Идиопатический лёгочный фиброз

⇐ ПредыдущаяСтр 8 из 12Следующая ⇒

(синонимы: идиопатическийфиброзирующийальвеолит, криптогенный фиброзирующийальвеолит) — специфическая форма хронической идиопатической интерстицальной пневмонии, наблюдаемая восновном у лиц пожилого и старческого возраста, морфологическим субстратом которойявляется обычная интерстициальная пневмония.

Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний из группы ИЗЛ является идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА). ИФА характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, приводящих к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и в конечном итоге к смерти больного. Считается, что первые упоминания о заболевании относятся к 1935 году, когда Hamman и A.Rich описали 4 больных с быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, умерших в течение 6 месяцев от начала возникновения болезни. При аутопсии был обнаружен выраженный распространенный фиброз легких, и авторы назвали заболевание «острый диффузный интерстициальный фиброз легких». Длительное время синдромом Хаммена - Рича называли и заболевания с хроническим течением, однако в последнее десятилетие данный синдром относят лишь к одной из форм ИФА - быстро прогрессирующей или острой интерстициальной пневмонии. Возможно, первым автором, описавшим заболевание, был немецкий врач G. Rindfleisch (1897г.), предложивший для него термин «кистозный цирроз легких». Термин «фиброзирующий альвеолит», предложенный J. Scadding в 1964г., отражает основные ключевые признаки заболевания - воспаление и фиброз. В нашей стране наиболее употребителен термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит», также отражающий первичность и неясную природу заболевания. Синонимами ИФА являются «идиопатический легочный фиброз» - термин, чаще всего используемый в американской литературе, и «криптогенный фиброзирующий альвеолит», получивший большое распространение в Европе, особенно в Великобритании. В качестве еще одного синонима ИФА в последнее время все чаще используют понятие «обычная интерстициальная пневмония».

Этиология и патогенез.ИФАрассматривают как процесс, протекающий в несколько этапов: первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции, восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса (фиброза). Многие авторы рассматривают ИФА как аутоиммунное заболевание с развитием персистирующих иммуных реакций в легочном интерстиции. В пользу аутоиммунной теории свидетельствует частое присутствие гипергаммаглобулинемии, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного и антинуклеарного факторов. Доказана местная продукция иммуноглобулина и образование иммунных комплексов в легких. На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендует латентные, «медленные» вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С, аденовирусов, вируса Эпштейна – Бара. Вирусные протеины способны усиливать реакции хронического воспаления и репарации, активировать продукцию коллагена I типа и выступать в роли трансактивирующих факторов, т.е. взаимодействовать с генами, регулирующими клеточный рост. Другая теория рассматривает в качестве причины заболевания эскпозицию к экологическим и профессиональным факторам. В нескольких эпидемиологических исследованиях была показана связь ИФА с профессиональным контактом с металлической и древесной пылью. Существует также точка зрения, что имеется генетическая предрасположенность к развитию избыточного фиброзообразования в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия. В пользу данной гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания. Изучается генетическая предрасположенность к развитию диффузных заболеваний легких, в основе которых лежит наследственный полиморфизм генов, кодирующих протеины, участвующих в процессинге и презентации антигенов к Т-лимфоцитам. Исследования сосредоточены на изучении полиморфизма молекул, кодируемых генами МНС.

Механизмы развития воспаления (фиброза).В процессах воспаления и репарации принимают участие многие клетки: альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и другие. Считается, что центральной клеткой воспаления при альвеолитах является альвеолярный макрофаг. Макрофаги способны высвобождать хемоатрактанты для нейтрофилов, включая лейкотриен В₄ и интерлейкин 8, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, трансформирующий фактор роста В, фибронектин, стимулировать секреторную активность фибробластов и нейтрофилов, высвобождать кислородные радикалы. Нейтрофилы также являются основными эффекторными клетками при ИФА, они способны высвобождать такие повреждающие факторы, как протеазы (коллагеназа, эластаза), кислородные радикалы. Эозинофилы секретируют специфичные цитотоксические вещества: эозинофильный катионный протеин, большой основной белок и другое. Изучается роль тучных клеток в процессах фиброзообразования, их количество в легочной ткани резко повышено в областях фиброза, в лаважной жидкости больных ИФА обнаруживают значительное повышение продуктов тучных клеток: гистамина и триптазы. Определенное значение имеют и Т - лимфоциты. У больных ИФА обнаруживают маркеры активации Т -клеток в крови, в сыворотке крови повышение IL-2, а в жидкости БАЛ - интерферон. Интерферон - γ активирует макрофаги и лимфоциты, стимулирует экспрессию эндотелиальных клеток молекулы адгезии ICAM - 1 и экспрессию продуктов HLA - DR; оказывает влияние на диспозицию коллагена в интерстиции. Повреждение эпителиальных клеток оказывает моделирующий эффект на развитие подлежащей соединительной ткани и может также вести к развитию фиброза. Регенерирующие эпителиальные клетки способны продуцировать фиброгенные факторы: трансформирующий фактор - В, фактор некроза опухоли - α. Реэпителизация происходит, в основном, за счет альвеолоцитов второго типа, что является одной из характерных морфологических особенностях фиброзирующего альвеолита. Обсуждается вклад внеклеточных процессов в воспалении при ИФА, в частности значение повышенной проницаемости эпителия и «пропотевания» компонентов плазмы в интерстиции, изменение состава компонентов сурфактанта.

