Иммунологические механизмы действия вакцин
ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ
Иммунопрофилактика инфекционных болезней – важная составная часть охраны здоровья и обеспечения санитарно – эпидемиологического благополучия на- селения, а в отдельных случаях - единственное эффективное мероприятие для предупреждения, снижения и ликвидации инфекционных болезней. В 1974 г. ВОЗ принимает «Расширенную программу иммунизации» (РПИ), в выполнение которой включились все страны мирового сообщества. Согласно решениям Европейского Регионального Комитета ВОЗ в рамках РПИ на XXI век по- ставлены конкретные задачи по ликвидации полиомиелита, элиминированию кори, сведению к минимуму рождения детей с синдромом врожденной краснухи, резкому уменьшению заболеваемости коклюшем и эпидемическим паротитом. Борьба с инфекционными болезнями, включенными в РПИ, позволяет ежегодно предотвратить более 3 млн. смертей. В Российской Федерации иммунопрофилактика инфекционных болезней регламентируется Федеральным Законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», утвержденным 17.09.98 г. Федеральный Закон устанавливает правовые основы государственной политики в области иммунопрофилактики инфекционных болезней, предусматривающие сочетание прав, обязанностей и ответственности индивидуума и государства. В Федеральном Законе «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» дана трактовка основных понятий.
|
|
|
Иммунопрофилактика – система мероприятий, осуществляемых в целях предупреждения, ограничения распространения и ликвидации инфекционных болезней путем проведения профилактических прививок. Профилактическая прививка – введение в организм человека медицинских иммунобиологических препаратов для создания специфической невосприимчивости к инфекционным болезням. Медицинские иммунобиологические препараты – вакцины, анатокси- ны, иммуноглобулины и прочие лекарственные средства, предназначенные для соз- дания специфической невосприимчивости к инфекционным болезням. Национальный календарь профилактических прививок – нормативный правовой акт, устанавливающий сроки и порядок проведения гражданам профилактических прививок. Поствакцинальные осложнения – вызванные профилактическими прививками, включенными в Национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемиологическим показаниям – тяжелые и/или стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок. Сертификат профилактических прививок – документ, в котором регистрируют профилактические прививки гражданина. 7 Федеральный Закон возводит иммунопрофилактику в ранг государствен- ной политики и гарантирует гражданам: - доступность профилактических прививок; - бесплатное проведение прививок, включенных в Национальный календарь и проводимых по эпидемиологическим показаниям, в организациях государственной и муниципальной систем здравоохранения; - социальную защиту при возникновении поствакцинальных осложнений; - использование эффективных медицинских иммунобиологических препаратов для осуществления иммунопрофилактики; - государственный контроль качества, эффективности и безопасности ме- дицинских иммунобиологических препаратов; - разработку и реализацию федеральных целевых программ и региональных программ в области вакцинопрофилактики; - поддержку научных исследований в области разработки новых иммунобиологических препаратов; - обеспечение современного уровня производства медицинских иммунобиологических препаратов; - государственную поддержку отечественных производителей медицинских иммунобиологических препаратов; - включение в государственные образовательные стандарты подготовки медицинских работников вопросов иммунопрофилактики. Закон четко определяет право граждан на: - получение от медицинских работников полной и объективной информации о необходимости прививок, - последствиях отказа от них и возможных осложнениях; - выбор государственных, муниципальных или частных форм здравоохранения для проведения вакцинации; - бесплатный медицинский осмотр, а при необходимости - обследование и лечение в государственных и муниципальных организациях здравоохранения; - отказ от профилактических прививок. Последнее положение соответствует Хельсинской декларации, но оно заставляет врача активно разъяснять родителям опасность отказа от прививок, поскольку это нарушает его право на жизнь и здоровье, провозглашенное Венской декларацией и Оттавской декларацией о праве ребенка на здоровье, принятой Всемирной медицинской ассоциацией (1998г.). Действия врача, необоснованно отводящего ребенка от вакцинации могут быть приравнены к неоказанию необходимой медицинской помощи. В случае отказа граждан от профилактических прививок Закон предусматривает определенные права государства, к ним относятся: - запрет для граждан выезд в страны, пребывание в которых требует конкретных профилактических прививок; - временный отказ в приеме в образовательные и оздоровительные учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний или при угрозе возникновения эпидемий; - отказ в допуске к работам, выполнение которых связано с высоким рис- ком заболевания инфекционными болезнями. Специальная глава закона посвящена социальной защите граждан при возникновении поствакцинальных осложнений. В этих случаях выплачивается государственное единовременное пособие в размере 100 (а в случае смерти – 8 300) минимальных размеров оплаты труда. Гражданин, признанный инвалидом вследствие поствакцинального осложнения, имеет право на ежемесячную компенсацию в размере 10 минимальных размеров оплаты труда. Гражданин (или один из родителей ребенка), у которого временная нетрудоспособность связана с поствакцинальным осложнением, имеет право на пособие в размере 100% среднего заработка независимо от стажа работы. В Приложении 2 представлены выдержки из Федерального Закона «О сани- тарно-эпидемиологическом благополучии населения»
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Иммунологические механизмы действия вакцин
В основе вакцинации лежит иммунологический феномен, называемый иммунологической памятью.
