Как получить сросшихся близнецов 10 страница
Что же дает гребню, который представляет собой не более чем скопление клеток, такую силу в процессе формирования конечностей? Наиболее очевидным было бы предположить, что клетки, из которых образуются ткани конечностей – кости, сухожилия, кровеносные сосуды и так далее, – происходят из гребня. Однако это не так. Все эти ткани образованы мезодермой, которая лежит ниже гребня, а не самим гребнем. Только кожа есть производное эктодермы. Несомненная альтернатива этому объяснению состоит в том, что гребень важен не как источник клеток, а как источник информации: он диктует мезодерме, что та должна делать.
У зародыша действие на расстоянии обычно предусматривает работу сигналов. Именно так обстоит дело в почках конечностей. Апикальные эктодермальные гребни изобилуют сигнальными молекулами, в особенности теми, которые принадлежат к одному их семейству: фибробластных факторов роста (FGF). Эксперимент, выявивший в FGF источник силы гребня, был начат с хирургического удаления – в духе Сондерса – апикального эктодермального гребня с верхушки зачатка крыла на очень ранней стадии развития. Однако оголенной почке не было позволено вырасти в обычный обрубок крыла. Вместо этого на ее верхушку, более или менее в то место, где должен находиться гребень, была помещена силиконовая бусинка, смоченная в FGF. Результатом этого эксперимента была полностью выросшая конечность, если хотите – излеченная с помощью одного белка. В человеческом геноме FGF кодируется двадцатью двумя генами, из которых по меньшей мере четыре включаются на гребне. Никто не знает, почему их там так много, но все вместе они жизненно необходимы для функционирования гребня. Было бы преувеличением сказать, что для того, чтобы вырастить руку или ногу, нужно лишь немножко FGF, но очевидно, что этого "немножко" должно хватить надолго.[102]
|
|
|
Гребневые FGF не только способствуют пролиферации мезодермальных клеток, они также поддерживают в них жизнь. Многие клетки при малейшем негативном стимуле совершают самоубийство. В их распоряжении имеется готовый молекулярный механизм, направленный на то, чтобы помочь им разделаться с собой. Под микроскопом самоубийство клетки выглядит потрясающе. В течение примерно одного часа обреченная клетка теряет свою прозрачность, затем внезапно сморщивается и исчезает, поглощенная соседними клетками. В почке конечности FGF останавливают машину смерти; они дают клеткам основание для жизни. И все же, хотя массовое самоубийство клеток – явно плохая вещь, гибель каких-то клеток необходима для формирования пальцев рук и ног, ибо если гребень – скульптор, то гибель клеток – его резец. На тридцать седьмой день после зачатия наши конечности такие же перепончатые, как и лапы у утки. В течение следующих нескольких дней клетки перепонок отмирают (чего у утки не происходит), и наши пальцы высвобождаются. Если у плода в конечностях имеется слишком много сигнальных FGF, клетки, которые должны умереть, этого не делают. У такого плода, или, вернее, у ребенка, которым он станет, пальцы на руках и ногах остаются соединенными вместе, как если бы на них была надета рукавица из кожи.[103]
|
|
|
Когда Сондерс удалил апикальный эктодермальный гребень с молодой почки конечности, результатом была полная ампутация последней. Но если почка была старше и крупнее, тогда исчезали только те структуры, которые были расположены ближе к концу конечности, – запястье и пальцы. Почему? За прошедшие пятьдесят лет на этот вопрос было дано немало разных ответов. Один из последних, хотя наверняка не окончательный, приводит в качестве объяснения результаты двух новейших экспериментов. Первый из них показал, что гребневые FGF проникают в мезодерму на очень небольшое расстояние, около 200 микрон (одна пятая миллиметра). В молодой почке толщина 200 микрон содержит большой процент клеток-самоубийц по отношению к общей массе; в более крупной почке эта пропорция значительно ниже. Эти различия важны, поскольку почка конечности обладает скрытой структурой. Она может выглядеть как аморфное вместилище клеток, но и только что сформированная, представляющая собой ничтожный бугорок на боку у зародыша, она включает в себя мезодермальные клетки, которые в какой-то степени уже предчувствуют свою судьбу. Одним из них предназначено стать плечевой костью, другим – пальцами, остальным – всеми промежуточными частями. По мере роста почки конечностей каждая из этих клеточных популяций, в свою очередь, пролиферирует и растет. Когда молодая почка лишается своих FGF, страдают все популяции клеток с уготованной им различной судьбой; когда подобное случается с почкой на более поздней стадии развития, пораженными оказываются только клетки, находящиеся ближе к верхушке, а вместе с ними – кисти, стопы и пальцы.
