Фармакологические эффекты статинов
Содержание
Введение………………………………………………………………………………3
1. Механизм действия статинов…………………………………………………5
2. Общие принципы применения статинов………………………………..........6
3. Фармакологические эффекты статинов…………………………………...6
4. Фармакокинетика и фармакодинамика статинов……………………………8
5. Полиморфизм генов………………………………………………………….13
5.1. Полиморфизм генов, ответственных за фармакокинетику статинов……..13
5.2. Полиморфизм генов, ответственных за фармакодинамику статинов…….18
5.3. Полиморфизм генов, участвующих в патогенезе атеросклероза…………19
6. Место статинов в терапии…………………………………………………...20
7. Назначение и дозировка статинов…………………………………………..23
8. Противопоказания……………………………………..23
9. Лекарственное взаимодействие статинов…………………………………..24
Заключение………………………………………………………………………….27
Список литературы…………………………………………………………………28
Введение
Статины - ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которая обратимо ингибирует активность ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС) у человека.
Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипопротеинемий IIa, IIb, III типов.
Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти лекарственные средства оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.
|
|
Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства: никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы.
Однако не у всех больных применение этих ЛС оказывается эффективным. В то же время есть пациенты, у которых данные препараты вызывают нежелательные лекарственные реакции (НЛР), прежде всего, со стороны печени, поэтому их применение у данной категории больных становится ограниченным.
В современных условиях с использованием статинов была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, подавлением клеточных реакций воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов - вязкость крови, агрегация тромбоцитов и эритроцитов, концентрация фибриногена.
|
|
Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.
Механизм действия статинов
Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, ключевого фермента синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС, печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом, снижая его концентрацию в крови.
Одна из частей молекулы статинов (лактоновое кольцо) по своей структуре схожа с частью фермента ГМГ-КоА редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент.
Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы ХС.
Ингибирование активности ГМГ-КоА редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит ускорение катаболизма ХС ЛПНП.
|
|
Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами, т.е. улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток и обладают рядом других свойств, механизм которых недостаточно изучен. Нелипидные эффекты статинов подробнее рассмотрены в главе 3.
Общие принципы применения статинов
Статины снижают ХС ЛПНП на 20-60%, триглицериды на 10-40% и повышают содержание ХС ЛПВП на 5-15%.
Длительное применение статинов, не менее 5 лет, снижает частоту смертельных исходов при ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%.
Максимальный гиполипидемический эффект наступает через 2-3 недели от начала лечения, однако результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема.
Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением ХС ЛПНП на 6–7%.
Доза увеличивается каждые 4 недели, если не достигнуто желаемое содержание ХС.
|
|
К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях высоких значений ХС, главным образом, у больных с семейной гиперхолестеринемией, не забывая о том, что прием высокой дозы статина опасен более частым развитием серьезных побочных эффектов (гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз).
При снижении ХС ЛПНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается.
Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена.
Фармакологические эффекты статинов
Статины обладают как липидными, так и нелипидными эффектами.
Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего ХС за счет ХС ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают содержание до 65% (розувастатин в дозе 80 мг/сут). Действие статинов на содержание ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению содержания холестерина ЛПНП на 6% («правило шести»).
Эффективность разных статинов в отношении снижения содержания ХС ЛПНП различна. При использовании высоких доз (до 80 мг/сут) эффекты по снижению содержания ХС ЛПНП у разных статинов (аторвастатин и симвастатин , аторвастатин и флувастатин ) становятся схожими.
Влияние статинов на содержание триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от исходных значений их и, по-видимому, не зависит от дозы.
Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии обосновано, если содержание триглицеридов (ТГ) не превышает 4,4 ммоль/л. При этом можно добиться снижения уровня ТГ примерно на 1/3 от исходных значений. При выраженной гипертриглицеридемии (содержание триглицеридов более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой.
Влияние статинов на содержание ХС ЛПВП еще не до конца изучено. При использовании статинов возможно повышение содержания ХС ЛПВП на 6-10%.
Один из новых статинов - форма флувастатина с замедленным высвобождением лекарственного вещества - способен повышать содержание ХС ЛПВП на 20%.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА практически не влияют на содержание фибриногена и липопротеида а (ЛП-а), считающимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза.
Нелипидные эффекты статинов:
· Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа I (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1), интерлейкина-8, CD 40L, тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.
· Антиоксидантные свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).
· Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).
· Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).
· Снижение выработки фактора некроза опухоли.
· Повышение минерализации кости.
· Уменьшение литогенности желчи.
· В настоящее время ведутся работы по изучению влияния статинов на показатели артериального давления и противораковую активность.
Предполагается, что плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием.
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 675; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!