Эффективность терапии антидепрессантами из группы СИОЗС в различных терапевтических группах.
Место антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в терапии юношеских депрессий (клинико-терапевтические корреляции и возрастные особенности)
Главная
Библиотека
Защищенные диссертации
Диссертации за 2005
Артюх Виктория Валерьевна
О Б Щ А Я Х А Р А К Т Е Р И С Т И К А Р А Б О Т Ы.
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Проблема определения условий возникновения и закономерностей клинических проявлений при депрессиях, манифестирующих в юношеском возрасте, входит в круг наиболее актуальных и сложных задач клинической психиатрии. Необходимость решения этих вопросов приобретает на современном этапепервостепенное значение в связи с резким ростом распространенности данной патологии среди юношей и подростков.
Различные формы депрессивных расстройств обнаруживаются, по данным ряда авторов, у 15 - 40% юношей и подростков, составляя более 50% всей психиатрической заболеваемости в этой возрастной категории (И.Н. Татарова 1984; Н.М. Иовчук, 1989; D. B. Kandel, M. Davies, 1982; M.F. Ehrenberg, 1990; K.S. Kendler 1995; A.L. Von Knorring, 1996; G. Ollsson, 1998; M.M. Weissman, 1999; P.M. Lewinsohn, et al., 2000; S. A. Riole, 2002; J. L. Rushton et al., 2002). Кроме того, крайне высокая частота суицидальных попыток, достигающая при депрессиях в этом возрасте 40-55%, а также угрожающий уровень среди них завершенных суицидов, обусловливают отношение к данным состояниям как к жизненно опасным, требующим неотложного профессионального вмешательства (Е.М. Вроно, 1983; А.Н. Корнетов, 1999; F. Crumley, 1979, J. Harkavy-Friedman et al., 1987; M. Baugher, 1993; P.M. Lewinsohn, 1995).
При этом не меньшие трудности представляет решение проблемы эффективности терапии этих состояний, о чем свидетельствует ряд современных работ (Владимирова Т.В., Олейчик И.В., 1998; Цуцульковская М.Я. с соавт, 2003; Куе С.Н. et al., 1996; Weller R.A., 2000). Особая сложность лечения юношеских депрессий связана с рядом причин, к которым относятся, с одной стороны, атипия клинической картины, а, с другой стороны, психобиологические особенности юношеского периода, обусловленные как недостаточной сформированностью в этом возрасте таких базисных структур личности, как эмоциональная (тимическая) и интеллектуальная (когнитивная), так и незавершенностью у юношей онтогенетического развития, морфофункционального созревания нервной, эндокринной и иммунной систем (М.Я. Цуцульковская и соавт, 2003). Все это приводит к большей частоте побочных эффектов и определенным особенностям их проявлений при психофармакотерапии этих больных. (Т.В. Владимирова, 1987, И.В. Олейчик с соавт., 2000; М.Я. Цуцульковская с соавт, 2003; P.J. Ambrosini et al., 1999; A.V. Everett, 2002).
Особое значение при выборе терапии юношеских депрессий приобретают антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые по своей клинической эффективности близки к трициклическим антидепрессантам (ТАД), а иногда и превосходят их, но при этом лишены целого ряда недостатков, присущих ТАД (Geller В., 1996; Birmaher B. et al., 1998; Ryan N.D., Varma D., 1998; Everett A.V., 2002).
В современной литературе имеются данных об успешном опыте применения серотонинергических антидепрессантов для лечения подростковых и юношеских депрессий (Владимирова Т.В., Олейчик И.В, 1998; Волошин В.М., 2001; Jensen P.S. et al., 1992; Ambrosini P.J. et al., 1997; McConville B.J. et al., 1998; Strober M. et al., 1999). Эффективность терапии СИОЗС объясняется рядом авторов (Boyer W.F., 1992; Ambrossini P.J. et al, 1993) концепцией о преимущественно «серотонинозависимом» механизме развития юношеских депрессий. Тем не менее, до настоящего времени специального клинического исследования, посвященного проблеме эффективности СИОЗС при юношеских депрессиях с детальным анализом взаимосвязи с такими важными параметрами, как нозологическая принадлежность депрессивного состояния, его тяжесть, типологическая картина, доминирующий аффект депрессивного синдрома (тревога, апатия, гипотимия), а также сопоставлением особенностей действия каждого из препаратов, входящих в эту категорию, практически не проводилось. Отсутствие этих данных препятствует выработке адекватных критериев эффективности терапии СИОЗС при юношеских депрессиях столь актуальных в современных условиях для практической психиатрии. Естественно, проведение такого исследования требует стандартизированных условий применения СИОЗС и использования препаратов в качестве монотерапии, что несколько ограничивает группу больных с юношескими депрессиями.
