Различают химические (экзогенные и эндогенные) и физические бластомогенные факторы.
Экзогенные химические канцерогены:
· Полициклические углеводороды (бензпирен, дибензантрацен, метилхолантрен) – обладают электрофильными участками молекулы, где находятся атомы с дефицитом электронов, взаим-ют с ДНК. (профессиональный рак в угольной промышл-ти, нефтехимии, резинотехнической промышленности), также явл-ся основными канцерогенами табачного дыма.
· Табак – полицикл. углеводороды образуются в процессе курения; сигаретный дым содержит смесь различных канцерогенов (полицикл. угл, радиоактивный полоний, мышьяк). В случае резорбтивного действия полицикл. углеводородов, печень превращает их в мутагенные эпоксидные соединения, взаим-щие с гуанином ДНК.
· Ароматические амины (нафтиламин) – гистологические красители – явл-ся проканцерогенами и канцерогенами. Глюкоронидаза мочи превращает синтезированный в печени нетоксичный глюкуронид этого канцерогена обратно в активный. Часто поражаются мочевой пузырь, реже – печень, еще реже – почки.
· Нитрозосоединения – в организме эти проканцерогены формируют электрофильный ион – алкил-диазоний. Токсичны для пищевода, печени, в меньшей степени – для других органов. Канцерогенные нитрозамины и нитрозомочевинопроизводные могут возникать в ЖКТ при употреблении нитрит-содержащих продуктов (копчения, консервация)
· Цитостатики – т.к. они облигатно взаим-ют с ДНК, обладают бластомогенной акт-тью. Могут приводить к экспрессии протоонкогенов.
|
|
|
· Тяжелые металлы – разные механизмы, практически все способны образовывать комплексные соединения с ДНК и нуклеопротеидами. Железо повреждает ДНК свободными радикалами. Хроническое мышьяковое отравление приводит к развитию ангиосарком печени. Никелевый рак развивается у работников цветной металлургии.
· Асбест – канцероген и коканцероген. Может изначально сорбировать в процессе обработки и транспорта канцерогены. Приводит к раку легких и образ-нию мезотелиом плевры и брюшины. Механизм действия связывают с хроническим повреждением тканей игольчатыми кристаллами, выделением ростовых факторов макрофагами, разобщением тканевых слоев.
· Терпены (сахарин и цикламаты) – коканцерогены.
· Афлатоксины – антибиотики грибка аспергилла. Обезвреживая проканцерогенный токсин, печень окисляет его в промежуточный продукт – эпоксид, способный взаим-ть с гуанином ДНК и вызывать мутации. Может вызвать некроз гепатоцитов, а при этом стимул-ся компенсаторное выделение факторов роста.
· Хлорвинил (газ) – исп-ют при производстве пластмасс. С одной стороны – причиной канцерогенеза явл-ся разобщение тканей, вызывающее хронический сигнал для фибробластов и снимающее ингибирование роста. С другой стороны – если пластмасса не инертна и высвобождает в организме свободные радикалы.
|
|
|
· Бензол и его гомологи – канцерогены, обладающие лейкозогенной активностью. При летальной мутации они способствуют развитию панмиелофтиза и гемоцитопений.выжившие мутантные клоны несут аномалии генома, некоторые могут выключить гены-супрессоры опухолевого роста. Действие продуктов распада клеток костного мозга и крови способствует притоку ростовых факторов.
Модели: 1) Ямагива и Ишикава – повторные многократные аппликации дёгти или гудрона на кожу уха кролика вызывали сначали воспаление и гиперплазию в виде гиперкератоза, затем – доброкачест. паппилома, затем- плоскоклеточная карцинома кожи.
2) Оппенгейм – имплантированные под кожу пластмассовые плёнки вызывали неоплазму.
Эндогенный химический канцерогенез – представления о нем впервые были сформулированы русским онкологом Шабадом; он предполагал, что бластомогенные вещества могут образовываться и накапливаться в самом организме; обратил внимание на сходство некоторых экзогенных химических канцерогенов и естественных метаболитов. Так, метилхолантрен м.б получен из дезоксихолевой к-ты желчи. В кишечнике при гниении белков форм-ся аромат-е амины и индолы, особенно при каловой интоксикации и т.д. Шабад показал, что бензоловые эстракты из печени и пораженных органов умерших от рака более канцерогенны для экспериментальных животных, чем сам бензол; желчь оказалась канцрогенной для мышей, при этом в ней был обнаружен метилхолантрен (Давыдовский). Известны канцерогенные метаболиты тирозина и фенилаланина (избыток фенилаланина у беременных с фенилкетонурией может приводить к трансплацентарному канцерогенезу, не затрагивая мать).
|
|
|
Дизгормональные онкогенез – эндокринные и цитокиновые нарушения могут стать причиной возникновения опухоли. – гормонзависимые/гормончуствительные/гормонпродуцирующие опухоли. Например, рак простаты формируется при наличии дигидротестостерона (деривата андрогенов), что явл-ся тропным и митогенным фактором для функций и роста простаты. Модель Лакассаня – модель рака молочной железы у самцов мышей, индуцированная эстрогенным препаратом фолликулином.