Морфологическая картина.Гистологическая картина при ИФА неоднородна. В одной из ранних классификаций A. Liebow выделял 5 морфологических типов фиброзирующего альвеолита: обычная интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония, интерстициальная пневмония, ассоциированная с бронхиолитом, гигантоклеточная интерстициальная пневмония, лимфоидная интерстициальная пневмония. В настоящее время свое значение сохранили только 2 первых типа, в то время как BIP соответствует самостоятельному, недавно описанному заболеванию легких - облитерирующему бронхиолиту с организующейся пневмонией. LIP - ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, а паттерн GIP чаще всего выявляется при пневмокониозах и болезнях легких, вызванных тяжелыми металлами. В то же время в последнее десятилетие морфологическая классификация дополнилась двумя типами интерстициальных пневмоний: неспецифической интерстициальной пневмонией/фиброзом (nonspecificinterstitialpneumonia/ fibrosis - NIP) и острой интерстициальной пневмонией (acuteinterstitialpneumonia - AIP) . Наиболее частым гистологическим паттерном является обычная интерстициальная пневмония - UIP(синонимы: муральная форма или смешанный фиброзно - воспалительный вариант ИФА), которая составляет около 90% всех форм ИФА. На ранних этапах развития заболевания морфологическая картина характеризуется отеком и интенсивной инфильтрацией стенок альвеол лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и эозинофилами. Наряду с воспалением присутствуют признаки фиброза: фокусы фибробластов, активно синтезирующих коллаген и миофибробласты. На более поздних стадиях заболевания происходит замещение нормальной структуры паренхимы грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства, выстланные изнутри гиперплазированным бронхиолярным или кубовидным альвеолярным эпителием, альвеолоциты 1-го типа замещаются альвеолоцитами 2-го типа, иногда присутствуют признаки метаплазии. В полях фиброза могут присутствовать клетки воспаления, однако их количество не такое выраженное, как на ранних стадиях. Также в полях фиброза часто находят реактивную мышечную гиперплазию. Стенки сосудов значительно утолщены в области фиброзных полей и могут быть нормальными в непораженной ткани легких. Макроскопические изменения легких на поздних стадиях характеризуются уплотнением и сморщиванием ткани легких и формированием «сотового легкого» (на этом основании одним из первых названий болезни - было «кистозный цирроз легких». Данный тип ИФА характеризуется плохим прогнозом, летальность в течение пяти лет превышает 60%. На долю десквамативной интерстициальной пневмонии - DIP (синоним - клеточный паттерн) приходится около 5% ИФА. Кардинальным признаком данной формы является содержание значительного количества клеток в просвете альвеол. Раньше предполагали, что основными типами клеток являются десквамированные альвеолоциты. На самом деле основной клеточной популяцией внутри альвеол являются макрофаги. Альвеолы выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2-го типа. Альвеолярные септы инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, может наблюдаться небольшое повышение содержания мезенхимальных клеток. Летальность при десквамативной пневмонии не превышает 25%. Острая интерстициальная пневмония (AIP) была впервые описана L. Hamman и A. Rich в 1935 г. В настоящее время только данная форма ИФА может обозначаться как синдром Хаммена - Рича. Характер морфологических изменений при AIP укладывается в картину диффузного альвеолярного повреждения (diffusealveolardamage), которую наблюдают при респираторном дисстресс - синдроме взрослых. В раннюю фазу наблюдается интерстициальный отек паренхимы и формирование гиалиновых мембран, на поздних этапах (обычно после второй недели от начала заболевания) - признаки интраальвеолярной и/или интерстициальной организации, обычно ассоциированной с пролиферацией альвеолоцитов 2-го типа. Заболевание характеризуется плохим прогнозом. Летальность достигает 70%. В 1994 г. A. Katzenstein и R. Fiorell описали новый подтип ИФА - неспецифическую интерстициальную пневмонию/фиброз (NIP) (синоним - неклассифицируемая пневмония). Морфологическая картина отлична от всех известных вариантов фиброзирующего альвеолита. Данная форма занимает в структуре ИФА до 5%. Основной особенностью NIP является гомогенность или униформность морфологической картины. Спектр морфологических изменений варьирует от изолированного воспаления до выраженного фиброза, однако по сравнению, например с UIP, при которой одновременно в разных регионах паренхимы сосуществуют воспаление и фиброз различной выраженности и области сохранной паренхимы, при NIP на данный момент присутствует воспаление/фиброз примерно на одном этапе развития, т.е. гистологическая картина гомогенна. В некоторых случаях наблюдается аккумуляция макрофагов в просвете альвеол, однако, по сравнению с DIP, при неспецифической пневмонии данный феномен имеет «пятнистый» (patchy), негомогенный тип распределения, преобладает интерстициальное воспаление. Данная форма ИФА характеризуется подострым течением, более чем в 80% при NIP наблюдается регрессия или стабилизация воспалительного процесса, летальность не превышает 11 - 17%.

