ІІІ. Антиендотеліальні антитіла в реципієнта до антигенів донора.
Наявність у реципієнта антиендотеліальних антитіл часто є причиною надгострого або прискореного кризу відторгнення. Саме тому доцільно виявлення таких антитіл до пересадки. Для цієї мети використовується спеціальна панель типуючих сироваток. Небезпека, пов'язана з наявністю антитіл проти ендотелію судин алогенної нирки, обумовлена тим, що антигени судинного ендотелію, які не відносяться до HLA-системи, специфічні, високоімуногенні і здатні індукувати реакцію відторгнення.
ІУ. Вихідний імунний статус реципієнта.
У рамках селекції пари донор — реципієнт також досліджують вихідний імунний статус реципієнта, що, як правило, впливає на плин посттрансплантаційного періоду. З показників системного імунітету істотне значення має абсолютна кількість Т- хелперів і Т-супресорів /кілерів, а також їхнє кількісне співвідношення — показник ІРІ (імунорегуляторний індекс), рівень ІЛ-2 та рецептора до ІЛ2 та інші.
МЕХАНІЗМИ ВІДТОРГНЕННЯ АЛОТРАНСПЛАНТАТУ
Алотрансплантат, наділений чужорідними антигенними структурами, ініціює в реципієнта імунну відповідь. У результаті цього розвивається реакція відторгнення, що у клініці називається кризом відторгнення.
Класифікація кризів відторгнення:
1) надгостре, що розвивається негайно після підключення трансплантата до кровотоку реципієнта;
2) гостре, що розвивається протягом перших трьох тижнів після трансплантації;
|
|
|
3) хронічне, що спостерігається через кілька місяців або років.
Механізм надгострого відторгнення обумовлений наявністю в реципієнта передіснуючих антитіл. Функція алогенної нирки при негайному кризі відторгнення припиняється в перші хвилини або години після пересадки. Доказом того, що передіснуючі антитіла є причиною надгострого кризу відторгнення, є факт їхнього зникнення з периферичного кровообігу реципієнта відразу ж після підключення трансплантата до кровотоку. Ці антитіла фіксуються в пересадженій нирці, про що свідчать результати імунофлюоресценції й електронної мікроскопії.
При надгострому кризі відторгнення передіснуючі антитіла пошкоджують ендотелій капілярів ниркового клубочку по механізмі комплементзалежного лізіса, або розвивається імунного запалення при участі системи комплементу, що супроводжується гемокоагуляционними порушеннями: відкладення фібрину й утворенню тромбів у судинах трансплантата. Порушення кровотоку в трансплантаті приводить до відторгнення трансплантату.
Механізм гострого відторгнення. У патогенезі гострого кризу відторгнення, що виникає внаслідок недостатньої імуносупресивної терапії, основна роль належить клітинній ланці імунітету, хоча категорично заперечити участь гуморальних реакцій не можна. Патогенез заснований на принципі імунологічного розпізнавання "чужого". Початковий етап — стадія розпізнавання чужорідного антигену, а кінцевий — взаємодія СD8+ Т-кілерів із клітиною-мішенню і здійснення кілінгового ефекту.
|
|
|
Імунологічне розпізнавання антигену системи HLA донора відбувається двома шляхами: прямим і непрямим.
Пряме розпізнавання: антигени донора у виді пептидів представляються для розпізнавання Т-лімфоцитам реципієнта АПК самого донора. Як правило, ними є так звані "лейкоцити-пасажири", що мають фенотип дендритичних клітин і несуть на собі молекули HLA І і II класу. Це лейкоцити, що залишилися в донорській нирці після її вилучення з організму донора. Таким чином, створюються умови для стимуляції Т-хелперів і Т- кілерів реципієнта. Стимуляція цих лімфоцитів реципієнта ініціює дозрівання специфічних Т-клітин, тобто клітинної імунної відповіді із реалізацією гострого кризу відторгнення на 1-му тижні після пересадки. Стимуляція Т-хелперів реципієнта сприяє розвитку як клітинної, так і гуморальної імунної відповіді. Таким чином, пряме розпізнавання донорських антигенів засноване на тому, що антигенрозпізнаваючим Т-лімфоцитам реципієнта "пропонуються" уже готові антигенні детермінанти донора донорськими АПК. На рис. 1 схематично зображені механізми, що беруть участь у відторгненні алотрансплантату при його прямому розпізнаванні.
|
|
|
Рис. 1 Механизми відторгнення трансплантанту
Примечание: АПК - донорьска АПК, яка має фенотип дендритної клітини (лейкоцит -“пасажир”); P Fc Ig - рецептор к Fc фрагменту Ig; АТ - антитіла; ІЛ-2Р- рецептор до ІЛ-2.
