Полиморфизм генов, ответственных за фармакокинетику статинов



Фармакокинетика статинов значительно различается между собой. После всасывания все статины подвергаются значительной биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности.

Правастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин попадают в гепатоциты из крови с помощью транспортера ОАТР-С. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, только попав в печень, под действием карбоксиэстераз их лактоновые кольца гидролизуются и из них образуются активные метаболиты — β-гидроксикислоты. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розу­вастатин изначально являются активными соединениями.

Аторвастатин, а также β-гидроксикислоты ловастатина и симвастатина в печени активно метаболизируются под действием микросомального изофермента цитохрома Р450 СУРЗА4, а β-гидрокислота симвастатина — еще и с участием СУР2В6. Флувастатин метаболизируется на 50-80%  преимущественно с помощью изофермента СУР2С9. В активной секреции в желчь аторвастатина и β-гидроксикислоты ловастатина принимает участие транс­портер гликопротеин Р.

Гены изоферментов цитохрома P-450, принимающих участие в биотрансформации статинов, полиморфны. У носителей «медленных» аллельных вариантов этих генов наблюдают снижение активности соответствующих ферментов. В связи с этим следует ожидать повышение концентрации статинов в гепатоцитах, а в конечном итоге – и в плазме крови, и более выраженного гиполипидемического действия и (или) НЛР.

Kirchheiner и соавторы (2003) показали, что AUC флувастатина была значительно выше у лиц, несущих «медленную» аллель CYP2C9*3, определяющую низкую активность фермента и замедление метаболизма флувастатина. Однако не было различий в степени снижения общего холестерина у лиц с различным генотипом CYP2C9. Это может быть связано, с одной стороны, с коротким сроком наблюдения (2 недели), а также с тем, что метаболиты флувастатина (5-гидроксифлувастатин и 6-гидроксифлувастатин) сохраняют свою активность. Авторы не отметили различий и в частоте НЛР у лиц с различным генотипом CYP2C9.

Kajinami и соавторы (2004) показали, что носительство аллельного варианта гена CYP3A4 приводит к снижению экспрессии данного фермента, следствием чего является повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и более выраженное снижение содержания ХС ЛПНП.

Wang и соавторы (2005) продемонстрировали более интенсивное снижение содержания общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов на фоне применения симвастатина у носителей «медленной» аллели CYP3A4*4 (гетерозигот). У этой категории пациентов авторы обнаружили сниженную активность CYP3A4.

В работе Mulder и соавторы (2001) из пяти пациентов, которые являлись гомозиготами по «медленным» аллелям CYP2D6*3, CYP2D6*4,CYP2D6*5, четырем больным симвастатин был отменен из-за развития НЛР (повышения активности трансаминаз, миалгии). Это было связано с тем, что у носителей этих аллельных вариантов был замедлен метаболизм симвастатина, что сопровождалось повышением его концентрации в плазме крови.

Однако Nordin и соавторы (1997) и Geisel и соавторы (2002) не нашли различий во влиянии полиморфизма гена CYP2D6 на динамику концентраций общего ХС и ХС ЛПНП на фоне приема симвастатина.

Среди полиморфизмов гена МDR1, кодирующего гликопротеин Р, наибольшее клиническое значение имеет полиморфный маркер С3435Т. У носителей Т аллели по полиморфному маркеру С3435Т (как гетерозигот, так и гомозигот) наблюдают снижение экспрессии гена MDR1, что приводит к снижению количества гликопротеина Р в печени, кишечнике, почках и т.д. Снижение количества гликопротеина Р в гепатоцитах может способствовать повышению кон­центрации статинов в гепатоцитах, а в конечном итоге — и в плазме кро­ви, и возникновению более выраженного гиполипидемического действия и (или) НЛР.

 Kajinami и соавторы (2004) изучали ассоциацию между полиморфным маркером С3435Т гена MDR1 и динамикой со­держания ХС ЛПНП и ЛПВП на фоне терапии аторвастатином. Оказалось, что у больных с генотипом ТТ происходят более выра­женное снижение содержания ХС ЛПНП и повышение содер­жания ХС ЛПВП.

В исследовании участво­вали 10 пациентов (5 мужчин и 5 женщин) в возрасте 54-67 лет с гиперлипидемией ΙΙА типа. Исходные концентрации общего ХС и ХС ЛПНП составляли 6,8±1,2 ммоль/л и 4,3±0,6 ммоль/л со­ответственно. Трое больных имели генотип ТТ, четверо — генотип СТ, трое — генотип СС. Больные в течение 3 мес принимали ловастатин в дозе 20 мг/сут.

