Глава 9. Доклиническая и клиническая оценка лекарственных средств
Разработка и внедрение в клиническую практику новых ЛС – это сложный многостадийный процесс получения и анализа огромного количества научных данных. Разработка новых ЛС включает в себя выявление активной молекулы, доклинические испытания (изучение фармакодинамики, фармакокинетики, потенциальной токсичности и безопасности нового соединения в эксперименте) и клинические исследования, главной целью которых является обоснование терапевтической эффективности нового препарата и его безопасности при применении у человека.
С момента обнаружения или синтеза потенциально активной молекулы до получения препарата обычно проходит от 8 до 12 и даже 20 лет, а стоимость разработки может доходить до 800 миллионов долларов США и более. При этом из 5000-10000 химических соединений с предполагаемой терапевтической активностью в среднем только 20 в дальнейшем подвергаются доклиническим исследованиям, 10 – включаются в клинические исследования I фазы, 5 – II фазы, 2 – III фазы. В конечном итоге, только одно из них регистрируется и получает разрешение на применение в клинической практике (рис. 9.1).
Рис. 9.1. Отбор активных химических соединений в процессе разработки лекарственных средств.
Доклинические испытания.
В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, сформулировавшей основные принципы биомедицинской этики, «Медицинские исследования с участием человека должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на глубоком знании научной литературы, других источников информации, на результатах лабораторных исследований и, при необходимости, исследований на животных, выполненных надлежащим образом». Целью доклинических исследований лекарств является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности.
|
|
|
Процесс доклинических исследований нового лекарственного средства занимает обычно от 2 до 4 лет и включает исследования in vitro, in vivo и разработку ЛФ препарата для дальнейшего клинического исследования у человека.
Лабораторные исследования in vitro включают в себя синтез, идентификацию, очистку нового активного вещества, изучение его физико-химических свойств и биологической активности.
Доклинические исследования лекарственных средств на животных (in vivo) проводятся в соответствии с международными правилами и этическими нормами использования животных в научных исследованиях (Animals Scientific Procedures Act, 1986). Обязательными при проведении доклинических исследований на животных являются определение острой, подострой и хронической токсичности, изучение фармакодинамики и фармакокинетики, выявление возможной мутагенности, канцерогенности и тератогенности нового препарата. Исследования проводятся минимум на двух видах животных (млекопитающих) с использованием двух способов однократного или повторного введения препарата. Кроме того, проводится изучение эффективности нового препарата на экспериментальных моделях заболеваний у животных.
|
|
|
Параллельно с проведением работы in vitro и на животных выполняются фармацевтические исследования, направленные на получение оптимальной ЛФ. При этом учитываются физико-химические свойства вещества, его совместимость с другими компонентами ЛФ.
Однако данные, полученные в эксперименте, могут быть использованы лишь как предварительные ориентиры, их нельзя прямо переносить на людей. Поэтому после завершения доклинических исследований по безопасности и эффективности, фармакодинамике и фармакокинетике нового препарата, после создания надлежащей лекарственной формы возникает необходимость в проведении дальнейших клинических испытаний препарата на человеке.
Клинические испытания. Требования к проведению клинических испытаний.
Клиническими исследованиями называются «…любое исследование с участием людей в качестве испытуемых, имеющее своей целью выявление или проверку клинических, фармакологических и\или фармакодинамических свойств одного или нескольких исследуемых медицинских продуктов, и\или нежелательных реакций на один или нескольких медицинских продуктов и\или изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или более медицинских продуктов с целью подтвеждения его (их) безопасности и\или эффективности». (Директива ЕС)
|
|
|
Требования к планированию и проведению клинических испытаний (КИ) сформулированы в стандартах «качественной клинической практики» (Good Clinical Practice – GCP). Следование правилам GCP обеспечивает достоверность получаемых данных и соблюдение прав пациентов. Эти правила касаются проведения всех КИ, независимо от того проводится ли оно фармацевтической компанией или врачами-исследователями в рамках их диссертационных разработок, исследуются ли новые лекарственные средства, новые методы лечения, новая медицинская техника или изделия медицинского назначения, в том числе стоматологические материалы.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы (рис. 9.2).
Рис. 9.2. Схема создания нового ЛС и фазы КИ (указанные временные интервалы условны)
|
|
|
Фаза I клинических испытаний представляет собой первый опыт применения нового активного вещества у человека. Она проводится с участием небольшого числа здоровых добровольцев (в среднем 10-20 взрослых мужчин). Основные цели этой фазы – определение наибольшей переносимой дозы, выявление нежелательных явлений, изучение фармакодинамики и фармакокинетики и решение вопроса о смысле продолжения дальнейшей работы над новым препаратом.
Во II фазу клинических испытанийпроводятся первые контролируемые (см. ниже) исследования лекарственных средств у небольшого количества (100-300) пациентов с заболеванием, для лечения которого планируется их применение. Основными целями II фазы являются подтверждение терапевтического эффекта, выбор эффективной дозы и режима дозирования, а также дальнейшая оценка переносимости нового препарата.
Фазы III клинических испытаний представляют собой многоцентровые контролируемые исследования с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов. Обычно на этом этапе принимают участие 1000-3000 пациентов. Основные цели III фазы КИ – получение дополнительных доказательств эффективности и безопасности различных форм нового лекарства, терапевтических и фармакоэкономических преимуществ перед препаратами сходного действия, выявление наиболее частых нежелательных эффектов и возможного взаимодействия с другими ЛС.
После успешного завершения III фазы компания-производитель нового средства подает в соответствующий орган документы на регистрацию препарата и получение разрешения к промышленному выпуску и применению в клинической практике (рис. 9.3). В нашей стране экспертиза и регистрация препаратов находится в компетенции Министерства здравоохранения РФ и проводятся Государственным научным центром экспертизы средств медицинского применения, Фармакологическим и Фармакопейным комитетами.
Рис 9.3. Схема регистрации нового лекарственного средства в России
Фаза IV клинических испытаний (пострегистрационная) проводится после начала продажи препарата. Их цель заключается в получении более подробной информации о применении нового лекарства у различных групп пациентов, при наличии разнообразных факторов риска. В IV фазе нередко выявляются новые, ранее неизвестные нежелательные эффекты, уточняется тактика применения нового средства в клинической практике.
Любое ЛС может назначаться только по зарегистрированным показаниям. В случае, когда в процессе применения лекарства или при проведении научных исследований возникают предложения по новому показанию его использования, необходимо проведение дополнительных испытаний, начиная со II фазы, для регистрации этого показания.
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 1160; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!