|
|
|
Рассказ о формировании наших конечностей тесно связан с историей о самой позорной ошибке медицины XX столетия. В 1961 году австралийский врач Уильям Макбрайд сообщил о внезапном увеличении числа детей, рождающихся с деформированными конечностями. Сходные данные поступили несколько позже и от немецкого врача по фамилии Ленц. Оба медика предполагали, что дефекты развития вызваны седативным препаратом, который использовался для профилактики утренней тошноты и рвоты беременных и содержал химическое вещество фталимидо-глутаримид. Вскоре препарат приобрел печальную известность под своим торговым наименованием "талидомид". Вал новых сообщений катился по всей земле. К тому моменту, когда все закончилось, в сорока шести странах мира было зарегистрировано более 10 тысяч детей с вызванными талидомидом уродствами. Эпидемия обошла стороной лишь Соединенные Штаты, и то только потому, что некие скептики в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами не торопились с разрешением на продажу препарата, который к тому времени был третьим в списке лекарств, пользовавшихся наибольшим спросом в Европе.
|
|
|
Жертвы талидомида обладали очень специфическим видом деформации конечностей. В отличие от ахейроподии, их конечности не являлись следствием внутриутробной ампутации; у большинства детей были вполне сформированные кисти и стопы, равно как лопатки и тазовые кости. У них просто отсутствовало все, что должно было бы находиться между ними: лишенные длинных костей, кисти и стопы вырастали прямо из туловища. Такие конечности с виду напоминали ласты, и само состояние получило название "фокомелия", или синдром "тюленьих ласт".[104]
Дети с фокомелией, случалось, рождались и прежде. Гойя (1746-1828), сочувствовавший различным проявлениям уродства и интересовавшийся ими, в своих тетрадях для зарисовок сделал очаровательный, выполненный сепией портрет молодой матери, с гордостью демонстрирующей своего изуродованного сына двум любопытным старушкам.[105] В более ранней тератологической литературе время от времени упоминаются люди с этим недугом. Виллем Фролик в своих "Таблицах..." поместил портрет известного парижского жонглера XVIII столетия Марка Казотта, страдавшего фокомелией, которого публика знала также по прозвищу Маленький Пепин.[106] Кроме того, Фролик включил в книгу изображение скелета Казотта, который и по сей день находится в парижском Музее Дюпюитрена, хотя, по горькой иронии, ноги у скелета как раз отсутствуют. Подобные случаи фокомелии могли быть вызваны какими-то химическими веществами или другими подобными агентами, но могли быть также и следствием мутаций, целый ряд которых служит причиной этого нарушения. Однако до 60-х годов XX века фокомелия оставалась редким явлением и не выходила из числа анатомических курьезов. Талидомид превратил ее в символ медицинской самонадеянности.
Фокомелия. Марк Казот по прозвищу Маленький Пепин (1757-1801).
Из книги Виллема Фролика "Таблицы для иллюстрации эмбриогенеза человека и животных в норме и в аномалиях", 1844-1849 (Библиотека Уэллком, Лондон).