Физические бластомогенные ф-ры можно разделить на механические (модели имплантации инородных тел и при радражении полых органов ЖКТ – модель аденокарцины желчного пузыря у морских свинок по Лэйчу-Буйорду, модель папилломы желудка у крыс по Паппенгейму-Лэримору) и лучевые.
|
|
|
· Инфракрасные лучи – низко мутагенны. Описаны случаи «теплового рака». При регенерации получаемых ожогов происходит выделение ростовых факторов, кот-е способствуют пролиферации неопластических клеток.
· Уфо – сильнее всего ДНК поглощаются УФО с длиной 290-320 нм. УФ выбивает электроны из атомов ДНК, делая молекулы оснований высоко реакционноспособными => может происходить сшивка пиримидинов, вызывающая мутиции. Предраковые явления – гиперкератоз и дисплазия (модель Вадовой ультрафиолетового рака кожи на крысах путем 850-часовой инсоляции в горах Сухуми; модели Вайля и Абрикосова, Роффо – при облучении животных светом ртутной лампы)
· Рентгеновкие лучи – у самого Рентгена был лучевой дерматит. Закон Брегонье и Трибодо для мутагенов: ткани с большей пролиферативной активностью более лучепоражаемы: лимфоидные органы -> гонады, кожа, слизистые, почки, печень, мезенхимальные органы, мышечная, нервная, хрящевая и костная ткани. Чувствительность тканей плода и эмбриона в обратном порядке почти что.
Первая – модель Роло-Лапуэнт, Клюне и Мари - саркома у крыс.
Многократные облучения вызывают образование мутантных клонов клеток, а однократное сильное вызывает только гибель.
ð Лейкозы, рак щитовидной железы
· Радиоактивные лучи - первая модель – по Дилсу-Бэтену 1926, карцинома у мышей при действии бромида радия. Хиросима, Нагасаки – лейкозы. Чернобыль – солидные раки (рак щитовидной железы). Известно, что определнные радионуклиды тропны к определенным органам
По Гофману – ионизирующее излучение может само или через оксиданты, генерируемые в ядре клетки, вызывать мутации, при этом вероятность мутаций дозозависима. Мутации, индуцируемые радиацией, могут быть летальными для клеток, в случае выживания их – образуются соматические мутантные клоны с измененными свойствами. Если радиация способствует экспрессии протоонкогена и депрессии антионкогенов – она может быть канцерогенной.
79. Вирусная и вирусно-генетическая этиологии опухолего роста. Механизмы действия вирусов на клетку. Значение обратной транскриптазы в вирусном канцероногенезе.
Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей − 1945 г. Зильбер
Принцип пули и мишени: если вирус заканчивает все стадии репликации в клетке, то он убивает её → онкогенные вирусы не завершают последнюю стадию репликации и интегрируются в геном клетки.
Вирусы:
1. РНК- вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме (вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса).
2. РНК- вирусы полиэдральной формы.
Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).
3. ДНК- вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток (вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека). Свойствава типичны для группы, их объединяют под названием papova (papilloma, polioma, vacuolisation).
4. Крупные ДНК- вирусы (вирус фибромы Шоупа, вирус Яба).
Примеры:
· Вирус герпеса→ рак шейки матки;
· вирус гепатита В → гепатоцеллюлярная карцинома,
· аденовирус → опухоль эпителия ВДП
· Ретровирус лимфомы чел-ка → Т-лимфоцитарный лейкоз.
Онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромасомахмах нормамльных клеток. Они не проявляются, благодаря генам-репрессорам. Воздействие канцерогенов →активация.
Онкогены и опухолеродность вирусов формируются при помощи:
1. Изменения структуры протоонкогенов→ их нерегулируемость - при неполном захвате протоонкогенов вирусами. Проонкогены в геноме клетки представлены интроном и экзоном, в вирусных геномах только экзоны (потеря существенной регуляторной части клеточных генов).
2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса (обмен ген. информации между вир.) → ↑онкогенности.
Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение "обратная передача генетической информации". Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и обратно. Был найден фермент, который по РНК, как по матрице, синтезирует комплементарную ДНК. Он назван обратной транскриптазой (РНК-зависимой ДНК-полимеразой). В РНК- содержащих опухолеродных вирусах обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов. Профилактика и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавлением обратной транскриптазы.
