А. Биотрансформация (метаболизм)
Основной биологической идеей биотрансформации являятся освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выведения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.
5. Во-первых, хорошо известно, что токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичный ксилидид моноэтилглицина, образуется из лидокаина, что и определяет токсичность последнего.
5. Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола [анаприлина, обзидана]; однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На группе ингибиторов АПФ, действие которых почти всегда связано с активными дериватами (из рутинно применяющихся исключение составляет каптоприл [капртен]), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации. Так, эналаприл [ренитек, энап], гидрализуясь, превращается в почти на порядок более активный эналаприлат. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, обычно в небольшой части дозы, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или (у новорожденных) теофиллин в кофеин.
|
|
|
5. В-третьих, множество лекарств оказывают фармакологический эффект не сами, а через продукты биотрансформации. Например, действие нитратов опосредуется через высвобождающийся вазодилатирующий фактор – NO. Целая группа «лекарств» представляет собой как бы транспортные вещества, которые обеспечивают лишь процесс доставки, сами являясь по сути «пролекарствами», активность которых обеспечивается их дериватами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина (пролекарства) широко используется его активный дериват – парацетамол.
В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Необходимо подчеркнуть, что в этом процессе могут принимать участие и другие структуры – надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п.
|
|
|
В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:
| Реакции I фазы (несинтетические) · окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др. · восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др. · гидролиз – эфирный, амидный | Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с: · остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом · метильными группами (метилирование) · молекулами воды |
Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при различном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста.
Среди реакций I фазы (несинтетических) ключевую роль играет система изоферментов цитохрома Р450 – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплпзматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Ее наибольшая активность отмечается в печени. Важнейшими свойствами микросомальной системы изоферментов цитохрома Р450 являются:
|
|
|
· возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;
· способность связывать молекулярный кислород;
· высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).
Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем у лиц с так называемыми вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы).
Необходимо отметить, что при длительном применении ряда лекарственных препаратов (дифенгидрамин [димедрол]; фенобарбитал, включая комбинированные препараты [андипал, беллатаминал, валокордин, теофедрин и др.]; фенотиазины – хлорпромазин [аминазин] и др., прометазин [дипразин, пипольфен], триметоприм, включая комбинированные препараты – ко-тримоксазол [бактрим, бисептол, септрин и др.]) под влиянием изоферментов системы цитохрома Р450 могут образовываться так называемые эпоксиды и азотосодержащие оксиды, обладающие способностью повреждать клеточные мембраны, структурные и мембранные белки, нарушать синтез нуклеиновых кислот, вызывать канцерогенез, мута- и тератогенез.
|
|
|
Реакции II фазы (синтетические) завершают дезинтоксикацию, поскольку, как правило, только после конъюгации образуются неактивные или малоактивные соединения. В отличие рекций I фазы, которые протекают без затрат энергии, образование сложных молекул во II фазу обычно идет с потреблением энергии.
Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфониламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что генетически детерминировано). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя.
Понятно, что биохимические процессы, протекающие с участием ферментов (как реакции I фазы, так и II фазы), зависят от функционального состояния множества систем организма – от наличия или отсутствия патологических процессов в том или ином органе, от характера оксигенации тканей, от белковосинтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности. Известно, что активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом. Последним объясняется снижение биотрансформации ксенобиотиков у лиц старших возрастных групп (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них) и существенные особенности биотрансформации лекарств в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы).
Наиболее активно биотрансформация протекает в печени. В связи с этим в зависимости от скорости биохимических превращений все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким печеночным клиренсом и на средства с низким печеночным клиренсом.
Б. Выведение (экскреция)
Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь и т. д.), а летучие (газообразные средства для наркоза, эфирные масла, например, камфора) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выведения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. В зависимости от гидро- или липофильности, спосбности фильтроваться, секретироваться и реабсорбироваться в почках, способности секретироваться в желчь и абсорбироваться в кишечнике лекарственные вещества и их дериваты (если средство подверглось биотрансформации) выделяются одним из двух основных путей.
Как правило, почками выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации. А поскольку степень ионизации изменяется при различных значениях рН, почечная экскреция лекарств может существенно зависеть от рН мочи. Важно, что существуют лекарственные средства, сами влияющие на рН мочи, и это может создавать условия для их взаимодействия с другими препаратами.
Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид [диакарб] (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид [гипотиазид] (при возможности развития гипохлоремического алкалоза).
Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота.
Почки представляют собой основной путь выведения лекарственных веществ, однако возможности почечной экскреции ограничены, поскольку высокомолекулярные вещества (> 60 000) практически не фильтруются, а липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии.
Вторым по значимости путем экскреции служит ЖКТ. Весь объем выделяющегося таким образом лекарства состоит из нескольких фракций: а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б) неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в) часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов), г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. Наибольшее клиническое значение имеют первые две фракции, поскольку именно они определяют наибольший объем экскреции лекарства этим путем. Экскрецию с желчью не ограничивют высокая молекулярная масса и связывание с белком, более того, этим путем экскретируются главным образом молекулы с массой, превышающей 300. Между тем, для большинства препаратов этот путь играет вспомогательную роль.
Особо необходимо подчеркнуть, экскретированное с желчью в просвет кишки вещество способно вновь абсорбироваться. Это касается в первую очередь конъюгатов, расщепляющихся под влиянием кишечной флоры, в результате чего высвободившееся первоначальное вещество может вновь достигать печень и вновь частично попадать в системный кровоток, а частично экскретироваться – энтерогепатическая циркуляция или печеночная рециркуляция, в связи с чем на фоне уменьшающейся плазменной концентрации могут появляться новые пики. Возможность реабсорбции экскретированного в просвет кишки вещества играет важную роль при интоксикациях и часто требует назначения энтеросорбентов вне зависимости от пути введения препарата.
Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом (Clобщ.), под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени. Этот показатель в практической деятельности важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств, например, дигоксина или теофиллина. Поддерживающая доза должна обеспечивать равенство между скоростью выведения и скоростью поступления препарата, то есть превратить достигнутую концентрацию в равновесную (CSS):
Dподдерж. = CSS´ Clобщ.
Для большинства лекарств общий клиренс – величина постоянная, не зависящая от концентрации. Однако у других (фенитоин [дифенин], ацетилсалициловая кислота [аспирин]) клиренс непостоянен, и элиминация – процесс назыщаемый, зависящий от дозы и концентрации. В то же время органный клиренс (почечный, печеночный) обычно зависит либо от скорости кровотока через этот орган, либо от концентрации вещества в крови, либо от обоих этих факторов. Это зависит от активности биотрансформации вещества, имеющегося запаса соответствующих ферментов, степени связывания лекарства с белками. Во всяком случае, назначая препарат, выводящийся каким-либо путем, необходимо хотя бы на качественном уровне оценить кровоток в органе, обеспечивающем этот путь – кровоснабжение почек и печени при шоке, застойной сердечной недостаточности, состояние кровообращения в печени при алкогольном циррозе печени и т. п.
Еще одна важная фармакокинетическая характеристика препарата – период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни – менее удачные термины) – время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих. На практике период полуэлиминации интересен, пожалуй, только с одной стороны. При повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, его концентрация в крови будет постепенно нарастать, пока скорость элиминации не достигнет скорости поступления. С этого момента концентрация превратится в равновесную. Имеется возможность заранее расчитать время наступления этого момента. При указанных условиях оно равно 5-7 периодам полуэлиминации.
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 316; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!