Внутрипеченочный холестаз беременных. Этиология. Патогенез. Клиника. Диагностика. Тактика ведения.

Внутрипеченочный холестаз беременных - дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированными энзимопатиями, проявление которого — нарушения обмена холестерина и желчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого — нарушение процессов желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым желчным протокам.

Классификация.

Выделяют 3 степени тяжести ХГБ:

• лёгкая;

• среднетяжёлая;

• тяжёлая.

Этиология.

Этиологические факторы ХГБ можно объединить в три группы:

• генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам;

• врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки;

• врожденный дефект синтеза желчных кислот вследствие дефицита ферментов, приводящий к образованию атипичных желчных кислот, не секретируемых транспортными системами канальцевых мембран.

Патогенез.

В основе формирования холестаза лежат три основных патогенетических фактора:

1) чрезмерное поступление элементов желчи в кровь;

2) снижение количества секретируемой желчи в кишечнике;

3) токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы.

Быстрое повышение продукции половых гормонов при беременности значительно усиливает экскреторную нагрузку на печень, что в сочетании с врожденной конституциональной неполноценностью ферментных систем печени приводит к манифестации ХГБ. В патогенез ХГБ вовлечены эстрогены и прогестерон. Известно, что избыточная продукция эстрогенов может замедлять ток желчи при нормальной беременности. Доказано, что этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран гепатоцитов. Массивная доза эстрогенов, продуцируемая плодово-плацентарным комплексом, подвергается метаболическим превращениям и конъюгации в печени матери. При этом доказано, что гиперпродукции эстрогенов при ХГБ нет, а их низкая концентрация в моче у беременных с этой патологией подтверждает неспособность гепатоцитов адекватно осуществлять ферментативную инактивацию и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами.

Различают:

• -интралобулярный холестаз, включающий гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз.

• - экстралобулярный (дуктулярный) холестаз        

Одной из разновидностей интралобулярного холестаза считают ХГБ. Интралобулярный холестаз может вызываться снижением текучести базолатеральных и/или каналикулярных мембран гепатоцитов, ингибированием натрия, К+- АТФазыи других мембранных переносчиков, транслокацией их с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита, а так же повреждение цитоскелета гепатоцита, нарушением целостности канальцев и их функции.

Патогенетический фактор ХГБ, приводящий к избыточной концентрации компонентов желчи в гепатоците: уплотнение его билиарного полюса, снижение текучести (отсутствие пор) каналикулярной мембраны гепатоцитов при сохраненном внутриклеточном транспорте. Точка приложения при развитии ХГБ - каналикулярный отдел внутрипеченочных желчных протоков.

Увеличение экскреторной нагрузки на печень за счет активации синтеза эстрогенов и прогестерона при беременности выявляет скрытые функции этого органа. ХГБ – проявление конституциональной неполноценности ферментов, манифестирующей во время беременности от сочетанного воздействия экзогенных и эндогенных факторов.

В основе развития внутрипеченочного холестаза могут лежать дефекты синтеза самих желчных кислот из холестерина вследствие дефицита ферментов синтеза. Отсутствие первичных желчных кислот в желчи сопровождается образованием атипичных желчных кислот, оказывающих гепатотоксическое действие, которые не секретируются транспортными системами канальцевых мембран и элименируются через базальную мембрану. Диагностическая особенность- отсутствие повышения ГГТ и обнаружение в моче атипичных желчных кислот (метод атомной светофотометрии).

Патогенез осложнений беременности:

ХГБ повышает риск преждевременных родов. Частота преждевременных родов, по данным различных авторов, колеблется от 10– 20 до 60 %, достигая 100 % при многоплодной беременности. У беременных с холестатическим гепатозом выявлены изменения синтеза стероидов плода. В частности, снижена способность печени плода к 16-α-гидроксилированию дигидроэпиандстерона (ДГАС) с образованием предшественника неактивного метаболита — эстриола. В результате количество ДГАС увеличивается, переходит в плаценту и там метаболизируется по альтернативному патологическому пути с образованием активного гормона эстрадиола. При ХГБ нарушается активность 16-α-гидроксилазы, повышается уровень эстрадиола, и в результате происходят преждевременные роды. Прогноз для матери считается хорошим, все симптомы исчезают через 8–15 дней после родов. Большинство авторов полагает, что ХГБ, даже при многократном рецидивировании во время по- следующих беременностей, не оставляет каких- либо изменений в печени матери. Лишь в един- ственном сообщении приводится пример того, как многократно повторяющийся ХГБ привел к билиарному циррозу и фиброзу областей портальных триад, что потребовало осуществления ортотопической трансплантации печени по жизненным показаниям.