80. Онкогенная теория опухолевого роста. Понятие о клеточных и вирусных протоонгогенах, промоторах и онкобелках. Значение онкогенов, промоторных последовательностей, онкобелков в развитии опухолей. Физиологическая роль онкогенов. Понятие об антионкогенах. Многошаговый канцерогенез.
Новообразования (неоплазии) – избыточный, дискоординированный, персистентный, аутохтонный рост клеток, характеризующийся необратимостью, а на молекулярном уровне – расстройством функции генов, регулирующих пролиферативные процессы – протоонкогенов и опухолевых супрессоров. Неоплазия развивается многошаговым путем, на основе ступенчатых генетических изменений моноклона клеток.
Активные формы кислорода, оксид азота и его производные в сочетании с инфекционными патогенными факторами, бактериями и вирусами, являются ключевыми факторами канцерогенеза.
Принципиальное различие между нормальной и опухолевой клеткой заключается в том, что переход от покоя к делению (G0=>G1) первой из них инициируется внешними стимулами, тогда как второй – внутренними стимулами, что делает процесс ее деления автономным. В основе опухолевой трансформации клетки лежат активация онкогенов и повреждение генов-супрессоров.
В опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:
· Онкогены - стимуляторы функций.
· Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).
· Антионкогены (потеря функции).
· Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):
– отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);
– гены смерти клеток – р53 (потеря функции).
Обязательным механизмом развития неоплазий служит неконтролируемая избыточная экспрессия онкогенов в патологических клонах клеток.
Многие признаки морфологического, иммунологического и биохимического атипизма при неоплазии напоминают черты малодифференцированных зародышевых клеток. Атипизм является результатом действия онкобелков – продуктов онкогенов.
При развитии любого конкретного случая неоплазии необходим многошаговый онкогенез. (Понятие ввел Кнудсон в 1981). Пример: для формирования злокачественной опухоли ретинобластомы необходимы 2 мутационных события, которые могут произойти в разное время и под влиянием различных факторов:
1) Предохраняющий от онкогенеза индуктор апоптоза мутантных клеток, антионкоген Rb1 существует в гомологичных хромосомах в 2 копиях. Одна утрачивается до рождения и при зачатии мутация передается всем клеткам.
2) Другая выпадает в одной из этих клеток при соматической мутации.
Протоонкогены. При повреждении различных органов и тканей, вне зависимости от причин этого повреждения, происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов, которые были объединены под названием «немедленные гены предранней реакции» (НГПР). Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию/ гибель клеток, в зависимости от количества ростовых сигналов. Ген c-myc является регулятором клеточного размножения, а при его сверактивации наступает озлокачествление клетки, в связи с чем он был впервые описан, как протоонкоген. Ген кодирует ядерный фосфопротеин, способствующий переходу клетки из G1 в S-фазу митотического цикла. Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков.
Антионкогены или «супрессоры опухолей». Ген Rb даже в гетерозиготном состоянии предохраняет от развития злокачественной ретинобластомы.
Ген р53 – регулятор генной стабильности, останавливающий митотический цикл в мутировавших клетках в стадии G1. Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, ген р53 способствует апоптозу клеток.
Вирусные протоонкогены. ДНК-содержащие онкогенные вирусы подразделяются на следующие семейства:
1. Семейство Poxviridae;
2. Семейство Herpes viridae, к которому относится вирус Эпштейн-Барра человеа, вызывающий лимфому Беркитта;
3. Семейство Adenoviridae;
4. Семейство Papovaviridae, представителями которого являются вирусы папилломы.
Также есть РНК-содержащие онкогенные вирусы.
Аденовирусы располагают генами, кодирующими белки-блокаторы апоптоза, гомологи и индукторы клеточного антиапоптогена. ДНК-содержащие опухолеродные вирусы имеют гены-промоторы, которые способны инициировать транскрипцию генов, следующих в ДНК за ними. При ДНК-зависимом вирусном онкогенезе решающую роль играет встраивание вирусного промотора в геном таким образом, чтобы он соседствовал с клеточными протоонкогенами и мог усиливать его экспрессию. Таким образом, ДНК-содержащие опухолеродные вирусы не располагают вирусными онкогенами (исключение - папиломавирус).
Опухолевые ДНК-вирусы кодируют так называемые онкобелки, которые могут выключать апоптоз, препятствовать действию антионкогена р53.
