РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
Большинство лекарств, попав в системный кровоток, разносятся по всему организму, проникая в интерстициальные пространства различных органов и далее – в клетки тканей. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравняется со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считаемое устойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называется равновесной (CSS).
Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.
К первым относятся:
· интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются такие органы как сердце, печень, почки; скорость кровоснабжения желез внутренней секреции почти в 100 раз больше, чем эквивалентного количества жировой ткани);
· проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (так, в нормальных условиях пенициллин не проникает через гематоэнцефалический барьер, который при менингите становится для него проницаемым);
· нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозятся инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);
|
|
|
· наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).
Среди свойств лекарственного вещества, определяющих характер распределения можно выделить:
· факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодаление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании) – см. выше;
· сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них.
Необходимо оговориться. Наивысшие концентрации лекарства далеко не всегда наблюдаются в органах, где проявляется основной фармакологический эффект, поскольку, накопившись в ткани или органе, вещество может:
связаться со специфическими мишенями, что и определяет эффект;
связаться с неспецифическими мишенями (обычно с белками тканей);
остаться в свободной растворенной форме;
подвергнуться биотрансформации;
реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде;
экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком).
В связи с неравномерностью распределения и возможностью создания в отдельных регионах очень высоких концентраций при низких в других предложен интегральный показатель, характеризующий распределение лекарства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс. Таким показателем служит объем распределения или кажущийся (условный) объем распределения под которым понимается гипотетический объем жидкости, в котором введенная доза создаст концентрацию, равную концентрации в крови. Иными словами, весь организм представляется одной камерой. Причем малый объем распределения свидетельствует о том, что распределение препарата минимально и он преимущественно остается в сосудистом русле. И наоборот, большой объем распределения характеризует активное накопление препарата во всех органах, что создает высокие тканевые концентрации и приводит к тому, что кажущийся объем распределения превышает не только объем жидкости, имеющейся в организме (примерно 42 л у взрослого человека массой 70 кг), но и объем всего тела. Объем распределения выражается в литрах на единицу массы тела (относительный объем распределения), нпример, он составляет:
|
|
|
у метиленового синего – 0,043 л/кг,
у фуросемида [лазикса] – 0,11 л/кг,
|
|
|
у дигоксина – 8,6 л/кг,
у хлорохина - 171,4 л/кг.
Из приведенных примеров видно, что при массе 70 кг необходимый для распределения метиленового синего объем ограничивается 3 л (0,043 л/кг ´ 70 кг), то есть объемом плазмы. Для дигоксина же необходим объем в 600 л, что почти в 9 раз превышает объем тела массой 70 кг, т. е. тканевые концентрации во много раз превышают плазменную.
Клиническое значение имеет соотношение объема распределения связывания препарата с циркулирующими белками. При клинически значимом связывании препарата с белком гипопротеинемия чревата существенным увеличением свободной фрактции лекарственного вещества в крови в случае небольшого объема распределения (например, у фуросемида [лазикса], у которого связь с белком составляет 91- 99%, а объем распределения при массе 70 кг – 7,7 л).Если же при тех же условиях объем распределения велик, т. е. основная часть препарата связана в тканях, то его концентрация в крови не должна меняться существенно (например, у пропранолола [анаприлина, обзидана] или верапамила [изоптина, финоптина], у которых связь с белком составляет, соответственно, 90-95 и 90%, а объем распределения 280 и 315 л).
Показатель кажущегося объема распределения служит одним из критериев дозирования препарата в той или иной ситуации. Например, изменение с возрастом относительного объема жидкости в организме часто требует использования у детей более высоких относительных доз (на килограмм массы тела), чем у взрослых, и меньших относительных доз у лиц пожилого и старческого возраста.
|
|
|
Важно подчеркнуть, что изменения фракции, связанной с белком, в патологических условиях могут протекать в обе стороны. Например, у хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, при застойной сердечной недостаточности снижается до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит повышение a1-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию верапамила [изоптина, финоптина], дизопирамида [ритмодана], лидокаина, хинидина и др. и в результате с 5 по 12 день болезни отношение связанного и свободного дизопирамида возрастает в 3 раза.