Иммунологическая память - это способность иммунной системы к ответу более быстрому и эффективному на антиген, с которым организм встречался ранее. Этот ответ, который также называется вторичным, третичным и т.д., зависит от количества вводимого антигена и отличается от первичного ответа. Этот феномен используется во всех программах вакцинации, когда формируется длительно живущая популяция специализированных лимфоцитов памяти, либо имеется персистенция непосредственно уровня антигена, который продолжает рестимулировать антиген-специфические лимфоциты.
Таблица 13. Основные отличия вторичного антительного ответа, генерируемого В-клетками памяти, от первичного [89]
|
Как видно из таблицы 13, первичный иммунный ответ характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией антител класса М, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующих ответах, - это обычно IgG, в некоторых случаях IgA и IgE. Эти антитела продуцируются В-клетками, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA, или IgE на их поверхности так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. Это позволяет В-клеткам памяти инициировать их взаимодействие со зрелыми Т-хелперами даже при низких дозах антигена.
Кроме того, число В-клеток, которые могут отвечать на антиген, увеличивается после прайминга в 5-10 раз, а продуцируемые антитела имеют более высокий аффинитет.
Следовательно, бустерная (повторная) иммунизация приводит к синтезу антител с более высоким аффинитетом.
Иммунный ответ на антиген в качестве которого может выступать вакцина зависит от ряда факторов(табл. 14).
Таблица 14. Факторы, влияющие на иммунный ответ на антиген
|
В соответствии с указанными выше свойствами создаются современные вакцины.
Формирование иммунного ответа на вакцины, по сути, имитирует, естественно, инфекционный процесс и представлено следующими этапами:
- захват макрофагами антигенов вакцин, расщепление и представление на клеточной поверхности эпитопов антигенов в комплексе с молекулами МНС класса I и II;
- распознование антигенов специфическими Т- и В-лимфоцитами;
- активация, дифференцирование и пролиферация Т-клеток: появление регуляторных (Th1, Th2), эффекторных (СД8 - цитотоксические) и Т-клеток памяти;
- активация, дифференцирование В-клеток и образование антителопродуцирующих плазматических клеток и В-лимфоцитов памяти;
- синтез специфических антител.
Образование специфических антител характеризуется 3-мя периодами [19]:
Латентный - от введения вакцины до появления выявляемых антител в сыворотке крови составляет от нескольких суток до 2-х недель в зависимости от физико-химических свойств, формы выпуска, дозы, способа введения вакцины и особенностей иммунной системы вакцинируемого;
Фаза роста - экспоненциальное увеличение количества антител в сыворотке крови. Продолжительность - от 4-х дней до 4-х недель.
В ответ на столбнячный и дифтерийный анатоксины этот период может составить 3 недели, на инактивированные бактериальные вакцины (например, коклюшная) - 2 недели, быстрое нарастание титра специфических антител имеет место при введении коревой вакцины (первые 3-4 дня). Последнее обстоятельство позволяет использовать коревую вакцину для экстренной профилактики кори у контактных в течение первых 3-х дней после контакта.
Фаза снижения - после достижения максимального титра антител происходит снижение, причем сначала относительно быстро, затем медленно в течение нескольких лет или десятилетий. Длительность фазы снижения зависит от соотношения скорости синтеза антител и их полураспада; так, уровень Ig M-антител снижается быстрее, чем IgG-антител. Когда снижение уровня протективных антител достигает критического, возможно появление заболевания при контакте с инфекцией. Это, в свою очередь, требует проведения буферных вакцинаций, ревакцинации против таких инфекцией как коклюш, дифтерия, столбняк.
Следует отметить, что основная защита при вакцинации живыми вирусными вакцинами формируется не за счет синтеза специфических антител, а за счет формирования пула специфических эффекторных СД8 - цитотоксических клеток.
Эффективный иммунный ответ на вакцину зависит от способности вакцин:
- активировать антиген-презентирующие клетки;
- активировать антиген-специфические Т- и В-лимфоциты;
- индуцировать образование большого числа Т- и В-лимфоцитов памяти;
- генерировать образование Т-хелперов (Th2) и цитотоксических Т-лимфоцитов (СД8);
- обеспечивать длительное сохранение антигенов в лимфоидной ткани.