Диагностика ИФА.Клиническая картина ИФА не имеет патогномоничных признаков. Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте от 40 до 70 лет. Соотношение полов составляет 1,9:1, 1,7:1 в пользу мужчин. Основными жалобами больных являются одышка и непродуктивный кашель. По мере развития заболевания отмечается нарастание одышки,вплоть до полной инвалидизации больного. Начало болезни, как правило, незаметное, хотя в ряде случаев ИФА может начинаться острыми симптомами. Иногда отмечается продуктивный кашель, даже признаки гиперсекреции мокроты. Лихорадка не характерна для ИФА. Другими симптомами может быть общая слабость, артралгии, миалгии, снижение массы тела, изменение ногтевых фаланг (в виде «барабанных палочек»). Характерным аускультативным феноменом при ИФА является крепитация, которую сравнивают с «треском целлофана». Наиболее часто хрипы выслушивают в заднебазальных отделах. Сухие хрипы могут быть слышны у 5 - 10% больных. По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо - пепельный цианоз, усиление 2-го тона над легочной артерией, тахикардия, ритм «галопа», набухание шейных вен, периферические отеки. Выживаемость пациентов с момента постановки диагноза в среднем 3-5 лет. Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность.

Лабораторные тесты при ИФА: До 70% больных имеют повышенное СОЭ (в среднем 38 мм/ч), у большинства обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30% пациентов - повышение общего уровня иммуноглобулинов, часто до 41% обнаруживают криоглобулины. 20 - 40% больных ИФА имеют повышенные титры ревматоидного и антинуклеарного факторов. Перспективным маркером активности заболевания является сывороточный уровень протеинов сурфактанта А и D (surfactantproteinsAandD - SP-AandSP-D) - основных гликопротеинов сурфактанта. Еще одним направлением оценки активности альвеолита является определение в сыворотке муцин-антигенов, отражающих гиперплазию и гипертрофию альвеолоцитов 2-го типа и их повышенную секреторную функцию при интерстициальном воспалении. При ИФА доказана ценность таких муцин-антигенов, как SSEA-1, KL-6, 3EG5.

Рентгенография грудной клетки:Наиболее частым признаком заболевания являются двусторонние диссеминированные изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких. На ранних этапах развития заболевания может наблюдаться лишь некоторое уменьшение объема легочных полей и понижение прозрачности легких по типу «матового стекла». При прогрессировании заболевания легочный рисунок становится более грубым, тяжистым, появляются округлые кистозные просветления размерами 0,5 - 2см, отражающие формирование «сотового легкого», могут быть видны линейные тени дисковидных ателектазов. На поздних стадиях ИФА рентгенологическая картина часто выявляет девиацию трахеи вправо, трахеомегалию.

Более ценную информацию можно получить при помощи рентгенологической компьютерной томографии(КТ), особенно КТ высокого разрешения (high-resolutioncomputedtomography). Характерными находками при КТ являются нерегулярные линейные тени, снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла» и кистозные просветления размерами от 2 до 20мм в диаметре. Кроме того, КТ - признаки отражают морфологические признаки фиброзирующего альвеолита: ретикулярный паттерн соответствует фиброзу, а паттерн «матового стекла» - клеточной инфильтрации. Картина «матового стекла» проявляется только при минимальном утолщении альвеолярных стенок, интерстиция или частичном заполнении альвеол клетками, жидкостью, аморфным материалом.

