматидные обмены и образование микроядер в оба человеке и грызунов клеток в культуре [ 50 - 52 ] , а в клетках облученных людей [ 53 ]. Реверсивные анализы с Salmonella typhimurium не обнаруживают мутаций, вызванных соединениями мышьяка. Хотя соединения мышьяка обычно воспринимаются как слабые мутагены в бактериальных и животных клетках, они проявляют кластогенные свойства во многих типах клеток in vivo и in vitro [ 54 ]. В отсутствие животных моделей in vitroисследования трансформации клеток становятся полезным средством получения информации о канцерогенных механизмах токсичности мышьяка. Мышьяк и мышьяковые соединения являются цитотоксическими и индуцируют морфологические трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка (SHE), а также клеток мыши C3H10T1 / 2 и клеток BALB / 3T3 [ 55 , 56 ].
На основании анализа кометы сообщалось, что триоксид мышьяка индуцирует повреждение ДНК у лимфофитов человека [ 57 ], а также у мышей лейкоцитов [ 58 ]. Было также показано, что соединения мышьяка индуцируют амплификацию генов, останавливают клетки в митозе, ингибируют восстановление ДНК и индуцируют экспрессию гена c-fos и оксигеназы оксидаокислительного стресса в клетках млекопитающих [ 58 , 59 ]. Они участвуют в качестве промоторов и комтутагенов для различных токсических агентов [ 60 ]. Недавние исследования в нашей лаборатории показали, что триоксид мышьяка является цитотоксичным и способен транскрипционно индуцировать значительное количество стрессовых генов и родственных белков в клетках карциномы печени человека [61 ].
Эпидемиологические исследования показали, что долгосрочное воздействие мышьяка приводит к продвижению канцерогенеза. Было предложено несколько гипотез для описания механизма индуцированного мышьяком канцерогенеза. Zhao et al. [ 62 ] сообщили, что мышьяк может действовать как канцероген, индуцируя гиполиметилирование ДНК, что, в свою очередь, способствует аберрантной экспрессии генов. Кроме того, было обнаружено, что мышьяк является мощным стимулятором транскрипционной активности протеинкиназы Erk1 и AP-1 внеклеточной сигнальной регуляции и эффективным индуктором экспрессии гена c-fos и c-jun [ 63 ]. Индукция c-jun и c-fos мышьяком связана с активацией JNK [ 64]. Однако роль активации JNK арсенитом в клеточной трансформации или промотировании опухоли неясна.
В другом исследовании Trouba et al. [ 65 ] пришли к выводу, что долгосрочное воздействие высоких уровней мышьяка может сделать клетки более восприимчивыми к митогенной стимуляции и что изменения в митогенных сигнальных белках могут способствовать канцерогенному действию мышьяка. В совокупности несколько недавних исследований продемонстрировали, что мышьяк может мешать клеточным сигнальным путям (например, сигнальный путь р53), которые часто участвуют в продвижении и прогрессировании различных типов опухолей в экспериментальных моделях животных и некоторых опухолях человека [ 66 , 68]. Однако определенные изменения в пути передачи сигналов или реальные мишени, которые способствуют развитию опухолей, индуцированных мышьяком, у людей после хронического потребления мышьяка остаются неопределенными.
Недавние клинические испытания показали, что триоксид мышьяка имеет терапевтическое значение при лечении острого промиелоцитарного лейкоза, и есть интерес исследовать его эффективность при лечении различных других видов рака [ 69 , 70 ]. При остром промиелоцитарном лейкозе известно специфическое молекулярное событие, критическое для образования злокачественных клеток. Исследование Puccetti et al. [ 71] обнаружили, что вынужденная избыточная экспрессия BCR-ABL-восприимчивости в клетках лимфобластов человека приводила к значительному повышению чувствительности к индуцированному мышьяком апоптозу. Они также пришли к выводу, что триоксид мышьяка является специфическим для опухолей агентом, способным избирательно избирать апоптоз в острый промиелоцитарный лейкоз. Несколько недавних исследований показали, что мышьяк может индуцировать апоптоз через изменения в других клеточных сигнальных путях [ 72 , 73 ]. Считается, что наряду с острым лейкозом лейкоза мышьяка имеет терапевтический потенциал для миеломы [ 74]. Таким образом, многочисленные исследования по химиотерапии рака в культурах клеток и у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом показывают, что введение триоксида мышьяка может привести к остановке клеточного цикла и апоптозу в злокачественных клетках.