Таким образом, недостаточная изученность вопросов взаимосвязи клинико-психопатологических особенностей юношеских депрессий с эффективностью современных методов их терапии и особенностей действия каждого из препаратов из группы СИОЗС определяет актуальность настоящего исследования.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Цельюисследования явилосьопределение особенностей реакции больных с депрессиями юношеского возраста на антидепрессанты группы СИОЗС и взаимосвязи между психопатологическим вариантом депрессии, характером доминирующего аффекта, нозологической природой депрессии и терапевтической эффективностью СИОЗС как в целом, так и каждого препарата в отдельности. Соответственно в работе решались следующие задачи:
· Определение особенностей влияния антидепрессантов группы СИОЗС в целом и каждого из них в отдельности на динамику депрессивной симптоматики у больных юношеского возраста.
· Определение спектра антидепрессивного действия этих препаратов (тимолептического, стимулирующего и анксиолитического) у больных юношеского возраста.
· Определение предикторов эффективности применения препаратов из группы СИОЗС в зависимости от типологической картины юношеской депрессии, типа ведущего аффекта и ее нозологической принадлежности.
· Определение особенностей побочных эффектов, возникающих при терапии больных юношескими депрессиями серотонинергическими антидепрессантами в целом и каждого из препаратов этой группы.
· Определение специфических возрастных особенностей терапевтического действия СИОЗС и профиля их побочных эффектов у больных юношеского по сравнению с этими показателями у больных зрелого возраста.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
В результате выполненного исследования получены новые данные, уточняющие особенности антидепрессивной активности при лечении юношеских депрессий как всей группы препаратов СИОЗС в целом, так и отдельных их представителей.
Впервые на основании детального изучения динамики клинических проявлений депрессий юношеского возраста в процессе терапии представлена не только комплексная оценка особенностей терапевтического ответа на применение серотонинергических антидепрессантов, внедренных в психиатрическую практику, но и оценен клинический спектр и интенсивность побочных эффектов, сопровождающих их применение.
Впервые на основе сопоставления особенностей клинического ответа больных юношеского возраста на антидепрессивную терапию препаратами из группы СИОЗС с соответствующими показателями у больных зрелого возраста, показаны различия в их реагировании на применение серотонинергических антидепрессантов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты, полученные в процессе выполнения исследований, позволяют оптимизировать терапевтическую тактику при лечении больных с юношескими депрессиями с учетом их нозологической природы и синдромологических проявлений и уточнить специфическую особенность эффективности каждого из антидепрессантов группы СИОЗС. Полученные данные о высокой эффективности серотонинергических антидепрессантов позволяют рекомендовать их к внедрению в широкую клиническую практику для лечения различных типов депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте. Установленные в процессе исследования данные о спектре и особенностях побочных эффектов, сопровождающих применение антидепрессантов из группы СИОЗС, обосновывают дифференцированный подход к выбору препаратов для лечения юношеских депрессий.
Комплекс данных, полученных при изучении закономерностей эффективности терапии депрессий юношеского возраста серотонинергическими антидепрессантами, нашел применение в практической работе психоневрологических диспансеров №15 и №21 г. Москвы, Медико-педагогического лечебно-реабилитационного подросткового Центра при ПБ № 15, постоянно действующего при НЦПЗ РАМН семинара «Современные аспекты клинических, экспертных и социальных проблем подростково - юношеской психиатрии».
ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По материалам исследования опубликовано 16 работ, список которых приводится в конце автореферата. Основные результаты исследования представлены в докладах на конференции «Актуальные проблемы пограничной психиатрии» (Санкт – Петербург, июнь, 1998 г.), на 11 Конгрессе европейской коллегии нейро - психофармакологов (Франция, Париж, май, 1998), на «Конгрессе по детской психиатрии» (Москва, октябрь, 2001 г.), на 11-м Европейском Конгрессе по клинической нейрофизиологии (Барселона, Испания, август, 2002 г), на 19 Европейском Конгрессе по психиатрии (Стокгольм, Швеция, май, 2002 г), на Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003 г), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 г), на Конференции «Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств» (Санкт – Петербург, апрель, 2003), а также на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН (1 декабря 2004 г.).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на …... страницах машинописного текста (основной текст ..… страницы, указатель литературы - …..) и состоит из введения, 5 глав: обзор литературы; характеристика материала и методов исследования; особенности клинического действия серотонинергических антидепрессантов при лечении юношеских депрессий; некоторые клинико – терапевтические корреляции и вопросы предикции эффективности СИОЗС при лечении юношеских депрессий; анализ частоты и спектрапобочных эффектов; заключения; выводов и приложения, включающего ..… таблиц, ..…рисунков. Библиографический указатель содержит … наименование (из них ..… работ отечественных и ….. зарубежных авторов).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Работа проводилось в период с 1996 по 2003 год в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель – профессор, д.м.н. Г.П. Пантелеева) НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН, проф. А.С. Тиганов).
Группа больных для данного исследования была сформирована на основании следующих критериев включения:
Манифестация депрессии в юношеском возрасте, к которому в соответствии с распространенной современной оценкой (А.Е. Личко, 1985; М.Я. Цуцульковская, Г.П. Пантелеева, 1986; U. Bille – Brache, A. Shmidtke, 1995; Й. Пурич – Пейакович, Й. Дуньич Душан, 2000) относятся пациенты от 16 до 25 лет; депрессии средней и тяжелой степени тяжести (балл по шкале Гамильтона на момент включение в исследование не менее 17); уровень тяжести состояния по шкале Общего Клинического Впечатления от «умеренно выраженного» до «значительно выраженного».
Критериями исключения являлись:
Наличие в картине депрессии психотических расстройств (т.е. симптомов первого ранга по К. Шнайдеру); сведения о злоупотребление психоактивными веществами; наличие выраженного органического поражения ЦНС; хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации.
Основными методами при осуществлении работы были выбраны:
· Клинико - психопатологический метод. При клиническом и психопатологическом обследовании больных собирались подробные сведения о предшествующем течении заболевания, особенностях развития депрессивного состояния, его психопатологической структуре и динамике.
· Психометрический: Для оценки тяжести депрессивной симптоматики и терапевтического эффекта препаратов использовалась шкала Гамильтона для депрессии (21 пункт). Выраженность депрессивной симптоматики оценивали до начала лечения антидепрессантами из группы СИОЗС (визит 0), затем на 7, 14, 28 и 42 день терапии. Кроме того, оценка динамики депрессивного состояния пациентов и его тяжести осуществлялась с помощью шкалы общего клинического впечатления CGI и проводилась по тем же дням. Для регистрации побочных эффектов, возникающих в ходе терапии, использовалась шкала-интервью для оценки побочных эффектов UKU, которая состоит из четырех подшкал, позволяющих разделить их на психические (UKU -1), неврологические (UKU – 2), автономные (UKU – 3) и так называемые другие (UKU – 4) побочные эффекты.
· Клинико – статистический метод. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета Statistica 6.0 для Windows с использованием непараметрических методов (парного критерия Уилкоксона; U теста Манна – Уитни). Интервал наибольшего воздействия препарата (по общему эффекту и по каждой из его составляющих) определялся методом кластерного анализа.
Изученную выборку составили 153 больных, в том числе 123 мужчины (80,4%) и 30 женщин (19,6%) в возрасте от 16 до 25 лет. Средний возраст обследуемых составил 19,05 лет. Среднее число перенесенных депрессивных фаз составляло 2,3 (от 1 до 6 фаз к моменту обследования). Длительность заболевания варьировала от 3 месяцев до 6 лет (в среднем, 3,2 года). Текущий депрессивный эпизод длился от 2 недель до 2 лет (в среднем, 8,03 месяцев).