Непряме розпізнавання антигенів донора засновано на загальнобіологічному принципі: процесинг донорських антигенів і презентація пептидів здійснюються АПК реципієнта. У даному випадку також ініціюється як клітинна, так і гуморальна відповідь на антигени донора, однак імунна реакція розвивається більш повільно і гострий криз відторгнення спостерігається на 2-му, або на 3-му тижні після пересадки.
Дані морфологічних досліджень свідчать, про те, що гострий криз відторгнення є результатом стимуляції, в основному, Т- хелперів 1-го типу, оскільки відторгнення супроводжується клітинною імунною реакцією.
Механізм хронічного відторгнення. Розвиток хронічного відторгнення трансплантата можливий через кілька місяців або навіть років після пересадки алогенного органа, частіше всього внаслідок недостатньої імунодепресивної терапії. У патогенезі хронічного відторгнення трансплантата в основному беруть участь гуморальні антитіла до антигенів системи HLA донора. Спостерігається кореляція між рівнем гуморальних антитіл і розвитком змін судин із їхньою облітерацією. При хронічному відторгненні в інфільтраті превалюють плазмоцити і спостерігається фіброз інтерстиціальної тканини. Для хронічного відторгнення трансплантата характерне поступове ушкодження й облітерація просвіту судин — артерій та артеріол, а також клубочкових і канальцевих капилярів. Млявий плин хронічного відторгнення трансплантата і поступова поразка судин супроводжується погіршенням функції трансплантата і заміщенням фіброзною тканиною паренхіми нирки.
|
|
|
ІМУНОЛОГІЧНИЙ МОНІТОРИНГ РЕЦИПІЄНТА ПІСЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦІЇ
1.Ефективним методом є тонкоголкова аспіраційна біопсія, що дозволяє вірогідно судити про процеси в самому алотрансплантаті. Цей метод малотравматичний та високоінформативний. Метод дослідження клітинного аспірату за допомогою гістохімічних або імунофлюоресцентного методів дозволяє простежити в динаміці за зміною клітинного інфільтрату відповідно до механізму розвитку кризу відторгнення. При цьому представництво клітин може змінюватися від СD4, СD8 (Т-лімфоцити) і СD 19, СD21 (В-лімфоцити) до інфільтрації алотрансплантата макрофагами (СD 80) і сегментоядерними лейкоцитами, що свідчить про розвиток необоротного гострого кризу відторгнення.
2.Показники системного імунітету:
враховуються показники - імунорегуляторний індекс та рівень ІЛ-2 та рецептора до ІЛ2.
Нормальна функція пересадженого органу спостерігається коли імунорегуляторний індекс дорівнює 1,0— 1,3. Підвищення імунорегуляторного індексу є фактором ризику кризу відторгнення, а критичне зниження — фактором ризику інфекційного ускладнення.
При діагностиці і прогнозуванні кризу відторгнення важливо дослідження рівня ІЛ-2 у сироватці крові. Методи дослідження продукції ІЛ-1 і ІЛ-2, а також експресії рецепторів до них перед пересадженням і в ранньому посттрансплантаційному періоді, є високоінформативними і дозволяють прогнозувати в динаміці активність імунної відповіді реципієнта на HLA-антигени донора. Поганою прогностичною ознакою є високий рівень ІЛ-2 у сироватці крові реципієнта до пересадки органу.
При кризі відторгнення рівень ІЛ-2 підвищується як у плазмі, так і в сечі реципієнта. Існує думка, що підвищення рівня ІЛ-2 у сечі корелює з активністю ефекторних цитотоксичних лімфоцитів (Т- кілерів) у паренхімі трансплантата. Експресію рецепторів до ІЛ-2 визначаютьза допомогою методу імунофлуоресцентного аналізу, використовуючи моноклональні антитіла.