При холестатическом гепатозе беременных отмечается увеличение случаев послеродового кровотечения. Для синтеза печенью факторов коагуляции II, VII, IX, X требуется адекватный тка- невый уровень витамина К. Так как это жирорастворимый витамин, то адекватная его абсорбция из кишечника зависит от секреции достаточного количества желчных кислот. Дефицит витамина К может иметь место при тяжелом или длительном холестазе. Холестатический гепатоз беременных может прогрессировать и проявляться существенным отклонением показателей функционирования печени от нормальных величин, что может свидетельствовать о риске смертельного исхода для плода и требует неотложного родоразрешения.

Клиническая картина.

ХГБ обычно дебютирует в третьем триместре (в 28–35 недель), в среднем — на 30–32 неделе беременности. Ведущий и часто единственный симптом при ХГБ — кожный зуд. Интенсивность его может быть разной: от легкой до выраженной. Генерализованный кожный зуд описывают как «мучительный», «нестерпимый». Зуд такой интенсивности приводит к экскориациям кожных покровов. Имея тенденцию к усилению в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам. Типичная локализация кожного зуда при ХГБ — передняя брюшная стенка, предплечья, кисти рук, голени.

Желтуху относят к непостоянным симптомам. По данным разных авторов, ее регистрируют в 10–20% случаев.

Для ХГБ не характерны гепатоспленомегалия, диспепсия и болевой синдром.

Зуд и желтуха обычно исчезают после родов в течение 7–14 дней, но часто возобновляются при последующих беременностях. В редких случаях ХГБ принимает затяжное течение.

Для правильной и своевременной диагностики, выбора оптимального режима ведения и лечения ХГБ важно установить степень тяжести состояния.

Шкала оценки степени тяжести

Критерии диагностики ХГБ	Баллы
Кожный зуд: -незначительный локальный(передняя брюшная стенка, предплечья,голени); - интенсивный локальный без нарушения сна; - генерализованный с нарушение сна, эмоциогальными расстройствами;	1 2 3
Состояние кожных покровов: -норма; -единичные экскориации; - множественные экскориации;	0 1 2
Желтуха: -отсутствует; - субиктеричность; -выраженная иктеричнгость;	0 1 2
Повышение активности общей ЩФ,ед/л: -400-500; -500-600; ->600;	1 2 3
Повышение содержания общего билирубина,мкмоль/л: -20-30; -30-40; ->40;	1 2 3
Повышение активности аминотрансфераз(АЛТ, АСТ), ед/л: -40-60; -60-80; ->80;	1 2 3
Повышение содержания холестерина, ммоль/л: -6-7; -7-8; ->8;	1 2 3
Начало заболевания: -30-33 нед; -34-36 нед; ->36 нел;	3 2 1
Длительность заболевания: -2-3 нед; -3-4 нед; ->4 нед;	1 2 3
ЗРП: -нет -есть	0 1

 

Прогноз для матери благоприятный, все симптомы исчезают через 8–15 дней после родов. ХГБ, даже при многократном рецидивировании во время последующих беременностей, не оставляет каких-либо изменений в печени матери.

Несмотря на благоприятный материнский прогноз при ХГБ, для плода он более серьёзный и характеризуется высокой перинатальной смертностью. Частота перинатальных потерь при ХГБ в среднем составляет 4,7%.

Диагностика.

1) Анамнез (характерно невынашивание беременности в анамнезе; прием оральных контрацептивов, аллергические реакции на макролидные антибактериальные препараты, заболевания ЖКТ и эндокринной системы).

2) Физикальное исследование. При осмотре кожных покровов обнаруживают расчесы и ссадины, вызванные зудом. Желтушное окрашивание склер, видимых слизистых, кожи отмечают при повышении содержания билирубина более 30 ммоль/л. Для ХГБ не характерно увеличение размеров печени, болезненность или изменение консистенции данного органа.

3) Лабораторные исследования: при ХГБ происходит повышение содержания холевой кислоты и снижение концентрации хенодезоксихолевой кислоты. К специфическим и постоянным биохимическим маркерам внутрипеченочного холестаза относят повышение активности ферментов: ЩФ, ГГТ, 5’-нуклеотидазы. У большинства беременных с ХГБ отмечается повышение α- и β-глобулинов, прямого билирубина, холестерина, β-липопротеидов, триглицеридов при умеренном снижении концентрации альбумина, протромбинового индекса, II, VII и IX факторов свертывания крови . Уровень холестерина в сыворотке крови отчетливо повышены. Уровень щелочной фосфатазы повышен преимущественно за счет термолабильного (печеночного) изофермента. Отмечается также повышение активности 5-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы; γ-глутамилтранспептидаза реагирует незначительно или может оставаться в пределах нормы в отличие от других форм внутрипеченочного холестаза . Отмечается повышение активности аминотрасфераз (АЛТ, АСТ) от умеренного до значительного. Значительное повышение аминотрасфераз (в 10–20 раз) требует проведения дифференциального диагноза с острым вирусным гепатитом. Осадочные пробы и протеинограмма соответствуют таковым при нормальной беременности.

