Полиморфизм генов, ответственных за фармакодинамику статинов

⇐ ПредыдущаяСтр 4 из 5Следующая ⇒

Как известно, ключевой фермент биосинтеза ХС ГМГ-КоА редуктаза является основной мишенью для статинов. Данные по влиянию полиморфизма гена ГМГ-КоА редуктазы (НМGCR) на эффективность статинов противоречивы.

В исследовании Ruano и соавторами (2003), включавшем 425 пациентов, не было найдено различий в степени снижения содержания ХС ЛПНП в зависимости от полиморфизма гена НМGCR на фоне терапии статинами.

Однако в исследовании Shasman и соавторов (2004), включавшем 1536 пациентов, было показано, что у носителей аллельных вариантов гена НМGCR (12 аллельных вариантов) отмечали более значительное снижение содержания ХС ЛПНП по сравнению с лицами, не несущими таковых (25,2% против 20,1%, р=0,005).

Недавно выяснилось, что повышение концентрации ХС ЛПВП под действием статинов связано с тем, что эти лекарственные средства угнетают активность холестерин-этерифицирующего трансферного протеина (СЕТР), играющего основную роль в метаболизме ЛПВП.

Van Venrooij и соавторы (2003) показали, что носительство двух аллельных вариантов гена СЕТР приводит к более выраженному повышению содержания ХС ЛПВП на фоне применения аторвастатина. В мультицентровом исследовании REGRESS (участвовало 819 пациентов) было показано, что у пациентов, несущих аллельный вариант гена СЕТР (Таq1 В), на фоне терапии правастатином произошло более значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий.

В то же время в более крупных исследованиях WOSCOPS (участвовало 2531 пациент) и САRЕ (участвовало 3205 пациентов) подобная зависимость не была подтверждена.

Полиморфизм генов, участвующих в патогенезе атеросклероза

В настоящее время среди полиморфизмов генов, ответственных за патогенез атеросклероза, наиболее хорошо изучено влияние полиморфизма гена АРО-Е на эффективность статинов.

Так, в многочисленных исследованиях показано, что носительство аллели Е4 гена АРО-Е ассоциируется с большим снижением содержания ХС ЛПНП на фоне терапии статинами по сравнению с пациентами, несущими аллель ЕЗ. В то же время у носителей аллели Е2 происходит меньшее снижение концентрации ХС ЛПНП.

Однако в Роттердамском исследовании (участвовали 7983 пациента) общая смертность при применении статинов у пациентов, несущих различные аллельные варианты АРО-Е, достоверно не различалась.

Активно изучается полиморфизм гена АВСG5/G8, кодирующего АТФ-связывающий «кассетный» транспортер G5/G8. Этот транспортер принимает участие в секреции ХС в желчь. У носителей аллельного варианта D19Н гена АВСG5/G8 наблюдают более выраженное снижение содержания ХС ЛПНП при применении аторвастатина.

Кajinami и соавторы (2004) показали, что у носителей (гетерозигот) аллельного варианта А-204С гена СУР7А1, кодирующего фермент синтеза желчных кислот, происходит более выраженное повышение содержания ХС ЛПВП на фоне применения статинов.

В мультицентровом исследовании LCАS изучали ассоциацию между I / D полиморфизмом гена АПФ и прогрессированием атеросклероза на фоне применения флувастатина. Оказалось, что у пациентов с DD генотипом АПФ флувастатин не вызывает регрессию атеросклеротических изменений сосудов по данным ангиографических исследований.

Место статинов в терапии

Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств. Их применяют для снижения смертности и улучшения прогноза больных ИБС и атеросклерозом, а также для лечения нарушений липидного обмена, в частности, у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями.

Основное показание к применению статинов - первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа, рефрактерная к диетотерапии, по крайней мере, в течение 3 месяцев.

Абсолютное показание к применению статинов - семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой содержание общего холестерина превышает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов.

В клинической практике показания к назначению статинов определяются не только (и не столько) концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и/или наличием факторов риска развития ИБС.

Лечение статинами больных отдельных категорий имеет некоторые особенности:

· Дети

Лечение статинами детям противопоказано. Исключением является применение высоких доз аторвастатина и симвастатина (80 мг/сут) в сочетании с плазмафорезом при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии ЛПНП. Возможна комбинация с йонообменными смолами (холестирамин 4-16 г/сут) или ингибиторами абсорбции холестерина (эзетемиб 5-10 мг/сут).

· Пожилые пациенты

У пожилых пациентов фармакокинетика многих статинов изменена, поэтому им рекомендовано назначать половину суточной дозы.

· Профилактика инсульта

При лечении симвастатином риск развития инсульта статистически значимо снижается на 27%.

· Больные сахарным диабетом 2-го типа

Назначение статинов больным сахарным диабетом 2-го типа статистически значимо снижает риск развития смертельных и несмертельных осложнений ИБС. Сахарный диабет без ИБС считается ее эквивалентом и назначение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы может быть обосновано для первичной профилактики макрососудистых осложнений сахарного диабета.

· Больные СПИДом

У таких больных нередко развивается вторичная гиперлипидемия, или гиперлипопротеидемия (ГЛП), которая сопровождается сначала повышением содержания общего ХС, позднее – повышением содержания триглицеридов.

Ингибиторы протеиназ, которые используются при лечении больных со СПИДом (зидовудин, ставудин, ритонавир), также способствуют развитию липодистрофии и гипертриглицеридемии. Во избежание развития побочных эффектов у больных со СПИДом нельзя применять симвастатин и ловастатин; у таких больных можно использовать начальные дозы правастатина, аторвастатина и флувастатина.

· Больные с хронической почечной недостаточностью и пересаженными органами

· С учетом того, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин катаболизируются через изоформу 3А4 цитохрома P450, эти лекарственные средства нельзя назначать больным с пересаженными органами, получающим цитостатики (циклоспорин). При вторичной гиперлипопротеинемии в таких случаях, как правило, назначают флувастатин или правастатин в дозе менее 40 мг/сут.

· Больные, перенесшие операции на сосудах сердца

Статины должны быть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на сосудах сердца при поражениях атеросклеротической этиологии, за исключением случаев с выраженной гипертриглицеридемией.

Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 323; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 1 2 345 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!