Каким образом талидомид оказывает свое столь разрушительное воздействие? Полная библиография работ по этому препарату и его последствиям насчитывает около 5 тысяч специальных исследований, но, несмотря на это, механизм его воздействия все еще до конца неясен.[107] Некоторые детали все же понятны. Талидомид – тератоген, а не мутаген: дети жертв талидомида имеют не больше шансов на появление этого уродства, чем все остальные люди. Вместо этого талидомид задерживает пролиферацию клеток. Принимаемый беременными в то время, когда они наиболее подвержены симптомам утреннего недомогания (от тридцать девятого до сорок второго дня после зачатия), он циркулирует по всему организму матери и ребенка и останавливает деление клеток. Это происходит как раз в тот момент, когда формируются первые популяции клеток, те самые, которые в дальнейшем образуют отдельные части конечностей у ребенка. В зависимости от конкретных сроков продолжительности этого воздействия зачатки одной или нескольких костей прекращают свой рост, в результате чего образуется конечность с недостающими частями. Предполагается также, что талидомид может препятствовать, вполне прямым способом, работе фибробластных факторов роста, которые так необходимы для развития почки конечностей, однако вопрос этот пока что сохраняет чисто гипотетический характер. Каков бы ни был modus operandi[108] талидомида, этот, по определению, могущественный препарат по-прежнему сохраняет свою притягательность для фармацевтов. Запрет на его применение потихоньку нарушается, так как поступают все новые предложения по поводу его использования против ряда заболеваний. В Южной Америке его употребляют для лечения проказы. Это значит, что дети с изуродованными конечностями с неизбежностью появятся вновь, так как препарат, возможно, будут принимать женщины, еще не подозревающие о своей беременности.
Стремление к десятичности
Метрическая система, имеющая в своей основе десять чисел, существует лишь потому, что у ученых мужей из Французской академии, разработавших эту систему, было на руках по десять пальцев, на которых они, предположительно, учились считать. Если бы математикой занялись свиньи, они, наверное, измеряли бы свои помои в единицах Международной системы, которая основывалась бы на восьми числах, так как у них имеется по четыре пальца на каждом копыте. У лошадей приходится один палец на конечность, У верблюдов – два, у слонов – пять, у морских свинок, однако, имеется по четыре пальца на передних конечностях и по три – на задних. У кошек и собак по пять пальцев на передних и задних ногах, но один из них очень маленький, рудиментарный. За исключением некоторых разновидностей лягушек и дельфинов, называемых вакита, у большинства позвоночных редко встречается на одной конечности больше пяти пальцев.[109]
Почему так происходит, абсолютно неясно. Вовсе не потому, что лишние пальцы невозможно создать. У млекопитающих всех видов иногда встречаются дополнительные пальцы, но как исключение, а не правило. Сенбернары, пиренейские овчарки, ньюфаундленды и другие крупные собаки особенно подвержены появлению дополнительных пальцев на каждой ноге, причем обычно у них удваивается тот самый рудиментарный палец. У Эрнеста Хемингуэя все кошки были с полидактилией, и их многопалые потомки до сих пор живут на территории его дома в Ки-Уэсте. Пятнадцать процентов уличных кошек в Бостоне характеризуются полидактилией (у некоторых насчитывается до десятка лишних пальцев), а вот в Нью-Йорке среди бродячих кошек вы таких не встретите. Существует немало линий мышей с полидактилией: одну из них назвали "сасквоч" в честь снежного человека, у остальных более прозаичные наименования, вроде "двоеногих" или "лишнепалых". Американский генетик Сьюэлл Райт однажды вывел морскую свинку с сорока четырьмя пальцами на передних и задних конечностях, но долго она не протянула.[110]
