Механизмы токсичности и канцерогенности
Основными факторами, определяющими токсичность соединений хрома, являются состояние окисления и растворимость. Соединения Cr (VI), которые являются мощными окислителями и, следовательно, имеют тенденцию быть раздражающими и коррозионными, выглядят намного более токсичными системно, чем соединения Cr (III), при таком же количестве и растворимости [ 146 , 147]. Хотя механизмы биологического взаимодействия неясны, изменение токсичности может быть связано с легкостью, с которой Cr (VI) может проходить через клеточные мембраны и последующее внутриклеточное восстановление до реакционноспособных промежуточных продуктов. Так как Cr (III) плохо поглощается любым путем, токсичность хрома в основном объясняется формой Cr (VI). Он может абсорбироваться легким и желудочно-кишечным трактом и даже в определенной степени неповрежденной кожей. Восстановление Cr (VI) считается детоксикационным процессом, когда оно происходит на расстоянии от целевого участка для токсического или генотоксического эффекта, тогда как восстановление Cr (VI) может служить для активации токсичности хрома, если оно имеет место в или вблизи клеточного ядра органов-мишеней [ 148]. Если Cr (VI) восстанавливается до Cr (III) внеклеточно, эта форма металла не легко переносится в клетки, и поэтому токсичности не наблюдается. Баланс, существующий между внеклеточным Cr (VI) и внутриклеточным Cr (III), является тем, что в конечном счете диктует количество и скорость, с которой Cr (VI) может проникать в клетки и придать свои токсические эффекты [ 134 ].
|
|
|
Cr (VI) входит во многие типы клеток и в физиологических условиях может быть восстановлен перекисью водорода (H 2 O 2 ), глутатион (GSH) редуктазой, аскорбиновой кислотой и GSH для получения реакционноспособных промежуточных продуктов, включая Cr (V), Cr ( IV), тиилрадикалы, гидроксильные радикалы и, в конечном счете, Cr (III). Любой из этих видов может атаковать ДНК, белки и мембранные липиды, нарушая тем самым клеточную целостность и функции [ 149 , 150 ].
Исследования с животными моделями также сообщают о многих вредных последствиях Cr (VI) для млекопитающих. Подкожное введение Cr (VI) крысам вызывало тяжелую прогрессирующую протеинурию, азот мочевины и креатинин, а также повышение активности аланинов аминотрансферазы в сыворотке и образование пероксида липидов в печени [ 151 ]. Аналогичные исследования, опубликованные Gumbleton и Nicholls [ 152 ], показали, что Cr (VI) индуцировал повреждение почек у крыс при введении однократными подкожными инъекциями. Bagchi et al. показали, что крысы получали Cr (VI) перорально в индуцированном водой печеночном митохондриальном и микросомальном перекисном окислении липидов, а также в усиленной экскреции метаболитов липидов в моче, включая малоносный альдегид [ 153 , 154 ].
|
|
|
Неблагоприятные последствия для здоровья, вызванные Cr (VI), также отмечались у людей. В эпидемиологических исследованиях сообщалось о респираторном раке у рабочих, подвергающихся воздействию соединений, содержащих Cr (VI) [ 142 , 148 ]. Разрывы ДНК в периферических лимфоцитах и продукты перекисного окисления липидов в моче, наблюдаемые у облученных хромом рабочих, также подтверждают доказательства токсичности, индуцированной Cr (VI) для человека [ 155 , 156 ]. Окислительный ущерб считается основной причиной этих генотоксических эффектов, включая хромосомные аномалии [ 157 , 158 ] и разрывы нитей ДНК [ 159]. Тем не менее, недавние исследования указывают на биологическую значимость неокислительных механизмов в канцерогенезе Cr (VI) [ 160 ].
Канцерогенность, по-видимому, связана с ингаляцией менее растворимых / нерастворимых соединений Cr (VI). Токсикология Cr (VI) не связана с элементарной формой. Он сильно различается среди широкого разнообразия очень разных соединений Cr (VI) [ 161 ]. Эпидемиологические данные сильно указывают на Cr (VI) в качестве агента в канцерогенезе. Растворимость и другие характеристики хрома, такие как размер, кристаллическая модификация, поверхностный заряд и способность к фагоцитированию, могут иметь важное значение для определения риска рака [ 135 ].
|
|
|
Исследования в нашей лаборатории показали, что хром (VI) является цитотоксичным и способен индуцировать повреждающие ДНК эффекты, такие как хромосомные аномалии [ 162 ], разрывы ДНК-цепей, фрагментацию ДНК и окислительный стресс у крыс Sprague-Dawley и клеток печени печени [ 27 , 28 ]. Недавно наша лаборатория также продемонстрировала, что хром (VI) индуцирует биохимические, генотоксические и гистопатологические эффекты в печени и почках золотых рыбок, carassius auratus [ 163 ].
Были предложены различные гипотезы для объяснения канцерогенности хрома и его солей, однако существуют некоторые присущие трудности при обсуждении канцерогенеза металлов. Металл не может быть классифицирован как канцерогенный как таковой, поскольку его различные соединения могут иметь разные потенции. Из-за множественного химического воздействия в промышленных учреждениях с эпидемиологической точки зрения сложно связать канцерогенный эффект с одним соединением. Таким образом, канцерогенный риск часто должен быть связан с процессом или с группой соединений металлов, а не с одним веществом. Различия в канцерогенном потенциале связаны не только с различными химическими формами того же металла, но также с размером частиц вдыхаемого аэрозоля и физическими характеристиками частицы, такими как поверхностный заряд и кристаллическая модификация [164 ].
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 183; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!