По нозологической оценке больные распределились следующим образом: у 77 (50,3 %) из них были диагностировано аффективное заболевание (МДП, циклотимия юношеского возраста), у 43 (28,1%) – малопрогредиентная шизофрения с аффективными расстройствами, у 33 (21,6%) – пубертатная динамика психопатии шизоидного, мозаичного или психастенического круга.
Согласно рубрикам МКБ – 10 распределение больных было следующим: биполярное аффективное расстройство (F31.3; F31.4) – 32 человека (20,9%); реккурентное аффективное расстройство (F33.1; F33.2) – 45 человек (29,4%); шизотипическое расстройство (F21.2; F21.3) – 43 человека (28,15) и расстройство личности шизоидного, ананкастного, тревожного, зависимого и смешанного типа (F 60.1; F 60.5; F 60.6, F 60.7; F 61.0) – 33 человека (21,6%).
При проведении исследования была учтена необходимость отбора только тех больных юношескими депрессиями, к которым было возможно применить метод монотерапии антидепрессантами без участия нейролептиков. В связи с этим в настоящее исследование вошли лишь следующие их типологические разновидности: депрессии по типу «юношеской астенической несостоятельности» - 30 набл. (19,6%); деперсонализационные депрессии - 27 набл. (17,6 %); психастеноподобные депрессии - 30 набл. (19,6 %); депрессии с обсессивно-фобическими расстройствами – 42 набл. (27,5 %); сенесто – ипохондрические депрессии – 24 набл. (15,7%).
По типу доминирующего аффекта, в соответствии с общепринятой типологией депрессий (О.П. Вертоградова 1982, В.М. Волошин, 1983; А.С. Тиганов, 1999), изученные депрессии можно было разделить на тревожные – 64 набл. (41,8 %), апато-адинамические – 53 набл. (34,7 %) и тоскливые – 36 набл. (23,5 %).
Для более точного выделения разных по глубине депрессий использовалась оценка по шкале Гамильтона. Так, случаи, при которых суммарная оценка баллов по этой шкале находилась в диапазоне между 17 и 27 баллами, расценивались как депрессии средней степени выраженности (62,7%), к тяжелым были отнесены депрессии с суммарным баллом выше 27 (57 больных - 37,3%).
По шкале общего клинического впечатления (CGI) тяжесть депрессии оценивалась как «умеренно выраженная» (53 человека - 34,6%), «выраженная» (75 больных - 49,1%) и «значительно выраженная» (25 больных - 16,3%).
В зависимости от проводимой терапии путем случайного подбора было сформировано пять следующих терапевтических групп больных, получавших: пароксетин 38 человек (33 мужчины, 5 женщин); циталопрам – 32 человека (28 мужчин, 4 женщины); флуоксетин – 25 человек (20 мужчин, 5 женщин); сертралин - 30 человек (18 мужчин, 12 женщин); флувоксамин - 28 человек (24 мужчины, 4 женщины). Все эти группы оказались, в принципе, сопоставимы по основным клинико – демографическим характеристикам.[1]
Дозы каждого из антидепрессантов, назначаемых в ходе исследования, подбирались индивидуально, изменялись в зависимости от их переносимости, психического состояния больного и соответствовали рекомендациям фирм-изготовителей.
Для определения возрастных особенностей клинического действия и побочных эффектов антидепрессантов группы СИОЗС у больных юношеского возраста было проведено сравнение аналогичных показателей, полученных рядом исследователей при лечении депрессий у пациентов зрелого возраста, проведенном по тем же стандартизированным схемам (Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н., 2000). С этой целью были использованы результаты исследований, проводившихся в период 1991-1999 г.г. в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НЦПЗ РАМН (руководитель – д.м.н. Г. П. Пантелеева). Данную контрольную группу составил 151 больной, (средний возраст - 34,3 года), получавший монотерапию одним из серотонинергических антидепрессантов: пароксетином- 47 пациентов, циталопрамом – 22 пациента, флуоксетином – 35 пациентов, сертралином – 19 пациентов и флувоксамином – 28 пациентов. Тяжесть депрессивных состояний по суммарному баллу шкалы Гамильтона для депрессий находилась в пределах 19,8 – 28,9 балла. Длительность исследования составила 42 дня с оценкой состояния пациентов на 0, 7, 14, 28 и 42 день терапии. Таким образом, обе возрастные группы были сопоставимы между собой
Результаты исследования.