У многих людей также имеются лишние пальцы. Примерно 1 на 3000 европеоидов рождается с дополнительными пальцами на руках или ногах (либо и на тех и на других); у африканцев это соотношение составляет 1:300. В принципе может удваиваться любой палец, но у африканцев им обычно бывает мизинец, а у европейцев – большой палец. Полидактилия – это, как правило, генетическая аномалия, часто передающаяся по доминантному типу и встречающаяся в некоторых семьях во многих поколениях. Задолго до появления Грегора Менделя французский математик Пьер-Луи Моро де Мопертюи (1698-1758) описал наследование полидактилии у предков и потомков берлинского врача по имени Якоб Руэ. У его бабушки было по шесть пальцев на каждой руке и ноге, равно как у его матери, у него самого, у троих из его семи братьев и сестер и у двух из его пяти детей. Другие ученые приводили примеры еще более внушительных родословных с полидактилией. Так, в 1931 году русский генетик Е.О. Манойлов опубликовал сообщение об одном грузине с полидактилией, Вячеславе Михайловиче де Камио-Сципионе, который, по его словам, мог проследить свое происхождение от многопалых предков на протяжении шести поколений.[111]
Если апикальный эктодермальный гребень обеспечивает рост наших конечностей в пространстве, за пределами тела, то другая, в равной мере незаметная часть почки конечностей следит за тем, чтобы у нас было нужное число и правильный набор пальцев. Это открытие опять-таки было сделано Джоном Сондерсом вместе с его сотрудницей Мэри Гасселинг. Они обнаружили, что если пересадить кусочек мезодермы с хвостового конца одной из куриных почек конечностей на головной конец другой (так, чтобы почка имела два хвостовых конца с противоположной ориентацией по отношению друг к другу), то в результате у курицы появится крыло с двойным набором обычных пальцевых структур. Самое замечательное в этом было то, что полученные в результате эксперимента крылья были похожи на одну, особенно редкостную разновидность полидактилии, встречающуюся у людей. Они напоминали конечности людей, которые не просто характеризовались добавочными пальцами, а практически обладали полным дубликатом пальцев руки или ноги, так что общее их число на одной конечности могло доходить до десяти. Крылья с полидактилией имели своеобразное зеркальное расположение пальцевых структур, точно такое же, как и на продублированных кистях у людей. Если пронумеровать каждый палец, так что большой палец будет по порядку 1-м, указательный – 2-м, средний – 3-м, безымянный – 4-м и мизинец – 5-м, то формула для нормальной пятипалой кисти будет "12345", а для руки с двойным набором пальцев: "5432112345". Это совершенно удивительное явление, своеобразный анатомический палиндром.
Зеркальная полидактилия.
Из книги Уильяма Бейтсона "Материалы для изучения изменчивости", 1894 (Империал-колледж, Лондон).
Сондерс и Гасселинг назвали открытый ими кусочек мезодермы, обладающий столь могучими свойствами, зоной поляризующей активности, или ЗПА (ZPA). Считают, что это источник морфогена. В самом центре, где концентрация его наиболее велика, этот морфоген заставляет необученную мезодерму становиться мизинцем; чуть поодаль более низкие концентрации индуцируют безымянный, средний и указательный пальцы, поочередно, а на противоположном конце конечности будет сформирован большой палец.[112]
Этот отчет о том, как большинство из нас получает свои пять пальцев, наводит на мысль о существовании организатора. Подобно ему, ЗПА обладает необыкновенным талантом призывать к порядку свое окружение. И, как в течение многих лет продолжались поиски морфогена организатора, так в последние годы ищут морфоген ЗПА. Почти наверняка это будет сигнальный белок, вероятно – какой-нибудь из уже известных, член большого семейства сигнальных белков, повсеместно функционирующих в эмбрионе. Но почки конечностей содержат множество таких белков, и пока трудно установить, который из них является собственно морфогеном. За последние годы появилось несколько кандидатов на эту роль, полностью отвечающих всем необходимым требованиям. Один из них – это соник-хеджхог.[113]
Соник-хеджхог появляется в почке конечности там и только там, где и должно находиться морфогену: в мезодерме хвостовой части, что в точности совпадает с положением ЗПА Сондерса и Гасселинг. Он также занимается тем, что и должен делать морфоген: формированием конечностей. Крыльям цыпленка можно придать новые, невероятные формы, в том числе и такие, которые удваивают нормальный набор пальцев и дают его зеркальное отражение, – все это за счет изменения концентрации соника в почке. И наконец, существуют мутанты. Мутации по меньшей мере в десяти генах приводят к полидактилии у людей, и все они как будто бы влияют тем или иным способом на роль соника в конечности.