Функциональные легочные тесты:На ранних этапах заболевания показатели спирографии часто в пределах нормальных значений, однако уже может наблюдаться снижение статических объемов - общей емкости легких (TLC), функциональной остаточной емкости (FRC), остаточного объема (RV), что выявляют при помощи бодиплетизмографии или метода разведения газов. В дальнейшем происходит снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 с (FEV₁) и форсированной жизненной емкости (FVC). Соотношение FEV₁/FVC (коэффициент Тиффно) в пределах нормы или даже повышено из-за увеличения объемной скорости воздушного потока вследствие повышения эластической отдачи легких Ценным показателем является диффузионная способность легких (DLCO). Реже при оценке ИЗЛ используют анализ кривой давление - объем, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение объема легких. На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке может наблюдаться десатурация. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое, и сопровождается гипокапнией. В настоящее время доказано, что основным механизмом гипоксемии является вентиляционно-перфузионный дисбаланс. Наиболее чувствительными тестами при ИФА, как и при других ИЗЛ, является исследование газообмена во время физической нагрузки. Кроме изменений РаСО₂ и РаО₂, во время нагрузки при ИФА наблюдают повышение функционального мертвого пространства Vd/Vt и работы дыхания, снижение максимальной частоты сердечных сокращений, анаэробного порога и продукции кислорода VO₂. Для оценки активности воспалительного процесса при ИФА используется сканированиелегких с галлием-67. Галлий является аналогом железа и связывается в организме с рецепторами трансферрина, которые экспрессируются только на мембранах активных альвеолярных макрофагов, но отсутствуют на нейтрофилах, лимфоцитах и эпителиоцитах 2-го типа. Поэтому более интенсивное накопление галлия наблюдается при активном альвеолите. Достоинством метода является возможность визуальной оценки протяженности, интенсивности и рисунка активного воспалительного процесса. Более ценным изотопнымметодом является позитронное томографическое сканирование легких после ингаляции диэтилен-триаминпентаацетата, меченного технецием-99 (99mTc-DTPA). Данный метод позволяет оценить проницаемость альвеолярно - капиллярной мембраны и диффузного альвеолярного повреждения. Повышение клиренса 99mTc-DTPA помогает разграничить больных ИФА со стабильным и прогрессирующим течением. Получены первые данные о значении оценки активности воспаления при ИФА по уровню окиси азота в выдыхаемом воздухе(eNO). Бронхоальвеолярный лаваж(БАЛ) является важнейшим диагностическим методом при ИЗЛ. Общее число клеток в жидкости БАЛ при ИФА значительно повышено. Характерной чертой БАЛ является значительный нейтрофилез. У больных ИФА также обнаруживают повышение продукта секреции нейтрофилов – коллагеназы. На поздних стадиях ИФА содержание протеолитических ферментов заметно снижается. Для ИФА также характерно повышение эозинофилов,нейтрофильно - эозинофильную ассоциацию обнаруживают у двух третей пациентов с ИФА. Иногда пациенты с ИФА могут иметь лимфоцитарный профиль БАЛ. Соотношение CD4/CD8 при ИФА. При ИФА наблюдается значительное повышение в БАЛ циркулирующих иммунных комплексов. Также значительно повышен уровень иммуноглобулина G, причем отношение IgG к альбумину выше в БАЛ, чем в сыворотке, что, вероятно, связано с местной продукцией иммуноглобулинов. Одним из наиболее популярных маркеров активности при ИЗЛ является другой компонент сурфактанта - протеин сурфактанта A(SP-А). Его содержание в БАЛ значительно снижено при ИФА (но сравнению с нормой в 2 - 3 раза), а соотношение SP-A/PL коррелирует с течением заболевания и имеет прогностическое значение. К другим неклеточным компонентам БАЛ, позволяющим оценить активность воспалительного процесса при ИФА, относятся продукты секреции альвеолоцитов 2-го типа: муцин - антигены KL-6, фибробластов - проколлаген-3-пептид и гиалурона, нейтрофилов – эластаза, тучных клеток - гистамин и триптаза эндотелиальных клеток -ангиотензинпревращающий фермент, компонентов внеклеточного матрикса - фибронектин и витронектин.