При детальном анализе основных аспектов антидепрессивного действия изученных антидепрессантов из группы СИОЗС прежде всего выявлена их высокая терапевтическая эффективность при юношеских депрессиях, что, несомнено, связанно с тем, что всех их объединяет свойственный им один и тот же механизм действия (избирательное блокирование реаптейка серотонина). При этом, наряду с общими особенностями антидепрессивного действия препаратов из группы СИОЗС, был установлен и ряд существенных различий между ними, касающихся как силы антидепрессивного действия и скорости наступления терапевтического эффекта, так и спектра клинического действия и профиля переносимости.
Так, оказалось, что по степени редукции суммарного балла оценки депрессии по шкале Гамильтон на 42 день терапии препараты значительно отличались друг от друга, располагаясь в следующем порядке (по мере ее убывания): пароксетин - 76,4 %; циталопрам 75,5%; флуоксетин 75%; флувоксамин 67,5% и сертралин 64,2%.
Сходная закономерность была выявлена и при анализе этой величины в группах респондеров, пациентов, состояние которых к концу исследования можно было оценить как ремиссия и у нон-респондеров (таблица № 1).
Таблица № 1.
Эффективность терапии антидепрессантами из группы СИОЗС в различных терапевтических группах.
| Эффективность терапии | Количество больных, получавших антидепрессанты из группы СИОЗС | |||||||||
| пароксетин | циталопрам | флуоксетин | сертралин | флувоксамин | ||||||
| абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | |
| респондеры | 32 | 84,2 | 24 | 75,0 | 18 | 86,2 | 20 | 66,7 | 15 | 53,6 |
| в том числе ремиссия | 16 | 42,1 | 11 | 34,4 | 14 | 56 | 12 | 40 | 12 | 42,8 |
| нон - респондеры | 6 | 15,8 | 8 | 25,0 | 7 | 13,8 | 10 | 33,3 | 13 | 46,4 |
| Всего | 38 | 100 | 32 | 100 | 25 | 100 | 30 | 100 | 28 | 100 |
Далее было установлено, что скорость развития антидепрессивного эффекта терапии значительно отличалась при применении каждого из препаратов. Так, при сравнении скорости наступления антидепрессивного эффекта было обнаружено, что статистически достоверное снижение общей оценки депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона было выявлено при применении циталопрама к 7 дню терапии, а при применении пароксетина, флуоксетина, сертралина и флувоксамина - к 14 дню терапии (р< 0,001). В группе пациентов, получавших циталопрам, уже к 7 дню терапии редукция баллов по шкале Гамильтона составила 39,2 %, а к 14 дню этот показатель достигал 50,1 %. В дальнейшем темп редукции замедлялся и концу 42 дня был сопоставим с этими показателями в других терапевтических группах. У пациентов, принимавших пароксетин, флувоксамин и сертралин, на начальных этапах терапии (первая и вторая неделя исследования) была отмечена иная, но сходная между собой динамика: в данных группах больных редукция депрессивной симптоматики проходила медленнее и выраженное улучшение состояния наступало ближе к 28 дню терапии, а в дальнейшем, особенно в группе пациентов принимавших сертралин, темп редукции еще более замедлялся. Более того, в терапевтической группе пациентов, принимавших флуоксетин, было выявлено некоторое нарастание депрессивной симптоматики к 7 дню терапии (усиление тревоги, ажитации, нарушение сна). Отмеченный факт, видимо, связан с выраженным стимулирующим действием препарата на начальном этапе терапии. Как правило, в дальнейшем данные явления редуцировались, и состояние пациентов улучшалось достаточно быстро: показатель редукции среднего суммарного балла по шкале Гамильтона к 14 дню терапии здесь также был статистически значим (р < 0,001).
Результаты исследования при юношеских депрессиях особенностей спектра антидепрессивного действия СИОЗС (тимолептического, стимулирующего и анксиолитического) показали, что изученные препараты различаются по степени редукции среднего суммарного балла шкалы Гамильтона на 42 день лечения (таблица № 2).
Таблица № 2
Дата добавления: 2018-09-23; просмотров: 133; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!