Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища
Взаимодействие лекарственных средств
Под взаимодействием лекарствпонимают изменения действия одного или нескольких лекарственных средств (за счет изменения фармакокинетики или фармакодинамики) при одновременном или последовательном их применении. Изменения могут касаться как терапевтических, так и нежелательных эффектов. В зависимости от конечного результата различают синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие.
Синергизм– однонаправленное действие лекарственных средств, приводящее к развитию более выраженного эффекта, чем при использовании каждого из этих средств в отдельности.
Выделяют:
- синситизацию, заключающуюся в усилении эффекта одного из входящих в комбинацию препаратов другим;
- суммацию, о которой говорят, когда комбинация лекарств дает эффект, равный сумме эффектов каждого из входящих в эту комбинацию средств (АБ = А + Б);
- потенцирование, под которым понимают превышение общим эффектом комбинации лекарств суммы эффектов лекарственных средств, входящих в эту комбинацию (АБ > А + Б);
- аддитивное действие, наблюдающееся в случаях, когда эффект комбинации лекарственных средств больше эффекта каждого из этих лекарств в отдельности но меньше суммарного их действия (АБ > А и АБ > Б, но АБ < А + Б).
Антагонизм – ослабление или полное исчезновение части или всех эффектов одного или нескольких лекарств, используемых в комбинации.
|
|
|
Клинически значимые взаимодействия наблюдаются у препаратов с высокой зависимостью эффекта от концентрации, малой терапевтической широтой, активно связывающихся с белками крови, изменяющих (усиливающих или замедляющих) метаболизм и выведение других лекарств. Вероятность лекарственных взаимодействий повышается при увеличении количества одновременно назначенных средств.
Лекарственные взаимодействия чаще развиваются у пациентов пожилого и старческого возраста, с нарушением функции печени и почек, у больных сахарным диабетом, бронхиальной астмой, эпилепсией, пациентов отделений интенсивной терапии.
Вероятность развития взаимодействия увеличивается по мере увеличения количества назначенных препаратов. Так, например, у пациентов, одновременно получающих 6 и более препаратов, осложнения терапии, связанные с взаимодействием лекарств, развиваются в 7 раз чаще, чем при меньшем количестве лекарственных средств.
Виды взаимодействия лекарственных средств
Выделяют фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое лекарственные взаимодействия, причем в последнем случае в качестве одного из вариантов говорят о физиологическом или фармакологическом взаимодействии.
|
|
|
Фармацевтическое взаимодействие возникает либо вне человеческого организма (в шприце, в инфузионном растворе, в микстуре и др.), либо в просвете ЖКТ до начала всасывания и заключается в химических или физико-химических реакциях между лекарствами при их непосредственном контакте друг с другом. В результате может выпадать осадок, появляться новых цвет, другой запах и т. п. Однако, как правило, внешний вид смеси не меняется, а теряются фармакологические свойства лекарств, то есть взаимодействие носит антагонистический характер. Примером может служить взаимодействие кислых и щелочных растворов (реакция нейтрализации или изменение оптимального рН, что приводит к изменению химических или физико-химических свойств одного из средств), окислителей (например, концентрированной глюкозы) и восстановителей (например, аскорбиновой кислоты). В одном растворе сердечные гликозиды не совместимы с аминофиллином (эуфиллином), концентрированной глюкозой, дифенгидрамином (димедролом), тримеперидином (промедолом). Гепарин быстро теряет активность в растворе глюкозы и в присутствии гидрокортизона, а норадреналин быстро окисляется в изотоническом растворе хлорида натрия.
|
|
|
Некоторые вещества способны за счет физико-химического взаимодействия связывать лекарственные вещества, препятствуя созданию их терапевтических концентраций в крови. В первую очередь к ним относятся коллоидные растворы: декстрана (реополиглюкин, полиглюкин), гидроксиэтилкрахмала (инфукол, рефортан), повидона (гемодез); препараты крови, растворы аминокислот, жировые эмульсии. Все эти препараты недопустимо использовать как среду для приготовления инфузионных растворов.
Способность активированного угля адсорбировать различные химические вещества, препятствуя всасыванию лекарств в ЖКТ, используется при лечении отравлений. Многие лекарственные препараты (тетрациклины, фторхинолоны и др.) вступают во взаимодействие с ионами железа, магния, алюминия, висмута, образуя нерастворимые комплексы, что ведет к снижению их эффективности при совместном назначении с антацидами, содержащими ионы алюминия и магния, препаратами висмута. На практике интервал между приемом антацида и другого ЛС должен составлять 2–3 часа.
