Особенности лейкозных клеток.
ЗАНЯТИЕ 21
ЛЕЙКОЗЫ
Гемобластозы. Лейкозы. Этиология лейкозов. Современные теории возникновения лейкозов. Патогенез лейкозов.
Гемобластозы (haemo – кровь + blastos – росток, зародыш) – общее название опухолей, исходящих из клеток кроветворных органов.
Гемобластозы подразделяются на две группы:
– лейкозы - системные процессы с первичным опухолевым поражением костного мозга;
– гематосаркомы - внекостномозговые первоначально локальные опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) с возможной их генерацией в кроветворные органы, включая костный мозг.
Лейкоз (leukos – белый) – это системное опухолевое заболевание костномозгового происхождения, причиной развития которого является образование мутантного клона, исходящего из родоначальных кроветворных клеток, и проявляющееся анаплазией, гиперплазией, дисплазией и метаплазией кроветворной ткани.
Ранее вместо термина «лейкоз» применяли понятие «лейкемия» (leukaemia – белокровие; греч. leukos – белый, haima – кровь). В настоящее время под «лейкемией» понимают симптом лейкоза, проявляющийся появлением лейкозных клеток в периферической крови. Появление опухолевых клеток в крови характерно не для всех форм и стадий лейкоза.
При лейкозах малигнизированные гемопоэтические клетки первоначально пролиферируют в костном мозге, а затем мигрируют в периферическую кровь, селезенку, лимфоузлы и в другие ткани.
|
|
|
При другом варианте гемобластозов – гематосаркомах неопластические клоны первично возникают вне костного мозга (чаще – в лимфоузлах), но также могут попадать в периферическую кровь, костный мозг и в другие органы.
После этапа метастазирования дифференцировать лейкозы и гематосаркомы не представляется возможным, в связи с чем все опухоли кроветворной ткани можно объединить общим термином «лейкозы».
Лейкозы – заболевание преимущественно детского возраста. В возрастной категории до 15 лет до 50% от всех опухолей приходится на лимфомы и лейкозы. После 15 лет на данный вид опухолей приходится 7%.
Этиология лейкозов многофакторна и до конца не выяснена. Для объяснения возникновения данной патологии предложены радиационная, химическая, вирусная и генетическая теории. Каждая из них подтверждается отдельными фактами, но ни одна не может считаться универсальной в отношении всех известных видов лейкозов.
В подтверждение радиационной теориисвидетельствуют факты повышения заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у лиц принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной станции, у рентгенологов и радиологов.
|
|
|
В эксперименте на животных показана возможность индуцировать лейкозы метилхлорантреном, диметилбензантраценом и др., что свидетельствует в пользу химической теории лейкогенеза. Повышена частота заболеваний острыми лейкозами у людей, имеющих длительный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями, полициклическими углеводородами, мышьяковистыми соединениями. Среди химических веществ, способных вызывать развитие лейкоза, важная роль принадлежит бензолу, широко используемому в промышленности. Хроническое действие бензола имеет место при длительном курении. Известно, что у мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в 3-4 раза выше, чем у некурящих. Кроме того, бензол может выступать в роли кокоанцерогена, провоцируя действие других канцерогенов, содержащихся в табачном дыме (уретан, нитрозамины и др.). Химиотерапевтические вещества, использующиеся для лечения злокачественных новообразований, также повышают риск развития лейкозов (хларамбуцил, нитрозомочевина и др.). Эти же вещества способны вызывать хромосомные мутации. В развитии лейкозов человека возможно участие эндогенных химических канцерогенов, в том числе производных ароматических аминокислот, особенно тирозина и триптофана.
|
|
|
В основе вирусной теории лежат факты, свидетельствующие о возможности вирусов вызывать лейкозы у животных. У человека доказано вирусное происхождение лимфомы Беркитта (вирус Эпштейна-Барр), Т-клеточного лимфолейкоза (ретровирусы). У 25 % больных лимфогранулематозом (болезнь Ходжкина) выделен вирус Эпштейна-Барр. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за транформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов. Гены клеток, гомологичные вирусным и активирующиеся при контакте с ним, получили название протоонкогенов. На данный момент у человека установлена локализация более 60 протоонкогенов, после взаимодействия с вирусом в них происходят точечные мутации и вызывают развитие лейкозов. В процессах пролиферации большую роль играет продукция онкобелков – факторов роста, кодируемых онкогенами.