Но, как мы уже говорили в предыдущей главе, соник-хеджхог не просто определяет, сколько именно пальцев у нас вырастет на руках и ногах. Он также разделяет наш мозг, решает, как широко будут расставлены наши глаза, и регулирует много других важных деталей. Это безнадежно неразборчивая молекула. Если бы можно было пронаблюдать за активностью гена соник-хеджхога в течение некоторого времени, как при замедленной фотосъемке, мы бы увидели, что его деятельность охватывает весь развивающийся организм зародыша или плода и что он включается или выключается то в одном формирующемся органе, то в другом.
Перед механизмами, ответственными за эти процессы, стоит грандиозная по сложности задача, и они практически нигде, учитывая могущество соника в определении судьбы клеток, не имеют права на ошибку. Эти механизмы – транскрипционные факторы, или "молекулярные переключатели". Некоторые из них осуществляют контроль за соником. Если мутации выводят их из строя, соник начинает включаться в тех частях почки конечностей, где обычно не должен этого делать, в результате чего у нас появляются лишние пальцы на руках и ногах. Другие мутации не выводят из строя транскрипционные факторы, а скорее уничтожают регуляторные элементы, с которыми они связываются. Результат, однако, будет тем же самым: смешение градиентов морфогена и ошибки в формировании пальцев.
Мутации, приводящие к полидактилии, ослабляют контроль со стороны соник-хеджхога, изменяя баланс сил в пользу его повсеместного распространения. Другие мутации обладают прямо противоположным эффектом и вообще не дают сонику появляться в зачатке конечности. Самый яркий пример такой мутации – это выведение из строя самого гена соника. Мыши, у которых отсутствует соник, в добавление к другим многочисленным дефектам, вообще не имеют лап. Это удивительно напоминает нарушение, о котором уже говорилось выше: ахейроподию, или ту аномалию, которой страдают алейжадиньос. Действительно, есть доказательства, хотя и не бесспорные, что приводящая к ахейроподии мутация выводит из строя регуляторный элемент, необходимый для присутствия соника в конечности.
Это перечисление мутаций дает лишь очень отдаленные представления об истинной сложности процессов генной регуляции у зародыша.[114] Например, факт включения или невключения гена в данной клетке зависит от того, какие транскрипционные факторы содержит ее ядро, а их присутствие, в свою очередь, зависит от еще одних транскрипционных факторов и так далее. На первый взгляд, подобного рода иерархии как будто вовлекают нас в бесконечную цепь таких зависимостей, когда задача по организации порядка попросту перекладывается на вышестоящие структуры, которые, в свой черед, тоже подчиняются чьим-то приказам. Но дилемма эта скорее кажущаяся, нежели реальная. Формирование эмбриона – не однократный процесс. Конкретное присутствие соника в ЗПА определяется отчасти активностью Hox-генов в мезодерме туловища, из которой вырастают конечности. Но приказы относительно пространственного расположения частей, отдаваемые этими генами, довольно расплывчаты; в задачи соника входит их дальнейшее уточнение. Помимо соника, конечно же, существуют и другие детализирующие уровни, которые осуществляют упорядочивание структуры в более мелких масштабах, причем каждый из этих уровней должен вести постоянные, подробные переговоры, природа которых нам пока что не вполне понятна.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 273; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!