Этим критериям в наибольшей степени отвечают живые вирусные вакцины. В большинстве случаев реализуется двойная защита: антитела, образующиеся после вакцинации, при заражении естественной инфекцией уменьшают инфекционную нагрузку, а эффекторные СД8-цитотоксические Т-лимфоциты успешно разрушают инфицированные клетки и справляются с инфекцией.
В то же время полисахаридные вакцины (пневмококковая, гемофильная b) приводят к синтезу антикапсульных опсинизирующих антител, тогда как конъюгирование полисахаридов с белковым носителем (АДС, АД-м, АС) вызывает полноценный иммунный ответ даже у грудных детей, так данный комплекс способен вызвать синтез специфических антител и активировать Т-лимфоциты.
Анатоксины - это растворимые белковые антигены, вызывающие синтез антитоксических (нейтрализующих) антител.
Вакцины из убитых бактерий (коклюшные) индуцируют синтез нескольких типов антител, в том числе опсонизирующих, вакцина БЦЖ вызывает в основном формирование клеточно-опосредованного иммунитета, что сопровождается появлением ГЗТ на туберкулин. Образование антител хотя и происходит, но не играет решающей роли.
Некоторые живые вирусные вакцины (полиомиелитная) индуцирует развитие как гуморального, так и местного иммунитета, в частности, продукция секреторных IgA предупреждает проникновение вируса в эпителиальные клетки слизистой оболочки.
| ВАКЦИНЫ, СОСТАВ, ТЕХНИКА ВАКЦИНАЦИИ, ВАКЦИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ. РАЗРАБОТКА НОВЫХ ВИДОВ ВАКЦИН |
В качестве вакцин используются антигены разного происхождения, это могут быть живые и убитые бактерии, вирусы, анатоксины, а также антигены, полученные с помощью генной инженерии и синтетические.
От состава вакцин во многом зависят их иммунобиологические свойства, способность индуцировать специфический иммунный ответ. Однако некоторые составные части вакцин могут вызвать и нежелательные реакции, что следует учитывать при проведении иммунизации.
Существующее многообразие вакцин можно подразделить на две основные группы: на живые и убитые (инактивированные) вакцины. В свою очередь какждая из этих групп может быть разделена на подгруппы[11].
1. Живые вакцины - из аттенуированных штаммов возбудителя (штаммы с ослабленной патогенностью).
2. Убитые вакцины
- Молекулярные, полученные путем:
а) биологического синтеза;
б) химического синтеза.
- Корпускулярные:
а) из цельных микробов;
б) из субклеточных надмолекулярных структур.
В последние годы созданы синтетические молекулярные вакцины, а так же плазмидные (генные) вакцины.
Постановка вопроса о предпочтительном выборе либо живых, либо убитых вакцин нам кажется неоправданной, так как в каждом конкретном случае эти принципиально разные препараты имеют свои преимущества и свои недостатки.
Традиционные вакцины
а) инактивированные
Инактивированные вакцины получают путем воздействия на микроорганизмы химическим путем или нагреванием. Такие вакцины являются достаточно стабильными и безопасными, так как не могут вызвать реверсию вирулентности. Они часто не трубуют хранения на холоде, что удобно в практическом использовании. Однако у этих вакцин имеется и ряд недостатков, в частности, они стимулируют более слабый иммунный ответ и требуют применения нескольких доз (бустерные иммунизации).
б) живые аттенуированнные
Хотя живые вакцины требуют специальных условий хранения, они продуцируют достаточно эффективный клеточный и гуморальный иммунитет и обычно требуют лишь одно бустерное введение. Большинство живых вакцин вводится парентерально (за исключением полиомиелитной вакцины).
На фоне преимуществ живых вакцин имеется и одно предостережение, а именно: возможность реверсии вирулентных форм, что может стать причиной заболевания вакцинируемого. По этой причине живые вакцины должны быть тщательно протестированы. Пациенты с иммунодефицитами (получающие иммуносупрессивную терапию, при СПИДе и опухолях) не должны получать такие вакцины.
в) анатоксины
Многие микроорганизмы, вызывающие заболевания у человека, опасны тем, что выделяют экзотоксины, которые являются основными патогенетическими факторами заболевания (например, дифтерия, столбник). Анатоксины, используемые в качестве вакцин, индуцируют специфический иммунный ответ. Для получения вакцин токсины чаще всего обезвреживают с помощью формалина.