Открытая биопсия легких(ОБЛ) является «золотым» диагностическим стандартом при ИФА и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Диагностическая информативность ОБЛ превышает 94%, общее число осложнений - около 5 - 19%, летальность достигает 3%. Биопсию производят из нескольких участков: из участков с наибольшими изменениями, по данным рентгенографии или КТ, и из участков с относительно сохранной паренхимой. Обычно берется 2-4 образца из верхней и нижней долей легкого. Язычковые сегменты и средняя доля являются наименее подходящими для биопсии, так как в этих областях чаще всего развивается фиброз, не связанный с диффузным заболеванием легких или застойные явления. Кроме обычных морфологических и бактериологических/вирусологических исследований, биопсийные материалы могут использоваться для иммунофлюоресцентного, иммуно-гистохимического и электронномикроскопического исследований. Менее инвазивным методом биопсии является видеосопровождаемая биопсия легких(ВСБЛ). ВСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа и размера образцов, что и при ОБЛ, получить информацию в 95%, однако при ВСБЛ сокращаются продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений процедуры (около 9%) Трансбронхиальная биопсия(ТББ) при ИФА имеет небольшое значение. Однако в результате ТББ можно исключить перечисленные заболевания; достоинствами ТББ является большая безопасность по сравнению с ОБЛ, недостатком - малый размер получаемого образца и, следовательно, меньшая информативность. Осложнения при ТББ не превышают 7%, летальность практически равна О.

Еще одним инвазивным методом диагностики является чрескожная пункционная биопсия(ЧКПБ). Процедура выполняется специальной режущей иглой типа Silverman под местной анестезией. Информативность ЧПБ при ИЗЛ - около 70%, число осложнений - до 30% (в основном, пневмотораксы, не требующие дренирования), летальности нет

Критерии диагностики

При отсутствии морфологической верификации диагноз «идиопатический лёгочный фиброз» высоко вероятен при наличии 4 больших диагностических критериев и как минимум 3 малых.

Большие критерии

■ Исключение других ИЗЛ, вызванных известными причинами, такими как: приём ЛС, экспозиция вредных факторов внешней среды, системные заболевания соединительной ткани.

■ Изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена.

■ Двухсторонние ретикулярные изменения в базальных отделах лёгких с минимальными изменениями по типу «матового стекла» по данным КТВР.

По данным трансбронхиальной биопсии или БАЛ нет признаков, свидетельствующих об альтернативном диагнозе.

Малые критерии

■ Возраст > 50 лет.

■ Незаметное постепенное появление диспноэ при физической нагрузке.

■ Длительность заболевания более 3 мес.

■ Инспираторная крепитация в базальных отделах лёгких.

Лечение.Целью терапии ИФА является улучшение или стабилизация функциональных нарушений, предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания. Успех терапии зависит от стадии заболевания, соотношения процессов воспаления и фиброза, так как пока возможно воздействовать только на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания, и, практически, не существует эффективных препаратов, способных вызвать обратное развитие фиброза. Основой медикаментозной терапии ИФА по-прежнему остаются пероральные глюкокортикостероиды(ГКС). Доза и длительность терапии значительно варьируют. Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет от 1,0 - 1,5 мг/кг (идеальной массы тела) до 100 мг. Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 2-3 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Начальная доза обычно назначается на период до 12 недель. Если, несмотря на терапию высокими дозами ГКС, произошло ухудшение функциональных показателей (принято считать значимыми изменениями снижение DLCO на 20% (AmericanThoracicSociety, 1987), FVC на 15% (AmericanThoracicSociety, 1991), увеличение РаО₂ на 5мм рт.ст.), рассматривается вопрос о назначении цитостатических препаратов.Если же произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/ кг. В течение последующих 6 месяцев дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/кг в сутки. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15 - 20% больных ИФА. Основными механизмами противовоспалительного действия ГКС являются ингибирование миграции нейтрофилов и моноцитов в ткань легких, нарушение высвобождения цитокинов, супрессия иммунного ответа. Проблемой назначения высоких доз ГКС является большое число побочных проявлений. Чаще всего развиваются метаболические и эндокринные осложнения: сахарный диабет, остеопороз, подавление функции надпочечников, нарушение водного и электролитного обмена, развитие желудочных язв, задняя субкапсулярная катаракта, психологические нарушения, миопатия. Стероидная миопатия часто нарушает функцию диафрагмы и межреберных мышц, приводя к снижению силы и выносливости дыхательной мускулатуры, что также вносит свой вклад в развитие диспноэ (Wang, 1991). Иногда стероидная миопатия может даже маскировать положительные изменения разрешения воспалительного процесса в паренхиме легких.

Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 460; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 3 4 5 6 789 10 11 12 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!