Фармакокинетическое взаимодействие может развиваться в любой фазе фармакокинетического цикла и касаться абсорбции, распределения, связи с белками, метаболизма и выведения. Оно заключается в том, что одно из лекарственных средств изменяет концентрацию другого в крови, в органах-мишенях, в области проявления механизма действия и, следовательно, меняет фармакодинамический эффект.
|
|
|
Фаза абсорбции. На полноту и скорость абсорбции влияют:
- кислотность желудочного сока, при снижении которой повышается степень ионизации лекарств, являющихся слабыми кислотами, что может затруднят их прохождение через биологические мембраны и снижают их биодоступность; уменьшение кислотности желудочного сока под влиянием антацидов, антисекреторных препаратов уменьшает эффективность таких средств как НПВП, дигоксин, сульфаниламиды;
- моторная функция ЖКТ влияет на быстроту развития лекарственного эффекта и его выраженность, поскольку абсорбция, происходящая у большей части лекарственных препаратов в проксимальном отделе тонкого кишечника, зависит от скорости эвакуации желудочного содержимого; ослабление перистальтики ЖКТ под действием м–холиноблокаторов (атропина сульфата, амитриптилина и др.), других препаратов с антихолинергической активностью (антигистаминных препаратов, фенотиазинов), опиатов замедляет всасывание многих лекарств и увеличивает время достижения максимальной плазменной концентрации; в то же время, прокинетики (метоклопрамид – церукал) ускоряют эвакуацию желудочного содержимого, достижение максимальной концентрации в плазме и развитие эффекта различных лекарственных средств; с другой стороны, усиление перистальтики кишечника ведет и к снижению абсорбции ряда лекарств, например, абсорбции дигоксина, при приеме слабительных средств;
- состояние кровоснабжения и микроциркуляции практически универсально влияет на абсорбцию всех лекарственных средств, что используется для пролонгации местной анестезии с помощью вазоконстрикторов, приостановки всасывания введенного внутримышечно или подкожно лекарства, послужившего причиной развития тяжелой аллергической реакции (анафилактического шока или тяжелого отека Квинке).
Некоторые лекарственные средства избирательно влияют на абсорбцию других лекарств, хотя механизм их взаимодействия не всегда известен. Так, например, ПАСК тормозит всасываемость рифампицина и метотрексата, а ацетилсалициловая кислота угнетает абсорбцию диклофенака и индометацина.
Фаза распределения.
Распределение ЛС зависит:
- прежде всего, от его способности связываться с белками плазмы крови. ЛС или их метаболиты, обладающее большим сродством с белками, вытесняет из связи с ними другие препараты, что ведет к повышению концентрации последних в плазме, и может сопровождаться увеличением как терапевтических, так и нежелательных лекарственных эффектов. Этот вид взаимодействия имеет значение для ЛС, связывающихся с белками более чем на 85% и с небольшим объемом распределения. Примером является вытеснение из связи с белками и повышение концентрации свободного варфарина в плазме при сочетанном применении с фенилбутазоном.
Некоторые ЛС могут вытеснять другие лекарства из их связи с тканевыми белками. Описано повышение содержания дигоксина в крови под влиянием хинидина, замещающего его в миокардиальной ткани.
Системный и тканевой кровоток влияет на скорость и степень:
- распределения в организме ЛС. Препараты, влияющие на сердечный выброс (вазопрессоры, сердечные гликозиды), микроциркуляцию (антиагреганты, антикоагулянты), сосудистый тонус и объем циркулирующей жидкости (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, альфа -адреноблокаторы, диуретики) могут влиять на распределение, а, следовательно, степень выраженности фармакологических эффектов других ЛС.
- для клинической практики важное значение имеет улучшение поступление ЛС в нижние отделы бронхов в результате бронхорасширяющего действия предшествующего или сочетанного применения бета-адреностимуляторов
- некоторые ЛС повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера для других лекарств. Так эуфиллин, кофеин увеличивают содержание пенициллина в спинномозговой жидкости при менингококковом менингите.
Метаболизм.
Большая часть ЛС подвергается биотрансформации в печени с участием различных ферментных систем. Ряд ЛС могут повышать или понижать активность микросомальных ферментов печени, тем самым, снижая или увеличивая метаболизм других ЛС. Например, индометацин, макролиды угнетают, а фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм многих лекарств. При совместном применении с индукторами печеночных ферментов метаболизм ЛС увеличивается, а его концентрация в плазме крови снижается, что сопровождается снижением терапевтической активности. При сочетании с ингибиторами печеночных ферментов метаболизм ЛС замедляется, возникает риск относительной передозировки, развития токсических эффектов. Поэтому при сочетанном применении с индукторами печеночных ферментов доза ЛС должна быть увеличена, и при сочетании с ингибиторами – снижена. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов носят обратимый характер. После отмены препарата индуктора/ингибитора концентрация ЛС возвращается к исходной.