Ниже (табл. 15) приведена сравнительная характеристика вакцин [11], из которой следует, что инактивированные вакцины более стабильны, менее реактогенны, на их основе можно конструировать многокомпонентные вакцины, хотя в то же время по иммуногенности они уступают живым вакцинам.
Таблица 15. Факторы, влияющие на иммунный ответ на антиген
|
Примечания: 0> - признак не выражен, +> - слабо выражен, ++ - выражен, +++ - сильно выражен, (+) - тенденция в сторону усиления признака.
Новое поколение вакцин
Использование новых технологий позволило создать вакцины второй генерации.
Рассмотрим подробнее некоторые из них:
а) конъюгированные
Некоторые бактерии, вызывающие такие опасные заболевания, как менингиты или пневмонию (гемофилюс инфлюэнце, пневмококки), имеют антигены, трудно распознаваемые незрелой иммунной системой новорожденных и грудных детей. В конъюгированных вакцинах используется принцип связывания таких антигенов с протеинами или анатоксинами другого типа микроорганизмов, хорошо распознаваемых иммунной системой ребенка. Протективный иммунитет вырабатывается против конъюгированных антигенов.
На примере вакцины против гемофилюс инфлюэнце (Hib-b) показана эффективность в снижении заболеваемости Hib-менингитами детей до 5-ти лет в США за период с 1989 по 1994 г.г. с 35 до 5 случаев.
б) субъединичные вакцины
Субъединичные вакцины состоят из фрагментов антигена, способных обеспечить адекватный иммунный ответ. Эти вакцины могут быть представлены как частицами микробов, так и получены в лабораторных условиях с использованием генно-инженерной технологии.
Примерами субъедиинчных вакцин, в которых используются фрагменты микроорганизмов, являются вакцины против Streptococcus pneumoniae и вакцина против менингококка типа А.
Рекомбинантные субъединичные вакцины (например, против гепатита B) получают путем введения части генетического материала вируса гепатита B в клетки пекарских дрожжей. В результате экспрессии вирусного гена происходит наработка антигенного материала, который затем очищается и связывается с адъювантом. В результате получается эффективная и безопасная вакцина.
в) рекомбинантные векторные вакцины
Вектор, или носитель, - это ослабленные вирусы или бактерии, внутрь которых может быть вставлен генетический материал от другого микроорганизма, являющегося причинно-значимым для развития заболевания, к которому необходимо создание протективного иммунитета. Вирус коровьей оспы используется для создания рекомбинантных векторных вакцин, в частности, против ВИЧ-инфекции. Подобные исследования проводятся с ослабленными бактериями, в частности, сальмонеллами, как носителями частиц вируса гепатита B. В настоящее время широкого применения векторные вакцины не нашли.
Компоненты вакцин
Как известно, основу каждой вакцины составляют протективные антигены, представляющие собой лишь небольшую часть бактериальной клетки или вируса и обеспечивающие развитие специфического иммунного ответа. Протективные антигены могут являться белками, гликопротеидами, липополисахаридобелковыми комплексами. Они могут быть связаны с микробными клетками (коклюшная палочка, стрептококки и др.), секретироваться ими (бактериальные токсины), а у вирусов располагаются преимущественно в поверхностных слоях суперкапсида вириона [11].
Поскольку для создания вакцин необходимо получение протективного антигена в достаточных количествах, то, прежде всего, нарабатываются большие объемы биомассы (культивируемые бактерии, вирусы). Далее производится выделение и очистка протективного антигена, причем в зависимости от условий это может быть как живая биомасса, так и инактивированная. Для инактивации используют формалин, фенол, перекись водорода, тепло, УФО-облучение и т.д.
Выделение и очистка протективного антигена также сопряжены с физическими или химическими методами воздействия, что определяется в основном свойствами антигена. Это могут быть методы изоэлектрического осаждения кислотами и щелочами, высаливание нейтральными солями, осаждение спиртом, сорбция и элюция, ультрафильтрация, колоночная хроматография и т.д.
Важно, что при всех указанных действиях должна максимально сохраняться первоначальная структура протективного антигена и в то же время должна быть получена максимальная степень чистоты препарата[11].
Несмотря на постоянное совершенствование вакцин, существует целый ряд обстоятельств, изменение которых в настоящий момент невозможно. К ним относятся следующие: добавление к вакцине стабилизаторов, наличие остатков питательных сред, добавление антибиотиков и т.д. Известно, что вакцины могут быть разными и тогда, когда они выпускаются разными фирмами. Кроме того, активные и инертные ингредиенты в разных вакцинах могут быть не всегда идентичными (для одинаковых вакцин).
Дата добавления: 2018-05-02; просмотров: 1657; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!