ІМУНОСУПРЕСИВНА ТЕРАПІЯ ПРИ АЛОТРАНСПЛАНТАЦІЇ
У сучасну схему попередження і лікування кризу відторгнення частіше усього входять:
1) азатіоприн (імуран) — антиметаболіт білкового синтезу;
2) кортикостероїди — преднізолон, дексаметазон, гідрокортизон і ін.;
3) циклоспорин А (сандімун).
Азатіоприн (імуран) в основному пригнічує клітинну відповідь, подавляючи індукцію імунних Т-кілерів. Призначається в дозі 2—3 мг/кг маси тіла на день.
Кортикостероїди впливають на імунну систему реципієнта, пригнічуючи макрофаги, Т-лімфоцити, синтез комплементу і цитокінів. Це дозволяє куповати гострий криз відторгнення на початку його розвитку. Найбільш широко використовується преднізолон. Відразу ж після пересадки призначають 3—4 мг/кг маси тіла на день до стабілізації клінічного стану реципієнта; підтримуюча доза — 0,5 мг/кг. З метою лікування гострого кризу відторгнення стероїди призначають у дуже високих дозах: метілпреднізолон — до 1000 мг у добу протягом 1—4 днів. Одним із механізмів імуносупресивної дії глюкокортикоїдів може бути гальмування продукції ІЛ-1 і ІЛ-2, а також зниження експресії продуктів головного комплексу гістосумісності на мембрані лімфоцитів.
Циклоспорин А відкрив нову еру в трансплантації, що так і назвали — "ера циклоспорину". Почалася вона з 1982 р. Циклоспорин впливає безпосередньо на Т-хелпери, інгібуючи продукцію ними ІЛ-2 і, таким чином, перешкоджає дозріванню специфічних Т-кілерів (СD8+ клітин). Даний механізм дії препарату обумовлює успіхи трансплантології в період "ери циклоспорину" .
Середня добова доза циклоспорину — 5 мг/кг маси тіла. З огляду на високу нефро- і гепатотоксичність препарату, необхідно стежити за його вмістом у периферичній крові реципієнта, що забезпечує радіоімунний метод із використанням наборів Cyclosporin RIA-kit. Доза препарату в судинному руслі повинна бути в межах 200—400 нг/мл, з огляду на індивідуальний стан хворого в динаміці. Застосування циклоспорину повинно сполучитися з застосуванням інших імуносупресивних препаратів.
Для імуносупресивної терапії широко використовувалася антилімфоцитарна сироватка (АЛС), особливо її глобуліни — АЛГ, у зв'язку з вираженим імунодепресивним впливом. В даний час у центрах пересадки на Заході використовують АТГ — антiтимоцитарний глобулін. Позитивні результати при лікуванні гострого кризу відторгнення обумовлені тим, що антитимоцитарні антитіла чинять комплементзалежну цитолитичну дію на Т-лімфоцити реципієнта. У більшості відомих центрів трансплантації застосування АЛС і АТС було обмежено в зв'язку з тим, що внаслідок утримування білкового матеріалу препарати виклікали важкі алергічні реакції. Крім того, в експерименті було встановлено, що антилімфоцитарні сироватки діють на тимус, виклікаючи його деструкцію. Це зобов'язує виявляти велику обережність при використанні АЛС і АТС у трансплантології.
Препарат ОКТ-3 представляє собою моноклональні антитіла проти СDЗ-компонента антигенрозпізнаваючого рецептора Т-лімфоцитів. Завдяки блокуванню рецептора, Т-лімфоцити реципієнта не розпізнають антигени донора й імунної відповіді не розвивається. Можливий і інший механізм імуносупресивного впливу ОКТ-3, що реалізується завдяки комплементзалежному цитопатогенному впливу специфічних антитіл на Т-лімфоцити.
Моноклональні антитіла – це особливий тип білків отриманих шляхом гібридомної технології. Ця технологія дозволяє отримати клітини, які будуть продукувати однакові антитіла. Клони-продуценти моноклональних антитіл отримують шляхом сполучення В-лімфоцитів, продукуючих антитіла та визначаючих специфічність майбутніх моноклональних антитіл, і мієломних клітин, які дають ‘ безсмертя ’ гібридним клітинам і можливість росту в культурі.
Моноклональні антитіла поділяються:
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 330; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!