Воздействие препаратов на ферментные системы может вести к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий и это надо учитывать при выборе лекарственной терапии. Алкоголь при регулярном приеме индуцирует ферментные системы и может снижать активность многих ЛС.
Ингибирование микросомальных ферментов находится в прямой зависимости от дозы ЛС ингибитора. При достижении равновесной концентрации в плазме крови препарата - индуктора и установлении на новом уровне равновесной концентрации препарата – объекта результат лекарственного взаимодействия достигает максимума. Это значит, что изменение фармакологического эффекта развивается быстро для препаратов с коротким периодом полувыведения и требует большего времени для лекарств с длительным периодом полувыведения. Этот тип взаимодействия наиболее значим для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Например, назначение эритромицина пациенту, получающему постоянно теофиллин, может привести к повышению плазменной концентрации теофиллина в два раза и развитию интоксикации. Описаны летальные исходы при назначении аллопуринола больным, получающим азатиоприн или меркаптопурин.
Один и тот же препарат может выступать в роли как индуктора, так и ингибитора. Например, фенилбутазон усиливает метаболизм кортикостероидов, но, ингибируя печеночные оксидазы, замедляет метаболизм хлорпропамида, фенитоина, бутамида, варфарина.
Таблица 8.1. Лекарственные препараты, влияющие на активность микросомальных ферментов печени.
| Индукторы | Ингибиторы |
| Аминазин Барбитураты Гризеофульвин Диазепам Карбамазепин Мепробамат Рифампицин Трифтазин Фенитоин (дифенин) Хлоралгидрат Хлордиазепоксид Этанол (при хроническом применении) | Аллопуринол Амиодарон Вальпроат Верапамил Дилтиазем Дисульфирам Изониазид Итраконазол Кетоконазол Метронидазол Омепразол Пероральные контрацептивы Пропоксифен Фенилбутазон Хлорамфеникол Циметидин Ципрофлоксацин Эноксацин Эритромицин Этанол (острая интоксикация) |
Способность одного препарата угнетать метаболизм других веществ может использоваться с лечебной целью. Так дисульфирам блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, вызывающего неприятные ощущения у человека (приливы, головокружение, одышка, тахикардия, рвота, кишечные колики). Это его свойство используется при лечении алкоголизма.
Для препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации при прохождении через печень (пропранолол, верапамил) метаболизм зависит, прежде всего, от величины печеночного кровотока и, в меньшей степени, от активности микросомальных ферментов. Поэтому препараты, снижающие региональный печеночный кровоток, уменьшают биотрансформацию этих лекарств и повышают их плазменную концентрацию.
Выведение.
Основные взаимодействия на этапе выведения ЛС происходят в почках. При этом лекарства конкурируют друг с другом за механизмы активного канальцевого. Так хинидин, амиодарон, дилтиазем, верапамил ингибируют канальцевую секрецию дигоксина, что сопровождается повышением его плазменной концентрации и развитием токсических эффектов. Сочетанное применение фуросемида и индометацина ведет к угнетению канальцевой секреции первого и снижает выведение второго препарата. При этом снижается диуретический эффект фуросемида и усиливается токсичность индометацина. Фуросемид снижает клиренс гентамицина, левомицетина, пенициллинов и усиливает токсические эффекты этих антибиотиков. Пробеницид снижает выведение пенициллинов и повышает их плазменную концентрацию.
Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид (при возможности развития гипохлоремического алкалоза).
Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота.
Большинство ЛС являются растворами слабых кислот или оснований. На степень ионизации лекарства влияет кислотность раствора. Изменение рН мочи может существенно менять выведение ЛС. При «подщелачивании» мочи, например при применении бикарбоната натрия, увеличивается общий клиренс «кислых» препаратов (НПВП, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов). Выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при снижении рН мочи, например под действием, аскорбиновой кислоты.
Препараты, меняющие почечный кровоток, могут изменять скорость клубочковой фильтрации и выведение других лекарств. Например, дигоксин, уменьшая клинические проявления хронической сердечной недостаточности, повышает почечный кровоток, увеличивает выведение фуросемида и его натрийуретический эффект.
Взаимодействия на уровне выведения приобретают особое клиническое значение при исходных нарушениях функции почек.
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 547; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!