Предыдущие исследования также исследовали экспрессию гена р53 и мутацию в опухолях, полученных у пациентов с историей приема мышьяка. p53 участвует во многих клеточных функциях, контроле клеточного цикла, репарации ДНК, дифференцировке, геномной пластичности и запрограммированной гибели клеток. Дополнительная поддержка гипотезы о том, что мышьяк может модулировать экспрессию генов, была предоставлена несколькими различными исследованиями [ 75 , 76 ]. В совокупности эти исследования дают дополнительные доказательства того, что различные формы мышьяка могут изменять экспрессию генов и что такие изменения могут существенно влиять на токсические и канцерогенные действия мышьяка в популяциях человека [ 77 ].
Несколько исследований in vitro в нашей лаборатории продемонстрировали, что мышьяк модулирует синтез ДНК, экспрессию гена и белка, генотоксичность, митоз и / или апоптотические механизмы в различных клеточных линиях, включая кератиноциты, меланоциты, дендритные клетки, дермальные фибробласты, микрососудистые эндотелиальные клетки, моноциты и Т-клетки [ 78 ], раковые клетки толстой кишки [ 79 ], клетки рака легкого [ 80 ], клетки лейкоза человека [ 81], лимфоциты Юркат-Т [ 82 ] и клетки печени печени человека [ 83]. Мы также показали, что окислительный стресс играет ключевую роль в цитотоксичности, вызванной мышьяком, - процесс, который модулируется про- и / или антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота и н-ацетилцистеин [ 84 - 86 ]. Мы также продемонстрировали, что токсичность мышьяка зависит от его химической формы, причем неорганическая форма более токсична, чем органическая. [ 42 ].
Для объяснения канцерогенности неорганического мышьяка были предложены различные гипотезы. Тем не менее, молекулярные механизмы, с помощью которых этот мышьяк вызывает рак, до сих пор плохо изучены. Результаты предыдущих исследований показали, что неорганический мышьяк не действует через классические генотоксические и мутагенные механизмы, а скорее может быть опухолевым промотором, который модифицирует пути передачи сигнала, участвующие в клеточном росте и пролиферации [ 68]. Хотя недавно был достигнут большой прогресс в области возможного (ых) способа (ов) канцерогенного действия мышьяка, научный консенсус еще не достиг. В недавнем обзоре рассматриваются девять различных возможных способов действия канцерогенеза мышьяка: индуцированные хромосомные аномалии, окислительный стресс, измененный ремонт ДНК, измененные образцы метилирования ДНК, измененные факторы роста, усиленная пролиферация клеток, промотирование / прогрессия, подавление р53 и амплификация гена [ 87]. В настоящее время три способа (хромосомная аномалия, окислительный стресс и измененные факторы роста) канцерогенеза мышьяка показали определенную степень положительных доказательств как в экспериментальных системах (клетках животных и человека), так и в тканях человека. Оставшиеся возможные способы канцерогенного действия (прогрессирование канцерогенеза, изменение ДНК-репарации, подавление р53, измененные образцы метилирования ДНК и амплификация генов) не имеют такого большого количества доказательств, особенно из исследований in vivo с лабораторными животными, исследования in vitro с культивируемыми клетками человека , или данные о человеке из исследования случаев или популяций. Таким образом, исследования режима действия предполагают, что мышьяк может действовать как кокарциноген, промотор или прогрессирующий канцерогенез.
Кадмий
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 147; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!