Несмотря на неравномерность распределения, фармакологический эффект препарата, как уже указывалось выше, существенно зависит от плазменной концентрации лекарственного вещества. Для каждого средства можно выделить уровни концентрации, которые будут соответствовать определенному действию:
5. концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за минимальный Терапевтический Уровень(МТУ);
5. концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется Минимальной Токсической Концентрацией (МТК);
5. концентрации между МТУ и МТК составляют Терапевтический Диапазон;
5. середина терапевтического диапазона считается Средней Терапевтической Концентрацией, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии;
6. отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется Терапевтической ШиротоЙ.
Контроль плазменной концентрации позволяет обеспечить наибольшую эффективность и безопасность терапии, особенно у препаратов с узким терапевтическим диапазоном и малой терапевтической широтой. Однако, чем выше аффинитет, тем меньшую роль играет концентрация, и большую роль приобретает общая доза. Для иллюстрации этого положения можно привести два примера.
· В целях достижения наибольшей простоты предположим, что аминофиллин [эуфиллин] обладает только двумя эффектами, независимыми друг от друга: бронхолитическим и «кардиотропным» (под последним подразумевается способность препарата повышать потребление кислорода миокардом и, главное, аритмогенное действие). В связи с угрозой неблагоприятного влияния на функции миокарда этот препарат требует особой осторожности при лечении пожилых больных и пациентов с заболеваниями сердца (ИБС). Между тем, вероятность развития лечебного и побочного эффектов неодикова и для последнего она может быть еще уменьшена, если учесть фармакокинетические особенности препарата. Дело в том, что аффинитет аминофиллина [эуфиллина] к миокарду невелик, и для развития кардиотропных эффектов необходимы большие его концентрации. С другой стороны, аффинитет данного средства к ткани бронхов столь значителен, что даже при невысоких его концентрациях в крови достаточное его количество соединится с мишенью. Следовательно, если препарат вводить внутривенно медленно, то низкая концентрация не позволит ему фиксироваться на миокарде, но не помешает бронхолитическому эффекту. Таким образом, рекомендуемое везде медленное (10 мл 2,4% раствора за 3-5 мин или, лучше, капельное) введение аминофиллина [эуфиллина] обеспечивает максимальную безопасность при сохранении эффективности.
· Столь же схематично рассмотрим действие фуросемида [лазикса]. Его диуретический эффект обесловлен влиянием на петлю Генле в почке, аффинитет к которой у него относительно невысок. Что же касается гипотензивного эффекта, то, несмотря на привычное объяснение его возникновения снижением волемии, главную роль в его развитии играет непосредственное вазодилатирующее влияние. При этом аффинитет диуретика фуросемида [лазикса] к сосудистой стенке (в первую очередь венозной и легочной артерии) весьма значителен. В связи с этим на фоне медленного внутривенного введения фуросемида [лазикса] развивается преимущественно гипотензивный эффект (пропорциональный дозе) при минимальном диуретическом действии. Для получения же мочегонного действия препарат необходимо вводить внутривенно быстро. Что же касается нередких рекомендаций медленного его введения для предупреждения коллапса, то, поскольку гипотензивный эффект зависит от дозы, скорость введения в его развитии роли не играет.
ЭЛИМИНАЦИЯ
По характеру элиминации из организма все лекарства могут быть разделены на две группы. Часть (в основном высокогидрофильные ионизированные соединения) лекарственных веществ, и таких меньшинство, выделяются в неизмененном виде. Другие – подвергаются химическим превращениям, в результате которых в конечном итоге образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся с мочой и желчью. В отличие от веществ, свойственных организму, химические преобразования ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ), к коим относятся и лекарства, принято называть биотрансформацией.
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 432; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!