Генетическая теория имеет ряд убедительных аргументов. Значительно увеличивают риск развития опухолей наличие генетических дефектов. У больных с лейкозами часто выявляются хромосомные и геномные мутации. Среди хромосомных мутаций имеют наибольшее значение транслокации и делеции.
|
|
|
Известны случаи семейных лейкозов. При развитии лейкоза у одного из близнецов у второго близнеца отмечается высокая вероятность развития лейкозов (25%). К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, связанные с геномными мутациями (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Тернера и др.). При болезни Дауна (трисомия 21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц.
По-видимому, все перечисленные факторы действуют комплексно, приводя к злокачественному перерождению гемопоэтических клеток.
Патогенез. В настоящее время общепризнанной является клональная теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Ее доказательством является обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций.
Все теории развития лейкоза основаны на представлении о ведущей роли онкогена, или гена, кодирующего фактор роста в канцерогенезе. Согласно первой концепции вирусы вносят в клетки ген «роста», вследствие чего последний начинает давать «ошибочную» программу клетке в виде безудержной пролиферации.
Согласно другим представлениям все клетки содержат онкоген в заторможенном состоянии (протоонкоген), который активируется вследствие мутаций либо под воздействием канцерогена или коконцерогена, что приводит к безудержной клеточной пролиферации.
Изменения генетической регуляции клетки лежат в основе биохимических особенностей опухолевой ткани. В результате репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с ними ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.
Согласно современным представлениям лейкозы в развитии проходят два этапа: первый – образование доброкачественной моноклоновой опухоли и второй – формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.
На первом этапе развития лейкозов появляется мутировавшая клетка, обладающая способностью интенсивно пролиферировать и давать потомство – клон. На этом этапе отсутствуют признаки полиморфизма, частично сохранена способность к дифференцировке, метастазирование в органы и ткани отсутствует.
На втором этапе опухоль становится поликлоновой, приобретает черты злокачественной, утрачивая способность к дифференцировке.
В формировании опухолевого клона и метастазировании опухоли большую роль играет подавление апоптоза, что обусловлено мутацией гена p53, контролирующего его активность. Клетки опухолевого клона созревают медленно, лишены способности к программированной гибели, дольше находятся в стадии пролиферации и имеют преимущества в росте перед нормальными стволовыми элементами.
В патогенезе опухолевого роста различают 3 этапа:
E трансформация здоровой клетки в опухолевую (инициация);
E промоция;
E прогрессия.
Трансформация, или инициация, представляет образование клона мутировавших клеток под действием канцерогенов. Трансформация заключается в приобретении здоровой исходной клеткой способности беспредельно размножаться и ее передаче дочерним клеткам по наследству. Инициация – процесс многостадийный. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме.
Вторым этапом в механизме канцерогенеза является промоция (активизация). Она происходит под влиянием веществпромоторов или коканцерогенов (кротоновое масло и др.). Дополнительное воздействие коканцерогенами (промоторами) приводит к размножению находящихся в латентном состоянии опухолевых клеток (моноклоновая стадия). Далее происходит расселение лейкозных клеток в костном мозге с угнетением нормального гемопоэза. Большинство канцерогенов являются полными, т.е. вызывают трансформации и промоцию.
Прогрессия – третий этап механизма канцерогенеза. Вследствие возникновения новых мутаций в лейкозных клетках, в том числе после проведенного лечения (химиотерапия), происходит формирование множества клонов лейкозных клеток (поликлоновая стадия) и отбор наиболее автономных из них, что ведет к малигнизации заболевания. На этой стадии опухоли лейкозные клетки становятся устойчивыми к терапии и метастазируют в другие органы и ткани.
Лейкозы характеризуются анаплазией, гиперплазией, дисплазией и метаплазией кроветворной ткани.
Анаплазия – неспособность к дифференцировке (дедифференцировка), созреванию форменных элементов крови с нарушением их функций.
Гиперплазия – избыточная продукция клеток, находящихся на различных стадиях созревания.