Оказалось, что у больных с генотипом ТТ отмечалось более выраженное снижение содержания общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами с генотипом СС (21,4±3,2 против 16,3±2,5, р=0,047 и 28,6±4,1 против 13,5±3,8 соответственно). Развития НЛР ловастатина за время наблюдения не отмечали. Более выраженный гиполипидемический эффект статинов у больных с гено­типом ТТ скорее всего можно объяснить тем, что у этих пациентов в ус­ловиях снижения экспрессии гена МDR1 (а следовательно, снижается количество гликопротеина Р в организме) происходит более полное всасывание, а также замедление выведения в желчь.

Однако А.С. Rodrigues и соавторы (2005) не обнаружили влияния полиморфизма гена МDR1 (изучались полиморфные маркеры С3435Т и G2677Т/А) на гиполипидемическое действие аторвастатина у больных с гиперлипидемиями. Следует отметить, что исследований влияния полиморфизма гена МDR1 на фармакокинетику статинов не проводилось.

Иначе обстоит ситуация с полиморфизмом гена ОАТР-С. У носите­лей аллельного варианта ОАТР-С*15 (С521Т), а также некоторых дру­гих аллельных вариантов наблюдают снижение активности ОАТР-С, а, следовательно, угнетение поступления статинов из крови в гепатоциты. При этом отмечают снижение содержания статинов в гепатоцитах при одновременном повышении их концентрации в плазме крови. Следова­тельно, у этой категории пациентов можно ожидать снижения гиполи­пидемического действия и повышения риска НЛР статинов прежде все­го со стороны поперечно-полосатой мускулатуры. Проведено множест­во исследований, в которых изучали влияние полиморфизма гена ОАТР-С на фармакокинетику различных статинов.

Y. Nishizato и соавторы (2003) изучали фармакокинетику правастатина у здоровых доброволь­цев, являющихся гомозиготами по «дикой» аллели, гомозиготами и гетерозиготами по аллельному варианту ОАТР-С*15. Оказалось, что АUС правастатина была достоверно больше именно у гетерозигот, а особенно у гомозигот по ОАТР-С*15.

Аналогичные данные были полу­чены и в работе J. Y. Chung и соавторов (2005), которые исследовали влияние носительства аллельного варианта ОАТР-С*15 на фармакокинети­ку активно изучаемого нового статина питавастатина. У здоровых доб­ровольцев, являющихся носителями аллельного варианта ОАТР-С*15, отмечали статистически значимые более высокие значения АUC и Сшах по сравнению с лицами, не несущими данный аллельный вариант.

Mwinyi и соавторы (2004) обнаружили еще два аллельных варианта ОАТР-С*1b (A388G) и ОАТР-С*5 (Т521С), влияющих на фармакокинетику правастатина. У здоровых добровольцев, несущих данные аллельные варианты, АUС правастатина оказалась также достоверно больше по сравнению с лицами без таковых.

Niemi и соавторы (2004) описали новый полиморфный маркер G-11127A гена ОАТР-С. Авторы изучали влияние носительства А аллели по полиморфному маркеру G-11127A, а также аллельного варианта ОАТР-С*5 на фармакокинетику правастатина. У здоровых добровольцев, несущих данные аллельные варианты, отмечали аналогичные изменения фармакокинетики правастатина. Влияние носительства аллельного варианта ОАТР-С*5 на фармакокинетику розувастатина изучалось в работе E.Lee и соавторами (2005).

Фармакокинетика розувастатина у носителей аллельных вариантов ОАТР-С*5 и ОАТР-С*15 изменялась так же, как фармакогенетика правастатина и питавастатина. Однако эти различия в фармакокинетике розувастатина оказались статистически значимыми только в группе европеоидов, но не малайцев, китайцев и индусов. Очевидно, что описанные изменения фармакокинетики статинов у носителей различных аллельных вариантов гена ОАТР-С должны иметь клинические последствия.

Tachibana-Limori и соавторы (2004) показали, что у носителей (гетерозигот) аллельного варианта ОАТР-С*15 на фоне терапии статинами (правастатин, аторвастатин, симвастатин) концентрации общего ХС и ХС ЛПНП снижались меньше, чем у пациентов, не несущих данный аллельный вариант.

С другой стороны, K. Marimoto и соавторы (2004) обнаружили ассоциацию между носительством полиморфного маркера Т1628G гена ОАТР-С и развитием миопатии при применении статинов. Однако, как отмечают авторы, частота носительства G аллеля по полиморфному маркеру Т1628G в японской популяции составляет менее 1%.

В настоящее время отсутствуют исследования, в которых бы изучались ассоциации между полиморфизмами генов ферментов биотрансформации и транспортеров и снижением риска сердечно-сосудистых событий на фоне терапии статинами.


Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 371; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:






Мы поможем в написании ваших работ!