81. Патогенез злокачественных опухолей. Роль онкобелков в малигнизации клеток. Патогенное действие опухоли на организм. Перенеопластические явления и их механизмы. Антибластомная резистентность организма ("иммунный надзор" и неиммунные факторы резистентности). Понятие "предраковые состояния". Стадии онкогенеза. Понятие доброкачественная/злокачественнная опухоль
Патогенез неоплазии, по Лесли Фоулдсу, всегда предусматривает «о пухолевую прогрессию», то есть такую эволюционную дивергенцию опухолевого клона, которая, в целом, увеличивает его разнообразие, выживаемость, резистентность по отношению к действующим в организме факторам отбора (иммунным, лечебным воздействиям и т.д.). Итогом этого будет более или менее быстрое нарастание численности клона и его расселение, включая важнейший отличительный признак злокачественных неоплазм – метастазирование.
В патогенезе неоплазии центральную роль играет аномальная экспрессия онкогенов и синтез кодируемых ими онкобелков, действие которых делает клетки автономными в росте и более или менее атипическими по своим метаболическим, генетическим и культуральным свойствам. Обязательно происходит потеря или выключение опухолевых супрессоров антионкогенов, что сообщает неопластическим клеткам потенциальное бессмертие и делает их более мутабельными, нежели нормальные.
Неопластические клоны, чаще всего, не обладают способностью делиться быстрее, чем нормальные малодифференцированные клетки. Но, так как они неспособны к апоптозу и не нуждаются в управляющем сигнале для начала деления – то без лечения и при недостаточно эффективной иммунной защите постепенно вытесняют нормальные клоны.
Патогенетическая роль онкогенов и онкобелков
Основное звено патогенеза новообразований заключается в действии онкогенов, экспрессируемых в неопластических клетках. В настоящее время обнаружено более 50 онкогенов. Многие онкогены — видоизмененные гомологи нормальных клеточных протоонкогенов.
Для нормальной пролиферации необходимо ростостимулирующее действие факторов роста на клеточные рецепторы. Факторы роста стимулируют размножение, а в ряде случаев блокируют апоптоз клеток-мишеней.
В норме под действием ростовых факторов происходят вовлечение стабильных, находящихся в С0-фазе клеток в митотический цикл или, реже, укорочение цикла лабильных клеток. После воздействия сигналопередающая система ростового фактора, в физиологических условиях, инактивируется.
Ростовые факторы (цитокины паракринного и аутокрииного действия и системно влияющие гормоны), взаимодействуют с мембранными рецепторами клеток-мишеней. После связывания происходит димеризация и стимулируется тирозинкиназная активность этих рецепторов. Тирозинкиназы фосфорилируют и, таким образом, «включают» целый ряд внутриклеточных белков, ответственных за пролиферацию клетки.
В результате происходит активация эстафетного каскада, состоящего из нескольких групп белков: фосфолипаза С, ГТФ-связывающие белки (G-белки), белок Raf-1, белки-циклины и т.д.
Протоонкогены могут:
• кодировать ростовые факторы;
• кодировать рецепторы ростовых факторов;
• кодировать пострецепторные передатчики, управляющие клеточным циклом;
• кодировать блокаторы запрограммированной гибели клеток или нарушать самосборку и контактное ингибирование пролиферации.
Онкогены, активированные или/и мутантные гомологи протоонкогенов, могут, соответственно, нарушать функционирование системы на любом из этих этапов — причём, как правило суть их воздействия состоит в придании росторегулирующему каскаду «хронически-активированного» состояния.
Практически, все онкопротеииы нарушают информационную сторону ростовых процессов в трансформируемой клетке.
Продукты некоторых онкогенов являются гомологами естественных факторов роста, в частности тромбоцитарного, фибробластического или колониестимулирующихгемопоэтических факторов.
Большую распространенность при неоплазиях имеют онкобелки- гомологи рецепторов ростовых стимуляторов.
Обширная подгруппа онкопротеинов — это тирозиновые протеинкиназы. Они фосфорилируют по остатку тирозина различные клеточные белки, влияя, в основном — в активирующем направлении, на их функции. Имеется обширный список тирозин-протеин- киназных онкобелков, действующих на мишени внутри клетки.
Важная разновидность онкопротеинов представляет собой ГТФ-связывающие белки, аналоги нормальных клеточных адаптеров, сопрягающих поверхностные рецепторы с внутриклеточными эффекторами.
Наконец, многие протоонкогены имеют продукты, действующие, исключительно, внутри клеточных ядер. Они кодируют ключевые белки-активаторы транскрипции (то есть, внутриядерные посредники действия факторов компетентности ростовых цитокинов, включающих экспрессию ядерных ферментов и рецепторов, обеспечивающих ответ на факторы прогрессии). Влияние подобного онкопротеина заменяет действие фактора компетентности, то есть такого цитокина, как, например, тромбоцитарный фактор роста, так как онкобелок «готовит» ядро к ответу на пролиферативный стимул. Действие ядерных транскрипционных факторов пермиссивно, по отношению к стимуляторам синтеза ДНК.
Дата добавления: 2016-01-04; просмотров: 148; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!