Метаплазия – перерождение нормальных очагов кроветворения в костном мозге.
Дисплазия – вытеснение из красного костного мозга здоровых ростков гемопоэза: эритроцитарного, лейкоцитарного и мегакароцитарного, что приводит к развитию клинических синдромов лейкоза.
Особенности лейкозных клеток.
Лейкозная клетка является потомком мутированной клетки II-IV класса развития, которая способна к размножению, но не способна к дифференцировке и выполнению специфических функций.
Клетка увеличена в размере (в 2-3 раза больше нормы), либо уменьшена до размера лимфоцита с увеличением ядерноцитоплазматического соотношения, характерна деформация ядерных контуров, вакуолизация ядра, увеличение количества нуклеол до 8 и более, базофилия цитоплазмы, ее вакуолизация.
Классификация лейкозов.
По патогенетическому принципу (степени нарушения дифференцировки лейкозных (опухолевых) клеток)лейкозы разделяют на острые и хронические.
К острым лейкозам относят лейкозы с полной остановкой дифференцировки и созревания гемопоэтических клеток на уровне II-IV классов. Морфологическим субстратом опухоли и клетками, циркулирующими в крови, при острых лейкозах являются бластные клетки соответствующего ряда гемопоэза (миелобласты, лимфобласты, монобласты и др.).
Гематологическая картина острого лейкоза характеризуется наличием в крови большого количества бластов и лейкемическим провалом – «hiatus leucaemicus» (присутствие в крови бластов и в небольшом количестве зрелых клеток и отсутствии созревающих форм).
Иногда субстратом опухоли могут быть промиелоциты и промоноциты. При остром недифференцированном лейкозе субстратом опухоли являются клетки II и III классов, которые морфологическими методами не дифференцируются. При превышении количества клеток лейкозного клона более 30% состава костного мозга, как правило, они появляются в периферической крови.
При хронических лейкозах отмечается частичная задержка способности к дифференцировке и созреванию кроветворных клеток. При хронических лейкозах патоморфологическим субстратом опухоли являются бластные клетки (IV класс), созревающие клетки (V класс), достигшие определенного уровня дифференцировки, и зрелые клетки (VI класс).
Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной основе. Острые лейкозы не переходят в хронические. При хроническом лейкозе возможна утрата способности дифференцироваться некоторыми клонами.
Вариантами острого лейкоза являются:
* миелобластный,
* лимфобластный,
* монобластный,
* промиелоцитарный,
* плазмобластный,
* мегакариобластный,
* эритромиелоз,
* недифференцированный и др.
В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была предложена классификация (FAB-классификация) острых лейкозов на миелобластные и лимфобластные.
В настоящее время требованиям клиницистов больше удовлетворяет иммунологическая классификация острых лимфобластных лейкозов (EGIL, 1995), согласно которой выделяют острый лимфобластный лейкоз В-клеточной линии и Т-клеточной линии.
Среди хронических лейкозов выделяют миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный и миеломную болезнь (плазмоцитома) и др.
Классификация хронических лейкозов, предусматривает деление на хронические миелопролиферативные и лимфопролиферативные лейкозы.
1. Хронические миелопролиферативные лейкозы:
* хронический миелолейкоз;
* хронический моноцитарный (миеломоноцитарный)лейкоз;
* хронический нейтрофильный лейкоз;
* хронический эозинофильный лейкоз / гиперэозинофильный синдром эссенциальная тромбоцитопения эритремия (истинная полицитемия);
* идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз).
2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы:
* хронические В-клеточные лейкозы;
* хронические Т/NK-клеточные лейкозы.
По изменению количества лейкоцитов и их качественной характеристике в периферической крови различают следующие формы лейкоза:
E лейкемическую (лейкоцитоз более 50 х 109/л, бласты составляют основную массу клеток крови),
E сублейкемическую (количество лейкоцитов выше нормы, но до 50 х 109/л, со значительным количеством бластных клеток),
E лейкопеническую (количество лейкоцитов ниже нормы, в крови небольшое количество бластных клеток);
E алейкемическую (содержание лейкоцитов близко к норме с отсутствием в периферической крови патологических форм лейкоцитов).
Лейкопенические формы составляют 40-50% всех случаев острого лейкоза.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 1510; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!