Наиболее чувствительным маркером для установления диагноза ХГБ является измерение концентрации сывороточных желчных кислот, повышение которой регистрируется до появления отчетливых клинических и биохимических признаков внутрипеченочного холестаза . При исследовании пул желчных кислот и метаболитов прогестерона в сыворотке крови и моче беременных с ХГБ обнаружено увеличение концентрации конъюгированных желчных кислот в крови и моче, в то время как уровни неконъюгированных желчных кислот и при ХГБ, и при физиологическом течении беременности оставались одинаковыми. Пул первичных желчных кислот составляет при ХГБ 88% от уровня общих желчных кислот, соответственно 72,7% для хо- левой и 15,3% для хенодезоксихолевой кислоты. Вторичные желчные кислоты составляли 11,3% от уровня общих желчных кислот. Уровень третичной желчной кислоты (урсодезоксихолевой) был в очень низких концентрациях. Полученные данные свидетельствуют о том, что при ХГБ пре- обладает пул первичных желчных кислот.

 4) Инструментальные исследования: УЗИ печени и желчевыводящих путей

Лечение.

Медикаментозная терапия.

1.УДХК. При холестатических заболеваниях разрешается применение УДХК во втором и третьем триместрах беременности. Ни у матерей, ни у новорожденных не зафиксировано побочных эффектов применения УДХК. Для применения во время грудного вскармливания УДХК не одобрена, в то же время следует отметить, что препарат практически безопасен для ребенка, поскольку в грудном молоке не обнаружено значительное содержание УДХК.

2.Кортикостероиды. Использование преднизолона безопасно во время беременности и лактации, однако при применении в первом триместре беременности увеличивается риск развития расщелины неба (волчья губа) у детей.

3.Азатиоприн. Применение азатиоприна безопасно во время беременности, в то же время в исследованиях на животных описан тератогенный эффект препарата. Риски и выгода терапии азатиоприном должны в деталях обсуждаться с пациенткой. В грудное молоко азатиоприн проникает в очень небольших количествах, однако возможность грудного вскармливания также должна решаться индивидуально.

4. При удлинении протромбинового времени следует назначать витамин К.

5. Наиболее часто с целью медикаментозной коррекции назначаются также:

- гепатопротекторы: эссенциале-форте, карсил, отвары лекарственных средств растительного происхождения, обладающих эффектом холецистокинетиков, и в качестве пластического материала — изотонический раствор глюкозы с инсулином.

-фитопрепараты, обладающие антиоксидантными свойствами: токоферола ацетат (витамин Е), аскорбиновую кислоту, кверцитин, плоды расторопши пятнистой, хофитол, гепабене, тыквеол.

-гомеопатия как метод «мягкой», не агрессивной терапии : галстена .

Хирургическое лечение:

При появлении клиники холелитиаза при беременности следует выполнить эндоскопическую сфинктеротомию и удаление камня . Даже в первом триместре беременности рентгеновское исследование нельзя считать абсолютно противопоказанным. При бессимптомное течении желчнокаменной болезни холецистэктомию следует выполнить после родов.

Выбор срока и метода родоразрешения:

Досрочное родоразрешение (до 37 недель) показано в случае тяжелого течения ХГБ с нарастанием интенсивности зуда, желтухи и содержания желчных кислот при нарушении жизнедеятельности плода. При положительном эффекте от проводимой терапии родоразрешение показано в 38 недель. При отсутствии признаков нарушения жизнедеятельности плода возможно родоразрешение через естественные родовые пути.

Дифференциальная диагностикас преэклампсией и острой жировой печенью беременных

	ХГБ	HELLP синдром	Острая жировая печень беременных
%	0.1-1,0	0,2-0,6	0,005-0,01
Триместр	(2 или) 3	3 и после родов	3 или после родов
Наследственная отягощенность	Часто	Нет	Редко
Наличие преэклампсии	Нет	Да	50%
Типичные клинические признаки	Зуд, увеличение АЛТ/АСТ, уровня желчных кислот натощак	Гемолиз, увеличение уровня печеночных проб, тромбоцитопения (часто	Печеночная недостаточность с умеренной желтухой, коагулопатия, энцефалопатия, гипогликемия
Повышение уровня АЛТ	Умеренное до 10- 20 N	Умеренное до 10- 20 N	5-15N
Билирубин	< 5мг/дл(<85 мкмоль/л)	В большинстве случаев < 5мг/дл(<85 мкмоль/л)	Часто < 5мг/дл(<85 мкмоль/л)
Инструментальные методы исследования	Норма	Инфаркты печени, гематомы	Жировая инфильтрация
Материнская смертность (%)	0	1-25	7-18
Фетальная/перинатальная смертность (%)	0,4-1,4	11	9-23
Рецидив при последующих беременностях (%)	45-70	4-19	20-70 (при наличии мутаций 3- гидроксиацил- коэнзим А дегидрогеназы

           

---

Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 659; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!