Фармакокинетика и фармакодинамика статинов
Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспептические расстройства, реже (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд.
При лечении симвастатином возможно повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Если эти показатели увеличиваются не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.
Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии и требует отмены препарата из-за опасности развития рабдомиолиза и почечной недостаточности. Частота отмены статинов из-за побочных действий менее 2%.
Вероятность лекарственного взаимодействия статинов увеличивается, когда один препарат изменяет фармакокинетику или фармакодинамику другого препарата. Статины являются высоко селективными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и не обладают существенным сродством к другим ферментам или рецепторным системам. В связи с этим на фармакодинамическом уровне статины не склонны к лекарственным взаимодействиям. Однако лекарственные взаимодействия могут изменить фармакокинетику статинов, т.е. процессы их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Сравнительные данные по клинической фармакокинетике статинов, полученные разными авторами, приведены в таблице 1. Симвастатин и ловастатин назначаются в виде неактивных лактоновых форм и в организме гидролизуются с превращением в активные метаболиты. Остальные статины изначально представляют собой фармакологически активные препараты.
|
|
|
Таблица 1. Сравнительная фармакокинетика статинов
| Параметры | Аторвастатин | Симвастатин | Ловастатин | Правастатин | Флувастатин | ||
| Суточная доза (мг) | 10-80 | 10-40 | 20-80 | 10-40 | 20-40 | ||
| Всасывание (%) | 30 | 60-80 | 30 | 34 | 98 | ||
| Тmax (ч) | 2-4 | 1,3-2,4 | 2-4 | 0,9-1,6 | 0,5-1 | ||
| Сmax (нг/мл) | 27-66 | 10-34 | 10-20 | 45-55 | 448 | ||
| Биодоступность(%) | 10-30 | 5 | 5 | 18 | 19-29 | ||
| Влияние пищи на активность | - | - | + | - | - | ||
| Фракция связывания (%) | 98 | 94-98 | 95 | 45-60 | 99 | ||
| Липофильность (октанол/вода) | 1,48 | 47,86 | 18,62 | 0,60 | 1738 | ||
| Почечная экстракция (%) | 70 | 78-87 | 70 | 46-66 | 68 | ||
| Метаболиты | Активные | Активные | Активные | Неактивные | Неактивные | ||
| Клиренс (л/ч/кг) | 0,25 | 0,45 | 0,26-11 | 0,81 | 0,97 | ||
| Период полувыведения (ч) | 14 (метаболиты - 15-30) | 3-4 | 2,9 | 1,3-2,8 | 2-3 | ||
| Выведение почками (%) | 2 | 13 | 10 | 20 | 6 | ||
| Выведение печенью (%) | 98 | 87 | 83 | 80 | 90 | ||
| Прохождение ГЭБ | ? | + | + | - | - | ||
| Примечания:
| |||||||
Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатитина), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5-4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина и церивастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность других статинов. Гиполипидемическая активность статинов не зависит существенно от приема их с вечерней пищей или на ночь. За исключением церивастатина, для всех препаратов этой группы характерна интенсивная экстракция при первом пассаже через печень.
После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью – основное место фармакологического действия статинов, и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у ровустатина. Большую роль в гиполипидемическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени; для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина - 53%, у аторвастатина - 30%.
|
|
|
Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.
За исключением правастатина, все статины почти полностью (95%) связываются с белками плазмы, в основном с альбумином. Поэтому воздействие активных, не связанных форм статинов на периферические ткани чрезвычайно мало. Печеночная экстракция статинов более 70%. Лекарственные взаимодействия, обусловленные вытеснением статинов из связи с белками, имеют ограниченное значение. Действие статинов развивается медленно, поэтому временные колебания концентрации несвязанных форм не имеют существенного значения.
|
|
|
Печень - не только основной орган для фармакологического эффекта статинов, но и главный путь удаления этих лекарственных средств.
Только правастатин, самый гидрофильный ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, экскретируется, главным образом, через почки (до 60%), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает 70-90%. Так, отмечено повышение концентрации ловастатина у больных с уремией.
Фармакокинетика правастатина , флувастатина у пожилых людей не изменена. У пациентов старше 70 лет на фоне приема ловастатина и симвастатина площадь под фармакокинетической кривой больше на 40-60% у женщин и на 20-50% у мужчин. Этот же показатель на фоне приема аторвастатина у больных в возрасте 66-92 лет выше на 42%, чем у молодых больных.
Полиморфизм генов
Гены, полиморфизмы которых могут влиять на фармакологический ответ пациента на статины, могут быть разделены на три группы:
• гены белков, ответственных за фармакокинетику статинов (они кодируют ферменты биотрансформации и транспортеры;
• гены белков, ответственных за фармакодинамику действия статинов;
• гены белков, участвующих в патогенезе атеросклероза.
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 743; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!